CZ304347B6 - Triazolopyrimidin v krystalické formě, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující - Google Patents
Triazolopyrimidin v krystalické formě, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující Download PDFInfo
- Publication number
- CZ304347B6 CZ304347B6 CZ2002-3918A CZ20023918A CZ304347B6 CZ 304347 B6 CZ304347 B6 CZ 304347B6 CZ 20023918 A CZ20023918 A CZ 20023918A CZ 304347 B6 CZ304347 B6 CZ 304347B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- triazolopyrimidine
- formula
- compound
- polymorph
- water
- Prior art date
Links
- YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O triazolopyrimidine Chemical compound BrC1=CC=CC(C=2N=C3N=CN[N+]3=C(NCC=3C=CN=CC=3)C=2)=C1 YWBFPKPWMSWWEA-UHFFFAOYSA-O 0.000 title claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 45
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 11
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 35
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- -1 alkyl acetates Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 7
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 97
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 12
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 12
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 6
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- QVUBIQNXHRPJKK-IMTBSYHQSA-N (1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=C(F)C(F)=C1 QVUBIQNXHRPJKK-IMTBSYHQSA-N 0.000 description 2
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 2h-triazolo[4,5-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=CC2=NNN=C21 GIIGHSIIKVOWKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 4,6-dichloro-5-nitro-2-propylsulfanylpyrimidine Chemical compound CCCSC1=NC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C(Cl)=N1 DDEDQHVHVPJFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 7-N,N-Dimethylamino-1,2,3,4,5-pentathiocyclooctane Chemical compound CN(C)C1CSSSSSC1 KKJUPNGICOCCDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 201000007023 Thrombotic Thrombocytopenic Purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047228 Venous injury Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N [(1r,4s)-4-hydroxycyclopent-2-en-1-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1C[C@H](O)C=C1 IJDYOKVVRXZCFD-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- PPYPHCLFWPCGAU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(trifluoromethylsulfonyloxy)acetate Chemical compound COC(=O)COS(=O)(=O)C(F)(F)F PPYPHCLFWPCGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Triazolopyrimidin vzorce I, pro léčbu a prevenci arteriálních trombotických komplikací.
Description
Triazolopyrimidin v krystalické formě, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující
Oblast techniky
Přítomný vynález se týká forem chemické sloučeniny, zvláště krystalických a amorfních forem, podrobněji čtyř krystalických forem a jedné amorfní formy. Tento vynález se dále týká způsobu přípravy takových forem, farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu v krystalické a/nebo amorfní formě a terapeutického použití takových forem.
Dosavadní stav techniky
Při formulaci léčivých prostředků, je pro léčivé látky důležité, aby byly ve formě, ve kterých se s nimi může výhodně manipulovat a zpracovávat je. To je důležité nejen z hlediska získání průmyslově životaschopného výrobního způsobu, ale také z hlediska následné výroby farmaceutických prostředků, obsahujících aktivní sloučeninu. Chemická stabilita, stabilita v pevném stavu a skladovatelnost aktivních složek jsou také velmi důležitými faktory. Léčivá látka a prostředky, které jí obsahují, by měly být schopné efektivního skladování po pozoruhodné časové úseky, bez vykazování významné změny ve fyzikálně-chemických vlastnostech aktivní složky (např. jejího chemického složení, hustoty, hygroskopičnosti a rozpustnosti). Mimoto je také důležité, aby bylo možné získat léčivou látku ve formě, která je tak čistá, jak je to jen možné. Amorfní látky mohou z tohoto hlediska představovat významné problémy. Například s takovými látkami se obvykle obtížněji manipuluje a obtížněji se formulují než krystalické látky, skýtají nespolehlivou rozpustnost a často se shledává, že jsou nestabilní a chemicky znečištěné. Odborník v oboru ocení, že když léčivá látka může být snadno získána v stabilní krystalické formě, výše uvedené problémy mohou být vyřešeny. Tudíž při výrobě průmyslově životaschopných a farmaceuticky přijatelných léčivých prostředků je žádoucí, kde je to jen možné, získat léčivou látku v podstatě v krystalické a stabilní formě. Mělo by se však poznamenat, že tento cíl není vždy dosažitelný. Skutečně, obvykle není možné předpovědět, z molekulární struktury samotné, jaké bude krystalizační chování sloučeniny, a to může obvykle být stanoveno pouze empiricky.
Adheze a agregace krevních destiček jsou počátečními jevy při arteriální trombóze. Ačkoliv proces adheze krevních destiček na subendoteliální povrch může mít důležitou roli při zacelení poškozených cévních stěn, agregace krevních destiček, která to zahajuje, může vysrážet akutní trombotickou okluzi životně důležitých cévních řečišť, což vede k příhodám s vysokou úmrtností, jako jsou infarkt myokardu a nestabilní angína. Úspěch zákroků použitých pro zabránění nebo zmírnění těchto stavů, jako jsou trombolýza a angioplastika, je také kompromisem s krevními destičkami zprostředkovanou okluzi nebo opětnou okluzi.
Bylo zjištěno, že 5'_difosfát (ADP) působí jako klíčový přenašeč trombózy. ADP-vyvolává agregace krevních destiček je přenášená subtypem receptoru P2T umístěném na membráně krevní destičky. Receptor Ρ2τ (také známý jako P2Yadp nebo P2TAC) je v prvé řadě zapojen do zprostředkování agregace/aktivace krevních destiček a je na G-protein vázaný receptor, kteiý se chová jako ještě nenaklonovaný. Farmakologické podstatné rysy tohoto receptoru byly popsány, například v odkazech v práci autora Humphries a kol., Br. J. Pharmacology 113, 1057 až 1063 (1994), a Fagura a kol., Br. J. Pharmacology 124, 157 až 164 (1998). Nedávno bylo prokázáno, že antagonisté tohoto receptoru nabízejí významná zlepšení proti jiným antitrombotickým činidlům (viz J. Med. Chem. 42, 213 (1999)). Mezinárodní patentová přihláška WO 99/05 143 popisuje genericky řadu triazolo[4,5-d]pyrimidinových sloučenin, které vykazují aktivitu jako antagonisté P2T (P2Yadp nebo P2TAc)· Sloučenina vzorce I (jak je zobrazena níže) je zahrnuta genericky do rozsahu mezinárodní patentové přihlášky WO 99/05 143, ale není v ní zvláště popsána. Tato sloučenina vykazuje vysokou účinnost jako antagonista P2t (P2YAdp nebo P2TAC). Také má překvapivě vysokou metabolickou stabilitu a biologickou dostupnost.
-1 CZ 304347 B6
Podstata vynálezu
Přítomný vynález se tudíž týká triazolopyrimidinu vzorce I:
v podstatě v krystalické formě.
Sloučenina vzorce I je běžně nazývána {lS-[la,2ot,3J3-(lS*,2R*),5P]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diol.
Sloučenina vzorce I může existovat ve čtyřech odlišných v podstatě krystalických formách označovaných zde dále jako polymorf I, polymorf II, polymorf III a polymorf IV. Polymorf je zvláštní krystalická forma sloučeniny.
Odlišné fyzikální vlastnosti polymorfních forem navzájem a vzhledem k amorfnímu stavu mohou zjevně ovlivňovat chemické a farmaceutické zpracování sloučeniny, zvláště když je sloučenina připravována nebo používána v průmyslovém měřítku.
V jednom aspektu tohoto vynálezu, výhodná krystalická forma sloučeniny vzorce I je ve formě polymorfu I, polymorfu II, polymorfu III a/nebo polymorfu IV.
V alternativním aspektu tohoto vynálezu, výhodou krystalickou formou sloučeniny vzorce I je polymorf I.
V jiném aspektu tohoto vynálezu, výhodnou krystalickou formou sloučeniny vzorce I je polymorf II.
V dalším aspektu tohoto vynálezu, výhodnou krystalickou formou sloučeniny vzorce I je polymorf III.
V dodatečném aspektu tohoto vynálezu, výhodnou krystalickou formou sloučeniny vzorce I je polymorf IV.
V dalším aspektu tohoto vynálezu, sloučenina vzorce I je v podstatě v amorfní formě. V amorfní formě, trojrozměrné uspořádání s dalekým rozsahem, které normálně existuje v krystalické formě (například v polymorfu) neexistuje a polohy molekul vzhledem k jedné jiné amorfní formě jsou v podstatě nahodilé (viz B. C. Hancock a G. Zografi, J. Pharm. Sci. 86, 1 (1997)). Amorfní forma sloučeniny vzorce I je označována jako forma a.
Původci izolovali sloučeninu vzorce I v krystalických a amorfních formách. Tyto formy mohou existovat jako v podstatě nebo hlavně prosté vody („bezvodé formy). Proto v jednom aspektu tohoto vynálezu je poskytována bezvodá forma sloučeniny vzorce I v krystalické nebo amorfní formě. Použitím výrazu „značně čistý a v podstatě v bezvodé formě“, původci nevylučují přítom-2CZ 304347 B6 nost nějakého rozpouštědla, včetně vody, v struktuře krystalické mřížky nebo vně struktury krystalické mřížky. Bezvodá forma obsahuje méně než 0,4 molekuly vody na molekulu sloučeniny (méně než z 40 % hydratovaná). Výhodně amorfní forma obsahuje méně než 0,1 molekuly vody na molekulu sloučeniny.
Polymoríy I, II, III a IV mohou být rozlišeny se zřetelem na jejich začátek tání, práškové rentgenové difraktogramy a/nebo rentgenové hodnoty pro jednotlivý krystal.
Polymorf I má začátek tání, které je v rozmezí od 146 do 152 °C, například asi 151 °C, když je značně čistý a v podstatně v bezvodé formě.
Polymorf II má začátek tání v rozmezí od 136 do 139 °C, například asi 137,5 °C, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě.
Polymorf III má začátek tání, které je v rozmezí od 127 do 132 °C, například asi 132 °C, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě.
Polymorf IV má začátek tání, které je obvykle asi 139 °C, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě.
Forma a obvykle prodělává skelný přechod následovaný krystalizací dojedná z výše uvedených forem polymorfů, například polymorfů II, před táním.
Teplota tání byla stanovena za použití diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) využitím přístrojového vybavení Perkin Elmer DSC7. Začátek tání je stanoveno jako bod, při kterém nastane významná změna od základní linie a je změřena pomocí softwaru Perkin Elmer Pyris. Mělo by se ocenit, že alternativní odečty bodu teploty tání mohou být získány s jinými typy zařízení nebo za použití podmínek odlišných od podmínek zde výše popsaných. Tudíž citované údaje nemají být brány jako absolutní hodnoty. Odborník v oboru si uvědomí, že přesné hodnoty bodu teploty tání budou ovlivněny čistotou sloučeniny, hmotnosti vzorku, rychlostí zahřívání a velikostí částice.
Polymorf I, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě, vykazuje práškový rentgenový difraktogram, který obsahuje specifické píky vysoké intenzity při 5,3° (±0,1°), 20,1° (±0,1°), 20,7° (±0,1°), 21,0° (±0,1°) a 21,3° (±0,1°) 2Θ. Výhodněji značně čistý a v podstatě bezvodý polymorf I vykazuje práškový rentgenový difraktogram, který obsahuje specifické píky při 5,3° (±0,1°), 8,0° (±0,1°), 9,6° (±0,1°), 13,9° (±0,1°), 15,3° (±0,1°), 20,1° (±0,1°), 20,7° (±0,1°), 21,0° (±0,1°), 21,3° (±0,1°), 26,2° (±0,1°) a 27,5° (±0,1°) 2Θ.
Polymorf II, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě, vykazuje práškový rentgenový difraktogram obsahující specifické píky vysoké intenzity při 5,5° (±0,1°), 13,5° (±0,1°), 18,3° (±0,1°), 22,7° (±0,1°) a 24,3° (±0,1°) 20. Výhodněji značně čistý a podstatně bezvodý polymorf II vykazuje práškový rentgenový difraktogram, obsahující specifické píky při 5,5° (±0,1°), 6,8° (±0,1°), 10,6° (±0,1°), 13,5° (±0,1°), 14,9° (±0,1°), 18,3° (±0,1°), 19,2° (±0,1°), 22,7° (±0,1°), 24,3° (±0,1°) a 27,1° (±0,1°) 2Θ.
Polymorf III, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě, vykazuje práškový rentgenový difraktogram obsahující specifické píky vysoké intenzity při 14,0° (±0,1°), 17,4° (±0,1°), 18,4° (±0,1°), 21,4° (±0,1°) a 24,1° (±0,1°) 20. Výhodněji značně čistý a podstatně bezvodý polymorf III, vykazuje práškový rentgenový difraktogram obsahující specifické píky při 5,6° (±0,1°), 12,5° (±0,1°), 14,0° (±0,1°), 17,4° (±0,1°), 18,4° (±0,1°), 21,4° (±0,1°), 22,2° (±0,1°), 22,9° (±0,1°), 24,1° (±0,1°) a 24,5° (±0,1°) 20.
Polymorf IV, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě, vykazuje práškový rentgenový difraktogram obsahující specifické píky vysoké intenzity při 4,9° (±0,1°), 9,2° (±0,1°), 11,6° (±0,1°), 15,6° (±0,1°) a 16,4° (±0,1°) 20. Výhodněji značně čistý a podstatně bezvodý polymorf
-3 CZ 304347 B6
IV vykazuje práškový rentgenový difraktogram obsahující specifické píky při 4,9° (±0,1°), 6,0° (±0,1°), 9,2° (±0,1°), 11,6° (±0,1°), 12,8° (±0,1°), 15,6° (±0,1°), 16,4° (±0,1°), 17,2° (±0,1°) a 18,1° (±0,1°) 2Θ.
Forma a, když je značně čistá a v podstatě v bezvodé formě, má práškový rentgenový difraktogram neobsahující žádné ostré píky.
Rentgenové difrakční údaje pro polymorf II, polymorf III, polymorf IV a formu a byly získány za použití zařízení Siemens D5000. Rentgenové difrakční údaje pro polymorf I byly získány za použití přístroje Philips X'Pert MPD. Bude oceněno, že různá zařízení a/nebo podmínky mohou mít za výsledek, že jsou vytvořeny mírně odlišné údaje. Tudíž uvedená čísla nemají být brána jako absolutní hodnoty.
V alternativním aspektu tohoto vynálezu tohoto vynálezu se může vytvořit solvatovaná forma, například hydratovaná forma („hydrát“). Proto v tomto aspektu tohoto vynálezu je poskytován hydrát sloučeniny vzorce I v krystalické formě. Hydrát obsahuje 0,8 nebo více molekul vody na molekulu sloučeniny (80% nebo více hydratovaný). Hemihydrát obsahuje mezi 0,4 a 0,8 molekulami vody na molekulu sloučeniny (40 až 80% hydratovaný).
V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytována jakákoliv směs krystalických a/nebo amorfních forem sloučeniny vzorce I. Výhodně směsí je směs polymorfu I, polymorfu II, polymorfu III, polymorfu IV a/nebo formy a. Výhodněji tento vynález poskytuje jakoukoliv směs polymorfu II a polymorfu III.
V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob výroby krystalické formy sloučeniny vzorce I krystalizací sloučeniny vzorce I z vhodného rozpouštědla. Výhodně je rozpouštědlo vybráno ze skupiny: ethanol, ethyl-acetát, isopropanol, isooktan, acetonitril, voda nebo jejich směs. Výhodněji je rozpouštědlo vybráno ze skupiny: ethanol, ethyl-acetát, isopropanol, isooktan, voda nebo jejich směs. Výhodně je rozpouštědlo vybráno ze skupiny: směs methanolu a vody, ethanol, ethyl-acetát, směs ethanolu a vody, směs isopropanolu a vody, směs ethyl-acetátu a isooktanu, a acetonitril.
Sloučenina vzorce I může být připravena způsoby analogickými způsobům popsaným ve WO 99/05 143.
Pro iniciaci krystalizace může být potřeba očkování krystalem(y) sloučeniny vzorce I. Očkování žádoucím polymorfem může být nezbytné pro získání zvoleného polymorfu. Krystalizace sloučeniny vzorce I z vhodného rozpouštědlového systému může být dosaženo docílením přesycení, například ochlazením, odpařením rozpouštědla a/nebo přidáním antirozpouštědla (rozpouštědlo, ve kterém je sloučenina vzorce I slabě rozpustná; příklady vhodných antirozpouštědel zahrnují heptan nebo isooktan). Kiystalizaění teploty a doby se liší v závislosti na koncentraci sloučeniny v roztoku, použitém rozpouštědlovém systému a přijatém způsobu krystalizace.
Sloučenina vzorce I v krystalické formě může být izolována z výše uvedené reakční směsi za použití technik dobře známých odborníkovi v oboru, například dekantací, filtrací nebo odstředěním. Podobně sloučenina vzorce I v krystalické formě může být sušena podle dobře známých postupů.
Případný(é) krok(y) rekrystalizace může(mohou) být pro snížení dalších nečistot proveden(y) za použití stejných nebo různých rozpouštědlových systémů, jako jsou amorfní látka, chemické příměsi nebo pro konverzi krystalické formy z jednoho polymorfu do jiného polymorfu nebo do hydratované nebo bezvodé formy. Další krok úpravy může být, pro odstranění amorfní látky, proveden vystavením pevné látky vysoké vlhkosti.
-4CZ 304347 B6
Výhodně je krystalizace prováděna přímo z reakčního roztoku. Alternativně je krystalizace prováděna z následujícího roztoku.
V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy polymorfu I, který zahrnuje získání několika zárodečných krystalů polymorfu I z pomalého růstu krystalu polymorfu I z taveniny polymorfu II, a použití tohoto k naočkování reakční směsi obsahující sloučeninu vzorce I, a vhodný směsný rozpouštědlový systém, jako je methanol/voda.
V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy polymorfu II, který zahrnuje krystalizaci ve vhodném rozpouštědle, jako je ethyl-acetát.
V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy polymorfu III, který zahrnuje krystalizaci ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, například ethanol nebo isopropylalkohol (IPA), zejména očkování krystaly polymorfu III nebo suspendování sloučeniny vzorce I ve vhodném rozpouštědle, jako je IPA.
V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy polymorfu IV, který zahrnuje krystalizaci z vhodného rozpouštědla, jako je acetonitril, zejména očkování krystaly polymorfu IV nebo periodu suspendování sloučeniny vzorce I ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril.
V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy polymorfu III v podstatě zbaveného polymorfu II, který zahrnuje například suspendování sloučeniny vzorce I v rozpouštědlovém systému Ci_6 alifatický alkohol/voda (výhodně isopropylalkohol/voda) při teplotě od 5 do 65 °C po dobu od 1 do 10 dní.
V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy sloučeniny vzorce I v podstatě v amorfní formě, který zahrnuje sušení vymrazováním nebo sušení rozprašováním roztoku sloučeniny vzorce I za použití vhodného rozpouštědlového systému, například ethanol/voda.
Výraz „v podstatě zbavený“ se týká méně než 10 % jiných polymorfu, výhodně méně než 5 %.
V dalším aspektu tohoto vynálezu je poskytována sloučenina, kterou je možno získat jakýmkoliv z výše uvedených způsobů.
Sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě působí jako antagonista receptoru P2T (P2Yadp nebo P2TAC). Podle toho sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě je užitečná při léčení, včetně kombinačního léčení. Zejména sloučenina vzorce I v krystalické formě je předepisována pro použití při léčení nebo profylaxi arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámí nebo periferně vaskulámí nemocí. Arteriální trombotické komplikace mohou zahrnovat nestabilní anginu, primární arteriální trombotické komplikace aterosklerózy, jako jsou trombotická nebo embolická mrtvice, přechodné ischemické záchvaty, periferně vaskulámí onemocnění, infarkt myokardu s nebo bez trombolýzy, arteriální komplikace z důvodu intervencí při aterosklerotickém onemocnění, jako je angioplastika, včetně koronární angioplastiky (PTCA), endarterektomie, umístění stentu, koronární a jiné vaskulámí štěpové chirurgie, trombotické komplikace z chirurgického nebo mechanického poškození, jako je náhrada tkáně následující po úrazovém nebo chirurgickém traumatu, rekonstrukční chirurgie včetně kožních a svalových neštěpených transplantátů, stavů spojených s difuzní složkou trombotické/destičkové spotřeby, jako je roztroušená nitrosvalová koagulace, trombotická trombocytopenická purpura, hemolytický uremický syndrom, trombotické komplikace ze septikémie, respirační syndrom z úzkosti u dospělých, antifosfolipidový syndrom, heparinem vyvolaná trombocytopénie a preeklampsie/eklampsie nebo žilní trombóza, jako je trombóza hlubokých žil, venookluzivní onemocnění, hematologické stavy, jako je myeloproliferační onemocnění, včetně trombocytémii, nemoci srpkovitých buněk; nebo při prevenci mechanicky vyvo-5CZ 304347 B6 lané aktivace krevních destiček in vivo, jako je kardiopulmonámí bypass a okysličení mimotělní membrány (prevence mikrotromboembolizmu), mechanicky vyvolané aktivace krevních destiček in vitro, jako je použití při uchovávání krevních produktů, např. koncentrátů krevních destiček, nebo zkratové okluzi, jako nastává při renální dialýze a plasmoforéze, sekundární trombóze k žilnímu poškození/zánětu, jako je vaskulitida, arteritida, glomerulonefritida, zánětlivé onemocnění střev a odmítnutí štěpu orgánu, stavy, jako jsou migrény, Raynaudův fenomenon, stavy, při kterých krevní destičky mohou přispívat k podpoře průběhu zánětlivého onemocnění v cévní stěně, jako je tvorba/progrese ateromatického plátu, stenóza/restenóza a při jiných zánětlivých stavech, jako je astma, při kterých krevní destičky a od krevních destiček odvozené faktory jsou implikovány při imunologickém průběhu nemoci. Další indikace zahrnují léčení poruch centrální nervové soustavy (CNS) a prevenci růstu a rozšiřování nádorů.
Podle dalšího aspektu přítomného vynálezu je poskytována sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě pro použití při způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla terapií.
Podle dodatečného charakteristického rysu přítomného vynálezu je poskytována sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě pro použití jako léčivo. Výhodně je sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě použita jako léčivo pro antagonizování receptoru P2T (P2Yadp nebo P2Tac) v teplokrevném živočichovi, jako je člověk. Výhodněji je sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě použita jako léčivo pro léčení nebo prevenci arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím nebo periferně vaskulámím onemocněním v teplokrevném živočichovi, jako je člověk.
Podle tohoto vynálezu je dále poskytováno použití sloučeniny vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě při výrobě léčiva pro použití jako antagonista receptoru P2t (P2Yadp nebo P2TAC). Zejména je dále poskytováno použití sloučeniny vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě při výrobě léčiva pro použití při léčení nebo prevenci arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím nebo periferně vaskulámím onemocněním.
Tento vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím nebo periferně vaskulámím onemocněním, které zahrnuje podávání osobě trpící takovou poruchou nebo náchylné k takové poruše terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě.
Sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může být podávána lokálně, např. do plic a/nebo dýchací cesty ve formě roztoků, suspenzí, HFA aerosolů a suchých práškových formulací; nebo systémově, např. orálním podáváním ve formě tablet, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulů, nebo parenterálním podáváním ve formě sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí, subkutánním podáváním nebo rektálním podáváním ve formě čípků nebo transdermálně.
Sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může být podávána samostatně nebo jako farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans a/nebo nosičem. Proto je jako další charakteristický rys tohoto vynálezu poskytován farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans a/nebo nosičem. Zvláště výhodné jsou prostředky neobsahující materiály schopné způsobit nepříznivé reakce, jako je nepříznivá alergická reakce.
Prostředky na bázi suchých prášků a tlakové HFA aerosoly sloučeniny vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě mohou být podávány orální nebo nasální inhalací. Pro inhalaci je sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě žádoucím způsobem jemně rozptýlena. Sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může být také podávána prostřednictvím inhalátoru pro suchý prášek. Inhalátorem může být jedno- nebo vícedávkový inhalátor a může jím být dechem aktivovaný inhalátor pro suchý prášek.
-6CZ 304347 B6
Jednou možností je smíchat jemně rozptýlenou sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě s nosnou látkou, např. mono-, di- nebo polysacharidem, cukerným alkoholem nebo jiným polyolem. Vhodné nosiče zahrnují cukry a škrob. Alternativně jemně rozptýlená sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může být potažena jinou látkou. Prášková směs může také být dávkována do tvrdých želatinových kapslí, z nichž každá obsahuje potřebnou dávku aktivní sloučeniny vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě.
Jinou možností je zpracovat jemně rozptýlený prášek do sférických útvarů, které se během procesu inhalace rozpadnou. Tento sférizovaný prášek může být plněn do zásobníku účinné látky vícedávkového inhalátoru, např. inhalátoru známého jako Turbuhaler®, ve kterém dávkovači jednotka odměřuje potřebnou dávku, která je potom inhalována pacientem. Tímto systémem je aktivní sloučenina vzorce I s nebo bez nosné látky dodána do pacienta. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může výhodně být ve formě tablet, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí pro orální podávání, sterilních parenterálních nebo subkutánních roztoků a suspenzí pro parenterální podávání nebo čípků pro rektální podávání.
Pro orální podávání sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může být smíchána s adjuvans nebo nosičem, např. laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako jsou bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivý, jako jsou želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a mazadly, jako je stearát hořeěnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a podobně, a potom stlačena do tablet. Jsou-li požadovány potažené tablety, jádra, připravená podle výše uvedeného popisu, mohou být potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat např. arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobné. Alternativně mohou být tablety potaženy vhodným polymerem rozpustným buď v snadno těkavém organickém rozpouštědle, nebo vodném rozpouštědle.
Pro přípravu měkkých želatinových kapslí, sloučenina vzorce I, v krystalické a/nebo amorfní formě, může být smíchána s např. rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule sloučeniny, využívající buď výše uvedené excipienty pro tablety, např. laktózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, deriváty celulózy, nebo želatinu. Také kapalné nebo polotuhé formulace léčivé látky mohou být plněny do tvrdých želatinových kapslí.
Kapalné přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě, přičemž dorovnáním je cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Popřípadě mohou takové kapalné přípravky obsahovat barviva, příchuti, sacharin a karboxymethylcelulózu, jako zhutňovací činidlo nebo jiné excipienty známé odborníkovi v oboru.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1.1 je rentgenový difřaktogram pro polymorf I, získaný při použití přístroje Philips X'Pert MPD v konfiguraci Θ - Θ v rozmezí skanování od 1 do 40° 2Θ s 2- nebo 5-ti sekundovou expozicí na přírůstek 0,02° 2Θ. Rentgenové záření je generováno dlouhou měděnou trubicí s jemným zaostřením provozovanou při 40 kV a 50 mA. Vlnová délka rentgenového záření je 0,15406 nm.
Obr. 1.2 je rentgenový difřaktogram pro polymorf II získaný při použití přístroje Siemens D5000 v konfiguraci Θ - Θ v rozmezí skanování od 2 do 30° 20 s 4—ti sekundovou expozicí na přírůstek 0,02° 20. Rentgenové záření je generováno dlouhou měděnou trubicí s jemným zaostřením provozovanou při 45 kV a 40 mA. Vlnová délka rentgenového záření je 0,15406 nm. Údaje byly zachyceny za použití nulového pozadí, na které bylo umístěno přibližně 10 mg sloučeniny. Držák byl vyroben z křemíkového monokrystalu, který byl rozříznut podél nediířakční roviny a potom vyleštěn na opticky rovný povrch. Dopad rentgenového záření na tento povrch byl negován pomocí Braggovy extinkce.
-ΊCZ 304347 B6
Obr. 1.3 je rentgenový difraktogram pro polymorf III získaný použitím přístroje Siemens D5000 podle výše uvedeného popisu.
Obr. 1.4 je rentgenový difraktogram pro polymorf IV získaný použitím přístroje Siemens D5000 podle výše uvedeného popisu.
Obr. 1.5 je rentgenový difraktogram pro formu a získaný použitím přístroje Siemens D5000 podle výše uvedeného popisu.
Obr. 2 zobrazuje grafy diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) pro polymorf I, II, III a IV a formu a získaných za použití přístroje Perkin Elmer DSC 7. Pánvička je aluminiového typu s děrovaným víčkem. Hmotnost vzorkuje od 1 do 3 mg. Postup je prováděn pod proudem plynného dusíku (30 ml/min) a studovaný tepelný rozsah je od 30 do 325 °C při konstantní rychlosti zvyšování teploty o 10 °C za minutu.
Je potřeba si uvědomit, že analýza vzorků se zrny velikosti nad 30 μιη a neunitámími expozicemi může ovlivnit relativní intenzitu píků. Odborník v oboru si také uvědomí, že poloha odrazů je ovlivněna přesnou výškou, ve které je vzorek umístěn v difraktometra a nulové kalibraci difraktometru. Rovinnost povrchu vzorku může mít také malý vliv. Tudíž předkládané údaje z difraktogramu nemají být brány jako absolutní hodnoty.
Tento vynález může být ilustrován následujícími nelimitujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1 {lS-[la,2a,3P-(lS*,2R*),5P]}-3-(7-{[2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diol ve formě polymorfů I
Část 1
Sloučenina vzorce I ve formě polymorfů II (2 mg) se zahřívá a ochlazuje při diferenční skanovací kalorimetrii (DSC) následujícím způsobem: od 35 do 143 do 35 do 148 do 35 do 148 do 35 °C. Výsledkem tohoto postupu zahřívání a chlazení je krystalizace čistého polymorfů I, jak udává diferenční skanovací kalorimetrie (DSC).
Část 2
Roztok obsahující sloučeninu vzorce I, 5 ml/g methanolu a 7,3 ml/g vody a malé množství zárodečných krystalů polymorfů I, se nechá krystalizovat při 30 °C. Rentgenový difraktogram (XRPD) a diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) potvrzují, že se vytvořil v podstatě čistý polymorf I.
Příklad 2 {1 S-[ 1 α,2α,3 β( 1 S*,2R*), 5 β] )-3-(7- {[2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino }-5-(propylthio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diol ve formě polymorfů II
-8aí«ří
Chloroform (150 μΐ) se přidá k 45 mg sloučeniny vzorce I a směs se zahřívá do rozpuštění v parní lázni. Výsledný roztok se nechá krystalizovat přes noc a suší se pod proudícím dusíkem. Rentgenový difraktogram (XRPD) a diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) potvrzují, že se vytvořil v podstatě čistý polymorf II.
Příklad 3 {1 S-[ 1 α,2a,3 β( 1 S*,2R*),5 β]}—3—(7—{[2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diol ve formě polymorfu III
Ethanol (200 μΐ) se přidá k 10 mg sloučeniny vzorce I a směs se zahřívá do rozpuštění na parní lázni. Výsledný roztok se nechá krystalizovat přes noc. Rentgenový difraktogram (XRPD) a diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) potvrzují, že se vytvořila směs polymorfu II a polymorfu III. Tento materiál se používá pro očkování přípravy ve větším měřítku: 191 mg polymorfu II se suspenduje v 1 ml 50% vodného roztoku isopropanolu. Ktéto suspenzi se přidá 15 mg zárodečných krystalů směsného polymorfu II/III. Po 2 dnech nastane úplná konverze na polymorf III, jak ukazuje rentgenový difraktogram (XRPD).
Příklad 4 {1 S-[ 1 α,2a,3 β( 1 S*,2R*),5 β]} —3—(7— {[2—(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diol ve formě polymorfu IV
Acetonitril (0,12 ml) se přidá k 10 mg sloučeniny vzorce I a směs se zahřívá do rozpuštění na parní lázni. Teplý roztok se nechá pomalu ochladit ve vodním plášti horké vody. Výsledné krystaly se suší pod dusíkem. Rentgenový refraktogram (XRPD) ukazuje, že to je jasný polymorf.
Příklad 5 {1 S-[ 1 α,2a,3 β( 1 S*,2R*),5 β]}—3—(7—{[2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diol převážně ve formě formy a
Sloučenina vzorce I (218 mg) se rozpustí v 50% vodném roztoku ethanolu (24 ml). K tomuto roztoku se po kapkách přidá dalších 14,5 ml vody. Výsledný nasycený roztok se potom suší vymrazováním při použití zařízení Virtis za následujících podmínek (vakuum 219,9 kPa (2170 mT)), trvání pokusu 20,2 h, teplota kondenzace -52 °C, teplota místnosti 20,3 °C).
Srovnávací příklad 1 {1 S-[ 1 α,2α,3 β( 1 S*,2R*),5 β] }-3-(7-{ [2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diol
Roztok {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino-5(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl)oxy]ethanolu (způsob A, 0,59 g) v kyselině trifluoroctové (15 ml) a vodě (15 ml) se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se opatrně přidává k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (21 g) ve vodě (150 ml) a míchá se 30 minut. Směs se extrahuje ethyl-9CZ 304347 B6 acetátem, který se vysuší a odpaří. Odparek se čistí (oxid křemičitý, ethylacetát jako eluční činidlo), což umožňuje získat sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,44 g).
Hmotnostní spektroskopie MS(APCI) 523 (M+H+, 100 %);
Jaderná magnetická resonance (NMR): 8,95 (1H, d, J = 3,3), 7,39 až 7,21 (2H, m), 7,10 až 7,00 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 6,4), 5,05 (1H, d, J = 3,6), 4,96 (1H, q, J = 9,0), 4,62 až 4,54 (2H, m), 3,95 (1H, široký s), 3,79 až 3,73 (1H, m), 3,55 až 3,47 (4H, m), 3,20 až 3,13 (1H, m), 2,98 až 2,81 (2H, m), 2,63 (1H, dvojitý t, J = 13,6, 8,5), 2,29 až 2,21 a 2,16 až 2,09 (1H, m), 2,07 až 2,00 (1H, m), 1,73 až 1,33 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4).
Příprava výchozích látek
Výchozí látky jsou buď obchodně dostupné, nebo se snadno připraví standardními způsoby ze známých látek. Například následující reakce ilustrují, ale neomezují přípravu některých výchozích látek, které se používají ve výše uvedených reakcích.
Způsob A {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl]amino-5(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxoM-yl)oxy] ethanol
DIBAL-H® (l,0M roztok v hexanech, 5,15 ml) se přidá k ledem chlazenému roztoku methylesteru kyseliny {3aR-[3aa,4a,6cc( lR*,2S*),6aa]}-{[6—(7—{[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy}octové (způsob B, 0,76 g) v tetrahydrofuranu (THF) (1 ml) a roztok se při této teplotě míchá 2 hodiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v ethyl-acetátu (75 ml). Přidá se nasycený vodný roztok vinanu sodnodraselného (75 ml) a směs se intenzivně míchá 16 hodin. Organické fáze se jímají a vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se suší a odpaří se a odparek se čistí (oxid křemičitý, isohexan : ethyl-acetát 1 : 1 jako eluční činidlo) a tím poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu (0,63 g).
Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 563 (M+H+, 100 %).
Způsob B
Methylester kyseliny {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-{[6—(7—{[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol—4-yl]oxy} octové
K směsi methylesteru kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a(lR’,2S*),6aa]}-({6-[7-brom-5-(propylthio)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol4-yl}oxy)octové (způsob D, 0,80 g) a (lR-trans)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropanamin, [R(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (1:1) (způsob C, 0,61 g) v dichlormethanu (25 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,85 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a odpaří se ve vakuu. Čištění (oxid křemičitý, isohexan : ethyl-acetát 3 : 1 jako eluční činidlo) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu jako bezbarvou pěnu (0,77 g).
Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 591 (M+H+, 100 %).
Způsob C (lR-trans)-2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (1 : 1) Sloučenina pojmenovaná v názvu se může připravit podle postupu popsaného ve WO 99/05 143.
-10CZ 304347 B6
Způsob D
Methylester kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-({6-[7-brom-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl}oxy)octové
Methylester kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-({6-[7-amino-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl}oxy)octové (způsob E, 1,1 g) a isoamylnitrit (2,4 ml) v bromoformu (30 ml) se zahřívá při 80 °C 30 minut. Zchlazená reakční směs se čistí (oxid křemičitý, ethyl-acetát: isohexan 1 : 4 jako eluční činidlo), což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,44 g).
Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 502/4 (M+H+), 504 (100 %).
Způsob E
Methylester kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-({6-[7-amino-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-A-yl}oxy)octové
K roztoku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-amino-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-djpyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-olu (způsob F, 0,50 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) při 0 °C se přidá butyllithium (0,62 ml, 2,5N v hexanech). Po 20 minutách se suspenze zpracuje s roztokem methylesteru kyseliny trifluormethansulfonyloxyoctové (0,34 g) (připraví se podle způsobu, který popsal Biton v Tetrahedron, 51, 10513 (1995)) v tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se odpaří a čistí se (oxid křemičitý, ethyl-acetát: hexan 4 : 6 jako eluční činidlo), což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,25 g).
Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 439 (M+H*, 100 %).
Způsob F [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyMH-cyklopenta-l,3-dioxoM-ol (způsob G, 13,2 g) v tetrahydrofiiranu (200 ml) obsahujícím amoniak o hustotě 0,88 (5 ml) se míchá 2 hodiny a potom se odpaří do sucha a odparek se dělí mezi vodu a ethyl-acetát. Organická fáze se suší a potom se odpaří, což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (12,5 g).
Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 367 (M+H\ 100 %).
Způsob G [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol
Isoamylnitrit (1,1 ml) se přidá k roztoku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-{[5-amino-6-chlor-2(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino}tetrahydro-2,2-dimethyMH-cyklopenta-l,3-dioxoM-olu (způsob H, 2,0 g) v acetonitrilu (100 ml) a roztok se zahřívá při 70 °C 1 hodinu. Ochlazená reakční směs se odpaří a čistí se (oxid křemičitý, ethyl-acetát: isohexan 1 : 3 jako eluční činidlo), což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (1,9 g).
Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 386 (M+H+, 100 %).
-11 CZ 304347 B6
Způsob H [3 aR-(3 aa,4a,6a,6aa)]-6- {[5-Am ino-6-ch lor-2-(propylth io)py ri m idi n-4-y 1] amino} tetrahydro-2,2-dimethyWH-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol
Železný prášek (3,0 g) se přidá k míchanému roztoku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-{[6-chlor-5nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino}tetrahydro-2,2-dimethyMH-cyklopenta-l,3dioxol-4—olu (způsob I, 2,7 g) v kyselině octové (100 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, odpaří se na polovinu objemu, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou. Organická fáze se suší a odpaří se, což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (2,0 g). Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 375 (M+H‘ , 100 %).
Způsob I [3 aR-(3 aa,4a,6a,6aa)]-6- {[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-y 1] amino} tetrahydro2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4~ol
Roztok hydrochloridu [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-aminotetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-olu (způsob J, 10,0 g) a N,N-diisopropylethylaminu (35 ml) vtetrahydrofiiranu (600 ml) se míchá 1 hodinu. Směs se filtruje a roztok se přidá během 1 hodiny k roztoku 4,6-dichlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidinu (WO 97/03 084, 25,6 g) v tetrahydrofuranu (1000 ml) a míchá se další 2 hodiny. Objem rozpouštědla se sníží odpařením ve vakuu a přidá se ethylacetát (1000 ml). Směs se promyje vodou a organické vrstvy se suší, odpaří a čistí (oxid křemičitý, isohexan - ethylacetát jako eluční činidlo), což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (14,2 g).
Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 405 (M+H+, 100 %).
Způsob J
Hydrochlorid [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-aminotetrahydro-2,2-dimethyMH-cyklopenta-l,3dioxol-4-olu
Bis(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny [ 1 R-( 1 α,2β,3p,4a)]-2,3,4-trihydroxycyklopentenylimidokarboxylové (způsob K, 17,4 g) v 6M kyselině chlorovodíkové (100 ml)/methanol (500 ml) se míchá 18 hodin. Směs se odpaří a potom se azeotropicky odpaří s toluenem (4 x 200 ml) do získání bezbarvého prášku (8,7 g). Pevná látka se suspenduje v acetonu (250 ml) obsahujícím 2,2dimethoxypropan (25 ml) a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (0,2 ml) a potom se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se ochladí, odpaří a azeotropicky odpaří s toluenem (3 x 200 ml). Odparek se rozpustí ve 20% vodné kyselině octové a míchá se 2 hodiny. Směs se odpaří a azeotropicky se odpaří s toluenem (4 x 200 ml), což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (10,1 g).
Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 174 (M+H+, 100 %).
Způsob K
Bis(l,l-dimethylethyl) ester kyseliny [lR-(la,2p,3p,4a)]-2,3,4-trihydroxycyklopentenylimidokarboxylové
K roztoku (lR-cis)-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-2-cyklopentenylimidodikarboxylátu (způsob L, 17,1 g) v tetrahydrofuranu (500 ml)/voda (50 ml) se přidá N-methylmorfolin-N-oxid (9,4 g), po kterém následuje oxid osmičelý (10 ml, 2,5% roztok v terc-butanolu). Směs se míchá při teplotě místnosti 4 dny a potom se zpracuje s hydroxysiřičitanem sodným (6,0 g). Suspenze se
- 12CZ 304347 B6 filtruje přes rozsivkovou zeminu a produkt se čistí (oxid křemičitý, ethyl-acetát: hexan 1 : 1 jako eluční činidlo), za získání sloučeniny pojmenované v názvu (19,1 g).
NMR: 1,44 (18H, s), 1,46 až 1,60 (1H, m), 1,97 až 2,05 (1H, m), 3,55 až 3,58 (1H, m), 3,66 až 3,73 (1H, m), 4,11 až 4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8), 4,56 (1H, d, J = 5,9), 4,82 (1H, d, J = 4,6).
Způsob L (1 R-cis)-Bis( 1,1 -dimethy lethyl)-4-hydroxy-2-cyklopentenyl imidodikarboxylát
Ksuspenzi etherem promytého hydridu sodného (60% disperze voleji, 0,31 g) vtetrahydrofuranu (THF) (30 ml) se přidá bis—(1,1 -dimethylethyl)ester kyseliny imidodikarboxylové (1,84 g). Směs se míchá při 40 °C 1 hodinu. K směsi se, při teplotě místnosti, potom přidá (ÍS-cis)-4acetoxy-2-cyklopenten-l-ol (0,5 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,18 g). Reakční směs se míchá 24 hodin a potom se čistí (oxid křemičitý, ethyl-acetát: hexan 1 : 9 jako eluční činidlo) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bezbarvé pevné látky (0,90 g).
NMR: 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4), 2,54 (1H, dvojitý t, J = 12,6, 7,4), 4,51 až 4,57 (1H, m), 4,86 (1H, trojitý q, J = 8,0, 1,8), 4,91 (1H, d, J = 5,4), 5,71 až 5,77 (2H, m).
Příklad 2
Následující ilustruje reprezentativní farmaceutické dávkové formy, které obsahují sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě (zde dále sloučenina X), pro terapeutické nebo profylaktické použití na lidech:
(a) (b) (c) (d)
| Tableta I | mg/tableta |
| Sloučenina X | 100 |
| Laktóza, Ph. Eur | 182,75 |
| Natrium-kroskarmelóza | 12,0 |
| Kukuřičný škrob - pasta | |
| (5 % hmotnost/objem pasty) | 2,25 |
| Stearát hořečnatý | 3,0 |
| Tableta II | mg/tableta |
| Sloučenina X | 50 |
| Laktóza, Ph. Eur | 223,75 |
| Natrium-kroskarmelóza | 6,0 |
| Kukuřičný škrob | 15,0 |
| Polyvinylpyrrolidon | |
| (5 % hmotnost/objem pasty) | 2,25 |
| Stearát hořečnatý | 3,0 |
| Tableta III | mg/tableta |
| Sloučenina X | 1,0 |
| Laktóza, Ph. Eur | 93,25 |
| Natrium-kroskarmelóza | 4,0 |
| Kukuřičný škrob - pasta | |
| (5 % hmotnost/objem pasty) | 0,75 |
| Stearát hořečnatý | 1,0 |
| Kapsle | mg/kapsle |
| Sloučenina X | 10 |
- 13 CZ 304347 B6
Laktóza, Ph. Eur Stearát horečnatý (e) Injekce I Sloučenina X
IN roztok hydroxidu sodného 0,lN kyselina chlorovodíková Polyethylenglykol 400 Voda pro injekci (f) Injekce II Sloučenina X Fosforečnan sodný, BP
0,lN roztok hydroxidu sodného Voda pro injekci (g) Injekce III
Sloučenina X Fosforečnan sodný, BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda pro injekci
488.5
1.5 (50 mg/ml)
5,0 % hmotnost/objem 15,0 % objemových (do úpravy pH na 7,6)
4.5 % hmotnost/objem do 100 % (10 mg/ml)
1,0 % hmotnost/objem
3.6 % hmotnost/objem 15,0 % objemových do 100 % (1 mg/ml, pufrovaný na pH 7,6)
0,1 % hmotnost/objem 2,26 % hmotnost/objem 0,38 % hmotnost/objem 3,5 % hmotnost/objem do 100%
Poznámka
Výše uvedené formulace mohou být získány běžnými způsoby dobře známými v oboru farmacie. Tableta (a) až (c) mohou být entericky potažené pomocí běžných prostředků, například pro poskytnutí potahu z acetát-ftalátu celulózy.
Nukleárně magnetická resonanční spektra (NMR spektra) se měří na spektrometru Varian Unity lnová 300 nebo 400, NMR údaje se citují ve formě delta hodnot pro hlavní diagnostické protony, udávají se v částicích na milion (ppm) ve vztahu k tetramethylsilanu (TMS), jako vnitřnímu standardu používajícímu perdeuteriovaný dimethylsulfoxid (DMSO-ó6), jako rozpouštědlo pokud není uvedeno jinak, pro příklady, které vykazují přítomnost rotamerů jsou v protonových NMR spektrech uváděny pouze chemické posuny hlavních rotamerů, interakční konstanta (J) je uváděna v Hz.
Hmotnostní spektra (MS) se měří následovně: spektra ionizace nárazem elektronu (El) se získají na spektrometru VG 70-250S nebo Finnigan Mat Incos-XL, spektra FAB se získají na spektrometru VG70—250SEQ, spektra ESI a APCI se získají na spektrometru Finnigan Mat SSQ7000 nebo Micromass Platform.
Preparativní vysoce výkonná kapalinová chromatografie (HPLC) se obecně provádí za použitím kolony Novapak®, Bondapak® nebo Hypersil® s reverzní fází naplněnou oxidem křemičitým BDSC-18.
Mžiková chromatografie (označovaná v příkladech jako (oxid křemičitý) se provádí za použití oxidu křemičitého Fisher Matrix, 35 až 70 pm.
Zkratky
THF tetrahydrofuran
XRPD prášková difrakce rentgenového záření
DSC diferenční skanovací kalorimetrie
Claims (14)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Triazolopyrimidin vzorce I rtHO'HO OH v krystalické formě charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem, získaným za použití rentgenová záření o vlnové délce 1,5406.10-1° m, obsahujícím specifické píky vysoké intenzity při 5,5° (±0,1°), 13,5° (±0,1°), 18,3° (±0,1°), 22,7° (±0,1°) a 24,3° (±0,1°) 20.
- 2. Triazolopyrimidin vzorce I podle nároku 1, který je v bezvodé formě.
- 3. Triazolopyrimidin vzorce I podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem, získaným za použití rentgenová záření o vlnové délce 1,5406.10-1° m, obsahujícím specifické píky při 5,5° (±0,1°), 6,8° (±0,1°), 10,6° (±0,1°), 13,5° (±0,1°), 14,9° (±0,1°), 18,3° (±0,1°), 19,2° (±0,1°), 22,7° (±0,1°), 24,3° (±0,1°) a 27,1° (±0,1°) 20.
- 4. Triazolopyrimidin vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, charakterizovaný křivkou diferenční skenovací kalorimetrie vykazující začátek tání, který je v rozmezí od 136 do 139 °C.
- 5. Triazolopyrimidin vzorce I, který je ve formě hydrátu.
- 6. Způsob přípravy triazolopyrimidinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že triazolopyrimidin vzorce I se krystalizuje z rozpouštědla vybraného ze skupiny: alkyl-acetáty, alkylalkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, dialkyl-ethery, dialkylketony, acetonitril, voda nebo jejich směsi.
- 7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny: ethanol, ethyl-acetát, isopropanol, isooktan, acetonitril, voda nebo jejich směsi.
- 8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny: směs methanolu a vody, ethanol, ethyl-acetát, směs ethanolu a vody, směs isopropanolu a vody, směs ethyl-acetátu a isooktanu, a acetonitril.
- 9. Způsob přípravy triazolopyrimidinu uvedeného v kterémkoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ethyl-acetát.
- 10. Triazolopyrimidin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
- 11. Triazolopyrimidin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití při prevenci arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím nebo s periferně vaskulámím onemocněním.- 15CZ 304347 B6
- 12. Použití triazolopyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro prevenci arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím nebo s periferně vaskulámím onemocněním.5
- 13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje triazolopyrimidin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
- 14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 pro použití při prevenci arteriálních tromboticío kých komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím, nebo s periferně vaskulámím onemocněním.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0013407.2A GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Forms of a chemical compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ304347B6 true CZ304347B6 (cs) | 2014-03-19 |
Family
ID=9892841
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-293A CZ307468B6 (cs) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nová krystalická a amorfní forma triazolo[4,5-d]pyrimidinové sloučeniny |
| CZ2002-3918A CZ304347B6 (cs) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Triazolopyrimidin v krystalické formě, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2012-293A CZ307468B6 (cs) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Nová krystalická a amorfní forma triazolo[4,5-d]pyrimidinové sloučeniny |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030181469A1 (cs) |
| EP (3) | EP1493745B2 (cs) |
| JP (3) | JP5036947B2 (cs) |
| KR (1) | KR100781864B1 (cs) |
| CN (2) | CN1247583C (cs) |
| AR (2) | AR032335A1 (cs) |
| AT (2) | ATE555115T1 (cs) |
| AU (4) | AU6287401A (cs) |
| BG (3) | BG65837B1 (cs) |
| BR (1) | BR0111328A (cs) |
| CA (1) | CA2408596C (cs) |
| CY (1) | CY1113047T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ307468B6 (cs) |
| DE (1) | DE60117972T2 (cs) |
| DK (2) | DK1289992T3 (cs) |
| EE (1) | EE05222B1 (cs) |
| ES (2) | ES2384708T3 (cs) |
| GB (1) | GB0013407D0 (cs) |
| HK (1) | HK1052347B (cs) |
| HU (2) | HU230471B1 (cs) |
| IL (4) | IL152777A0 (cs) |
| IS (2) | IS2609B (cs) |
| MX (1) | MXPA02011795A (cs) |
| MY (2) | MY140674A (cs) |
| NO (3) | NO323780B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ522638A (cs) |
| PH (1) | PH12011000127A1 (cs) |
| PL (2) | PL392882A1 (cs) |
| PT (2) | PT1289992E (cs) |
| RU (3) | RU2325391C2 (cs) |
| SG (1) | SG135965A1 (cs) |
| SI (2) | SI1493745T1 (cs) |
| SK (1) | SK287817B6 (cs) |
| UA (1) | UA73181C2 (cs) |
| WO (1) | WO2001092262A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200209324B (cs) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| WO2008024044A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Astrazeneca Ab | Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5] pyrimidin derivate |
| TWI482772B (zh) * | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
| WO2008054795A2 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists |
| JP5469595B2 (ja) * | 2007-04-13 | 2014-04-16 | ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 第Ｘａ因子阻害薬として作用する化合物との併用抗凝固療法 |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| UA100864C2 (uk) | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| BRPI0918038B1 (pt) | 2008-09-09 | 2021-07-13 | Astrazeneca Ab | Processo para preparar um composto |
| WO2011017108A2 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
| US8883802B2 (en) | 2009-12-03 | 2014-11-11 | Astrazeneca Ab | Co-crystals of a triazolo [4,5-D] pyrimide platelet aggregation inhibitor |
| WO2011076749A2 (en) | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form |
| CZ2011229A3 (cs) | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
| CA2836394A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Astrazeneca Ab | Novel ticagrelor co - crystal |
| WO2013079589A1 (en) * | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof |
| EP2834247A4 (en) | 2012-04-05 | 2016-03-30 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF TICAGRELOR |
| BR112014032085A2 (pt) * | 2012-06-29 | 2017-06-27 | Zentiva Ks | solvato de ticagrelor, processos para a preparação de um solvato e para a preparação de um cocristal, cocristal de ticagrelor, e, usos de um solvato e de um cocristal |
| US9284320B2 (en) | 2012-07-04 | 2016-03-15 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Ticagrelor adducts with divalent metal salts |
| CZ2012705A3 (cs) * | 2012-10-16 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor |
| CN103772393B (zh) * | 2012-10-18 | 2017-08-04 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的晶型及其制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| CN103848836B (zh) * | 2012-12-07 | 2016-08-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物及其制备方法 |
| WO2014118808A2 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Hetero Research Foundation | Ticagrelor solid dispersion |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| IN2013MU01111A (cs) * | 2013-03-25 | 2015-05-01 | Glenmark Generics Ltd | |
| CN104098570A (zh) * | 2013-04-07 | 2014-10-15 | 杭州领业医药科技有限公司 | 替卡格雷晶型及其制备方法和用途 |
| CN104098572A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷共晶型 |
| CN107573333B (zh) * | 2013-04-10 | 2019-10-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| EP2813216A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| WO2014170026A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Zentiva, K.S. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| EP3003276A1 (en) | 2013-05-29 | 2016-04-13 | ratiopharm GmbH | Solid pharmaceutical dosage form |
| CN106496234B (zh) * | 2013-06-03 | 2019-08-30 | 杭州领业医药科技有限公司 | 结晶形态的三唑[4,5-d]嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
| EP3004113A2 (en) * | 2013-06-04 | 2016-04-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Preparation of ticagrelor |
| EP2816043A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Spherical ticagrelor particles |
| WO2015001489A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ticagrelor |
| CN104341423B (zh) * | 2013-08-02 | 2017-03-01 | 上海京新生物医药有限公司 | 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用 |
| CN104370912A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 替卡格雷多晶型体及其制备方法 |
| IN2013CH04023A (cs) * | 2013-09-10 | 2015-08-07 | Laurus Labs Pvt Ltd | |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN104650085A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物化合物 |
| CN103601726B (zh) * | 2013-12-02 | 2016-09-28 | 浙江大学 | 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104650091B (zh) * | 2014-01-24 | 2016-10-05 | 福州乾正药业有限公司 | 替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制备方法和药物应用 |
| CN104940204A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-09-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法 |
| WO2015162537A1 (en) * | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ticagrelor |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| CN105315282B (zh) * | 2014-07-15 | 2018-09-21 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷无定型的方法 |
| WO2016016907A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorphs of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-5-(2-hydroxvethoxy) cyclopentane-1,2-diol |
| US10017515B2 (en) | 2014-08-11 | 2018-07-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable amorphous ticagrelor and a process for its preparation |
| CN104193747B (zh) * | 2014-08-12 | 2016-05-11 | 许彩霞 | 替卡格雷无定形的制备 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| WO2017118633A1 (en) * | 2016-01-05 | 2017-07-13 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Crystalline form of ticagrelor |
| PE20190372A1 (es) * | 2016-04-21 | 2019-03-08 | Astrazeneca Ab | Comprimidos de disgregacion oral |
| ES2731658T3 (es) * | 2016-09-09 | 2019-11-18 | Univ Liege | Derivados triazolo(4,5-d)pirimidina para uso en la prevención y tratamiento de infección bacteriana |
| US10905691B2 (en) | 2016-09-09 | 2021-02-02 | Université de Liège | Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
| KR101916956B1 (ko) | 2016-12-13 | 2018-11-08 | 보령제약 주식회사 | 티카그렐러의 신규한 고체 형태 및 이의 제조방법 |
| WO2018178997A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of ticagrelor |
| WO2019127294A1 (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种纯化替格瑞洛的方法 |
| WO2019170244A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd. | Ticagrelor—containing tablet formulation |
| WO2020021110A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition of ticagrelor |
| CN110194771A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-09-03 | 北京济美堂医药研究有限公司 | 一种替格瑞洛药用ii晶型的制备方法 |
| CN114634489B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-07-04 | 奎马特里克斯有限公司 | 结晶形式 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000034283A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Astrazeneca Ab | Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| FR2687677B1 (fr) * | 1992-02-24 | 1996-10-11 | Union Pharma Scient Appl | Nouveaux derives de polyazaindenes antagonistes des recepteurs a l'angiotensine ii ; leurs procedes de preparation, compositions pharmaceutiques les contenant. |
| AU699034B2 (en) * | 1995-07-11 | 1998-11-19 | Astrazeneca Ab | New inhibitors of platelet aggregation |
| DE69710490T2 (de) * | 1996-12-20 | 2002-10-24 | Astrazeneca Ab, Soedertaelje | Triazolo(4,5-d)pyrimidinyl-derivate und ihre verwendung als medikamente |
| AR017014A1 (es) | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| PT1243590E (pt) * | 1997-07-25 | 2005-05-31 | Gilead Sciences Inc | Composicao de analogos nuclotidicos e metodo de sintese |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013407.2A patent/GB0013407D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102432A patent/AR032335A1/es unknown
- 2001-05-31 UA UA20021210808A patent/UA73181C2/uk unknown
- 2001-05-31 HK HK03104536.0A patent/HK1052347B/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 HU HU1300386A patent/HU230471B1/hu unknown
- 2001-05-31 AT AT04015299T patent/ATE555115T1/de active
- 2001-05-31 AU AU6287401A patent/AU6287401A/xx active Pending
- 2001-05-31 SG SG200500599-6A patent/SG135965A1/en unknown
- 2001-05-31 IL IL15277701A patent/IL152777A0/xx unknown
- 2001-05-31 CA CA2408596A patent/CA2408596C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EE EEP200200665A patent/EE05222B1/xx unknown
- 2001-05-31 CN CNB018105823A patent/CN1247583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EP EP04015299.3A patent/EP1493745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EP EP01937109A patent/EP1289992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 DE DE60117972T patent/DE60117972T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ2012-293A patent/CZ307468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 PL PL392882A patent/PL392882A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 US US10/296,990 patent/US20030181469A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 EP EP10182133A patent/EP2292622A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001239 patent/WO2001092262A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 BR BR0111328-3A patent/BR0111328A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 SK SK1685-2002A patent/SK287817B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 NZ NZ522638A patent/NZ522638A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 SI SI200131013T patent/SI1493745T1/sl unknown
- 2001-05-31 MY MYPI20012578A patent/MY140674A/en unknown
- 2001-05-31 DK DK01937109T patent/DK1289992T3/da active
- 2001-05-31 KR KR1020027016379A patent/KR100781864B1/ko not_active Ceased
- 2001-05-31 AT AT01937109T patent/ATE320430T1/de active
- 2001-05-31 MY MYPI20092026A patent/MY148652A/en unknown
- 2001-05-31 CN CN2006100025095A patent/CN1817883B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 AU AU2001262874A patent/AU2001262874B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 RU RU2002135589/04A patent/RU2325391C2/ru active
- 2001-05-31 PT PT01937109T patent/PT1289992E/pt unknown
- 2001-05-31 CZ CZ2002-3918A patent/CZ304347B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 PT PT04015299T patent/PT1493745E/pt unknown
- 2001-05-31 JP JP2002500875A patent/JP5036947B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PL PL01359172A patent/PL359172A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 ES ES04015299T patent/ES2384708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 SI SI200130541T patent/SI1289992T1/sl unknown
- 2001-05-31 DK DK04015299.3T patent/DK1493745T3/da active
- 2001-05-31 MX MXPA02011795A patent/MXPA02011795A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 ES ES01937109T patent/ES2259031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 HU HU0302284A patent/HU229374B1/hu unknown
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152777A patent/IL152777A/en active IP Right Grant
- 2002-11-15 ZA ZA200209324A patent/ZA200209324B/en unknown
- 2002-11-15 IS IS6623A patent/IS2609B/is unknown
- 2002-11-28 BG BG107331A patent/BG65837B1/bg unknown
- 2002-11-29 NO NO20025756A patent/NO323780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-08-30 RU RU2005127356/04A patent/RU2418802C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-10-03 US US11/240,801 patent/US7265124B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-05 AU AU2007200958A patent/AU2007200958B2/en active Active
- 2007-03-23 NO NO20071547A patent/NO332306B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-08-24 US US11/892,597 patent/US20070293513A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-19 IL IL187482A patent/IL187482A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-07-24 AR ARP080103205A patent/AR068086A2/es unknown
-
2009
- 2009-06-02 IS IS8825A patent/IS3019B/is unknown
- 2009-08-12 BG BG10110440A patent/BG66332B1/bg unknown
- 2009-12-07 IL IL202582A patent/IL202582A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-12-10 RU RU2010150799/04A patent/RU2010150799A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-12-24 AU AU2010257449A patent/AU2010257449B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-04-19 PH PH12011000127A patent/PH12011000127A1/en unknown
- 2011-08-18 BG BG10111017A patent/BG111017A/bg unknown
-
2012
- 2012-05-01 JP JP2012104575A patent/JP5684192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-14 NO NO20120595A patent/NO333289B1/no not_active IP Right Cessation
- 2012-06-21 CY CY20121100559T patent/CY1113047T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-07 JP JP2014078665A patent/JP2014129423A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000034283A1 (en) * | 1998-12-04 | 2000-06-15 | Astrazeneca Ab | Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5036947B2 (ja) | トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物の新規な結晶形及び非晶形 | |
| AU2001262874A1 (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
| TWI357330B (en) | Mixture of crystalline forms of triazolo (4,5-d) p | |
| TWI330082B (en) | Crystalline form of triazolo(4,5-d)pyrimidine compound and method of preparing the same | |
| HK1153745A (en) | New crystalline form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
| HK1073101B (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20210531 |