CZ304347B6

CZ304347B6 - Triazolopyrimidin v krystalické formě, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující

Info

Publication number: CZ304347B6
Application number: CZ2002-3918A
Authority: CZ
Inventors: Martin Bohlin; Steve Cosgrove; Bo Lassen
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2000-06-02
Filing date: 2001-05-31
Publication date: 2014-03-19
Also published as: US20030181469A1; US7265124B2; PL392882A1; US20070293513A1; MY140674A; NO20025756L; HUP1300386A2; WO2001092262A1; NO20025756D0; RU2005127356A; EE200200665A; JP2014129423A; AU2007200958A1; KR100781864B1; RU2010150799A; SI1289992T1; HK1052347B; AR068086A2; DE60117972T2; CN1817883B

Abstract

Triazolopyrimidin vzorce I, pro léčbu a prevenci arteriálních trombotických komplikací.

Description

Triazolopyrimidin v krystalické formě, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek ho obsahující

Oblast techniky

Přítomný vynález se týká forem chemické sloučeniny, zvláště krystalických a amorfních forem, podrobněji čtyř krystalických forem a jedné amorfní formy. Tento vynález se dále týká způsobu přípravy takových forem, farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu v krystalické a/nebo amorfní formě a terapeutického použití takových forem.

Dosavadní stav techniky

Při formulaci léčivých prostředků, je pro léčivé látky důležité, aby byly ve formě, ve kterých se s nimi může výhodně manipulovat a zpracovávat je. To je důležité nejen z hlediska získání průmyslově životaschopného výrobního způsobu, ale také z hlediska následné výroby farmaceutických prostředků, obsahujících aktivní sloučeninu. Chemická stabilita, stabilita v pevném stavu a skladovatelnost aktivních složek jsou také velmi důležitými faktory. Léčivá látka a prostředky, které jí obsahují, by měly být schopné efektivního skladování po pozoruhodné časové úseky, bez vykazování významné změny ve fyzikálně-chemických vlastnostech aktivní složky (např. jejího chemického složení, hustoty, hygroskopičnosti a rozpustnosti). Mimoto je také důležité, aby bylo možné získat léčivou látku ve formě, která je tak čistá, jak je to jen možné. Amorfní látky mohou z tohoto hlediska představovat významné problémy. Například s takovými látkami se obvykle obtížněji manipuluje a obtížněji se formulují než krystalické látky, skýtají nespolehlivou rozpustnost a často se shledává, že jsou nestabilní a chemicky znečištěné. Odborník v oboru ocení, že když léčivá látka může být snadno získána v stabilní krystalické formě, výše uvedené problémy mohou být vyřešeny. Tudíž při výrobě průmyslově životaschopných a farmaceuticky přijatelných léčivých prostředků je žádoucí, kde je to jen možné, získat léčivou látku v podstatě v krystalické a stabilní formě. Mělo by se však poznamenat, že tento cíl není vždy dosažitelný. Skutečně, obvykle není možné předpovědět, z molekulární struktury samotné, jaké bude krystalizační chování sloučeniny, a to může obvykle být stanoveno pouze empiricky.

Adheze a agregace krevních destiček jsou počátečními jevy při arteriální trombóze. Ačkoliv proces adheze krevních destiček na subendoteliální povrch může mít důležitou roli při zacelení poškozených cévních stěn, agregace krevních destiček, která to zahajuje, může vysrážet akutní trombotickou okluzi životně důležitých cévních řečišť, což vede k příhodám s vysokou úmrtností, jako jsou infarkt myokardu a nestabilní angína. Úspěch zákroků použitých pro zabránění nebo zmírnění těchto stavů, jako jsou trombolýza a angioplastika, je také kompromisem s krevními destičkami zprostředkovanou okluzi nebo opětnou okluzi.

Bylo zjištěno, že 5'_difosfát (ADP) působí jako klíčový přenašeč trombózy. ADP-vyvolává agregace krevních destiček je přenášená subtypem receptoru P_2T umístěném na membráně krevní destičky. Receptor Ρ₂τ (také známý jako P2Yadp nebo P2T_AC) je v prvé řadě zapojen do zprostředkování agregace/aktivace krevních destiček a je na G-protein vázaný receptor, kteiý se chová jako ještě nenaklonovaný. Farmakologické podstatné rysy tohoto receptoru byly popsány, například v odkazech v práci autora Humphries a kol., Br. J. Pharmacology 113, 1057 až 1063 (1994), a Fagura a kol., Br. J. Pharmacology 124, 157 až 164 (1998). Nedávno bylo prokázáno, že antagonisté tohoto receptoru nabízejí významná zlepšení proti jiným antitrombotickým činidlům (viz J. Med. Chem. 42, 213 (1999)). Mezinárodní patentová přihláška WO 99/05 143 popisuje genericky řadu triazolo[4,5-d]pyrimidinových sloučenin, které vykazují aktivitu jako antagonisté P_2T (P2Yadp nebo P2T_Ac)· Sloučenina vzorce I (jak je zobrazena níže) je zahrnuta genericky do rozsahu mezinárodní patentové přihlášky WO 99/05 143, ale není v ní zvláště popsána. Tato sloučenina vykazuje vysokou účinnost jako antagonista P₂t (P2Y_Adp nebo P2T_AC). Také má překvapivě vysokou metabolickou stabilitu a biologickou dostupnost.

-1 CZ 304347 B6

Podstata vynálezu

Přítomný vynález se tudíž týká triazolopyrimidinu vzorce I:

v podstatě v krystalické formě.

Sloučenina vzorce I je běžně nazývána {lS-[la,2ot,3J3-(lS*,2R*),5P]}-3-(7-{[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diol.

Sloučenina vzorce I může existovat ve čtyřech odlišných v podstatě krystalických formách označovaných zde dále jako polymorf I, polymorf II, polymorf III a polymorf IV. Polymorf je zvláštní krystalická forma sloučeniny.

Odlišné fyzikální vlastnosti polymorfních forem navzájem a vzhledem k amorfnímu stavu mohou zjevně ovlivňovat chemické a farmaceutické zpracování sloučeniny, zvláště když je sloučenina připravována nebo používána v průmyslovém měřítku.

V jednom aspektu tohoto vynálezu, výhodná krystalická forma sloučeniny vzorce I je ve formě polymorfu I, polymorfu II, polymorfu III a/nebo polymorfu IV.

V alternativním aspektu tohoto vynálezu, výhodou krystalickou formou sloučeniny vzorce I je polymorf I.

V jiném aspektu tohoto vynálezu, výhodnou krystalickou formou sloučeniny vzorce I je polymorf II.

V dalším aspektu tohoto vynálezu, výhodnou krystalickou formou sloučeniny vzorce I je polymorf III.

V dodatečném aspektu tohoto vynálezu, výhodnou krystalickou formou sloučeniny vzorce I je polymorf IV.

V dalším aspektu tohoto vynálezu, sloučenina vzorce I je v podstatě v amorfní formě. V amorfní formě, trojrozměrné uspořádání s dalekým rozsahem, které normálně existuje v krystalické formě (například v polymorfu) neexistuje a polohy molekul vzhledem k jedné jiné amorfní formě jsou v podstatě nahodilé (viz B. C. Hancock a G. Zografi, J. Pharm. Sci. 86, 1 (1997)). Amorfní forma sloučeniny vzorce I je označována jako forma a.

Původci izolovali sloučeninu vzorce I v krystalických a amorfních formách. Tyto formy mohou existovat jako v podstatě nebo hlavně prosté vody („bezvodé formy). Proto v jednom aspektu tohoto vynálezu je poskytována bezvodá forma sloučeniny vzorce I v krystalické nebo amorfní formě. Použitím výrazu „značně čistý a v podstatě v bezvodé formě“, původci nevylučují přítom-2CZ 304347 B6 nost nějakého rozpouštědla, včetně vody, v struktuře krystalické mřížky nebo vně struktury krystalické mřížky. Bezvodá forma obsahuje méně než 0,4 molekuly vody na molekulu sloučeniny (méně než z 40 % hydratovaná). Výhodně amorfní forma obsahuje méně než 0,1 molekuly vody na molekulu sloučeniny.

Polymoríy I, II, III a IV mohou být rozlišeny se zřetelem na jejich začátek tání, práškové rentgenové difraktogramy a/nebo rentgenové hodnoty pro jednotlivý krystal.

Polymorf I má začátek tání, které je v rozmezí od 146 do 152 °C, například asi 151 °C, když je značně čistý a v podstatně v bezvodé formě.

Polymorf II má začátek tání v rozmezí od 136 do 139 °C, například asi 137,5 °C, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě.

Polymorf III má začátek tání, které je v rozmezí od 127 do 132 °C, například asi 132 °C, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě.

Polymorf IV má začátek tání, které je obvykle asi 139 °C, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě.

Forma a obvykle prodělává skelný přechod následovaný krystalizací dojedná z výše uvedených forem polymorfů, například polymorfů II, před táním.

Teplota tání byla stanovena za použití diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) využitím přístrojového vybavení Perkin Elmer DSC7. Začátek tání je stanoveno jako bod, při kterém nastane významná změna od základní linie a je změřena pomocí softwaru Perkin Elmer Pyris. Mělo by se ocenit, že alternativní odečty bodu teploty tání mohou být získány s jinými typy zařízení nebo za použití podmínek odlišných od podmínek zde výše popsaných. Tudíž citované údaje nemají být brány jako absolutní hodnoty. Odborník v oboru si uvědomí, že přesné hodnoty bodu teploty tání budou ovlivněny čistotou sloučeniny, hmotnosti vzorku, rychlostí zahřívání a velikostí částice.

Polymorf I, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě, vykazuje práškový rentgenový difraktogram, který obsahuje specifické píky vysoké intenzity při 5,3° (±0,1°), 20,1° (±0,1°), 20,7° (±0,1°), 21,0° (±0,1°) a 21,3° (±0,1°) 2Θ. Výhodněji značně čistý a v podstatě bezvodý polymorf I vykazuje práškový rentgenový difraktogram, který obsahuje specifické píky při 5,3° (±0,1°), 8,0° (±0,1°), 9,6° (±0,1°), 13,9° (±0,1°), 15,3° (±0,1°), 20,1° (±0,1°), 20,7° (±0,1°), 21,0° (±0,1°), 21,3° (±0,1°), 26,2° (±0,1°) a 27,5° (±0,1°) 2Θ.

Polymorf II, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě, vykazuje práškový rentgenový difraktogram obsahující specifické píky vysoké intenzity při 5,5° (±0,1°), 13,5° (±0,1°), 18,3° (±0,1°), 22,7° (±0,1°) a 24,3° (±0,1°) 20. Výhodněji značně čistý a podstatně bezvodý polymorf II vykazuje práškový rentgenový difraktogram, obsahující specifické píky při 5,5° (±0,1°), 6,8° (±0,1°), 10,6° (±0,1°), 13,5° (±0,1°), 14,9° (±0,1°), 18,3° (±0,1°), 19,2° (±0,1°), 22,7° (±0,1°), 24,3° (±0,1°) a 27,1° (±0,1°) 2Θ.

Polymorf III, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě, vykazuje práškový rentgenový difraktogram obsahující specifické píky vysoké intenzity při 14,0° (±0,1°), 17,4° (±0,1°), 18,4° (±0,1°), 21,4° (±0,1°) a 24,1° (±0,1°) 20. Výhodněji značně čistý a podstatně bezvodý polymorf III, vykazuje práškový rentgenový difraktogram obsahující specifické píky při 5,6° (±0,1°), 12,5° (±0,1°), 14,0° (±0,1°), 17,4° (±0,1°), 18,4° (±0,1°), 21,4° (±0,1°), 22,2° (±0,1°), 22,9° (±0,1°), 24,1° (±0,1°) a 24,5° (±0,1°) 20.

Polymorf IV, když je značně čistý a v podstatě v bezvodé formě, vykazuje práškový rentgenový difraktogram obsahující specifické píky vysoké intenzity při 4,9° (±0,1°), 9,2° (±0,1°), 11,6° (±0,1°), 15,6° (±0,1°) a 16,4° (±0,1°) 20. Výhodněji značně čistý a podstatně bezvodý polymorf

-3 CZ 304347 B6

IV vykazuje práškový rentgenový difraktogram obsahující specifické píky při 4,9° (±0,1°), 6,0° (±0,1°), 9,2° (±0,1°), 11,6° (±0,1°), 12,8° (±0,1°), 15,6° (±0,1°), 16,4° (±0,1°), 17,2° (±0,1°) a 18,1° (±0,1°) 2Θ.

Forma a, když je značně čistá a v podstatě v bezvodé formě, má práškový rentgenový difraktogram neobsahující žádné ostré píky.

Rentgenové difrakční údaje pro polymorf II, polymorf III, polymorf IV a formu a byly získány za použití zařízení Siemens D5000. Rentgenové difrakční údaje pro polymorf I byly získány za použití přístroje Philips X'Pert MPD. Bude oceněno, že různá zařízení a/nebo podmínky mohou mít za výsledek, že jsou vytvořeny mírně odlišné údaje. Tudíž uvedená čísla nemají být brána jako absolutní hodnoty.

V alternativním aspektu tohoto vynálezu tohoto vynálezu se může vytvořit solvatovaná forma, například hydratovaná forma („hydrát“). Proto v tomto aspektu tohoto vynálezu je poskytován hydrát sloučeniny vzorce I v krystalické formě. Hydrát obsahuje 0,8 nebo více molekul vody na molekulu sloučeniny (80% nebo více hydratovaný). Hemihydrát obsahuje mezi 0,4 a 0,8 molekulami vody na molekulu sloučeniny (40 až 80% hydratovaný).

V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytována jakákoliv směs krystalických a/nebo amorfních forem sloučeniny vzorce I. Výhodně směsí je směs polymorfu I, polymorfu II, polymorfu III, polymorfu IV a/nebo formy a. Výhodněji tento vynález poskytuje jakoukoliv směs polymorfu II a polymorfu III.

V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob výroby krystalické formy sloučeniny vzorce I krystalizací sloučeniny vzorce I z vhodného rozpouštědla. Výhodně je rozpouštědlo vybráno ze skupiny: ethanol, ethyl-acetát, isopropanol, isooktan, acetonitril, voda nebo jejich směs. Výhodněji je rozpouštědlo vybráno ze skupiny: ethanol, ethyl-acetát, isopropanol, isooktan, voda nebo jejich směs. Výhodně je rozpouštědlo vybráno ze skupiny: směs methanolu a vody, ethanol, ethyl-acetát, směs ethanolu a vody, směs isopropanolu a vody, směs ethyl-acetátu a isooktanu, a acetonitril.

Sloučenina vzorce I může být připravena způsoby analogickými způsobům popsaným ve WO 99/05 143.

Pro iniciaci krystalizace může být potřeba očkování krystalem(y) sloučeniny vzorce I. Očkování žádoucím polymorfem může být nezbytné pro získání zvoleného polymorfu. Krystalizace sloučeniny vzorce I z vhodného rozpouštědlového systému může být dosaženo docílením přesycení, například ochlazením, odpařením rozpouštědla a/nebo přidáním antirozpouštědla (rozpouštědlo, ve kterém je sloučenina vzorce I slabě rozpustná; příklady vhodných antirozpouštědel zahrnují heptan nebo isooktan). Kiystalizaění teploty a doby se liší v závislosti na koncentraci sloučeniny v roztoku, použitém rozpouštědlovém systému a přijatém způsobu krystalizace.

Sloučenina vzorce I v krystalické formě může být izolována z výše uvedené reakční směsi za použití technik dobře známých odborníkovi v oboru, například dekantací, filtrací nebo odstředěním. Podobně sloučenina vzorce I v krystalické formě může být sušena podle dobře známých postupů.

Případný(é) krok(y) rekrystalizace může(mohou) být pro snížení dalších nečistot proveden(y) za použití stejných nebo různých rozpouštědlových systémů, jako jsou amorfní látka, chemické příměsi nebo pro konverzi krystalické formy z jednoho polymorfu do jiného polymorfu nebo do hydratované nebo bezvodé formy. Další krok úpravy může být, pro odstranění amorfní látky, proveden vystavením pevné látky vysoké vlhkosti.

-4CZ 304347 B6

Výhodně je krystalizace prováděna přímo z reakčního roztoku. Alternativně je krystalizace prováděna z následujícího roztoku.

V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy polymorfu I, který zahrnuje získání několika zárodečných krystalů polymorfu I z pomalého růstu krystalu polymorfu I z taveniny polymorfu II, a použití tohoto k naočkování reakční směsi obsahující sloučeninu vzorce I, a vhodný směsný rozpouštědlový systém, jako je methanol/voda.

V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy polymorfu II, který zahrnuje krystalizaci ve vhodném rozpouštědle, jako je ethyl-acetát.

V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy polymorfu III, který zahrnuje krystalizaci ve vhodném rozpouštědle, jako je alkohol, například ethanol nebo isopropylalkohol (IPA), zejména očkování krystaly polymorfu III nebo suspendování sloučeniny vzorce I ve vhodném rozpouštědle, jako je IPA.

V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy polymorfu IV, který zahrnuje krystalizaci z vhodného rozpouštědla, jako je acetonitril, zejména očkování krystaly polymorfu IV nebo periodu suspendování sloučeniny vzorce I ve vhodném rozpouštědle, jako je acetonitril.

V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy polymorfu III v podstatě zbaveného polymorfu II, který zahrnuje například suspendování sloučeniny vzorce I v rozpouštědlovém systému Ci_6 alifatický alkohol/voda (výhodně isopropylalkohol/voda) při teplotě od 5 do 65 °C po dobu od 1 do 10 dní.

V dalším charakteristickém rysu tohoto vynálezu je poskytován způsob přípravy sloučeniny vzorce I v podstatě v amorfní formě, který zahrnuje sušení vymrazováním nebo sušení rozprašováním roztoku sloučeniny vzorce I za použití vhodného rozpouštědlového systému, například ethanol/voda.

Výraz „v podstatě zbavený“ se týká méně než 10 % jiných polymorfu, výhodně méně než 5 %.

V dalším aspektu tohoto vynálezu je poskytována sloučenina, kterou je možno získat jakýmkoliv z výše uvedených způsobů.

Sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě působí jako antagonista receptoru P_2T(P2Yadp nebo P2T_AC). Podle toho sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě je užitečná při léčení, včetně kombinačního léčení. Zejména sloučenina vzorce I v krystalické formě je předepisována pro použití při léčení nebo profylaxi arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámí nebo periferně vaskulámí nemocí. Arteriální trombotické komplikace mohou zahrnovat nestabilní anginu, primární arteriální trombotické komplikace aterosklerózy, jako jsou trombotická nebo embolická mrtvice, přechodné ischemické záchvaty, periferně vaskulámí onemocnění, infarkt myokardu s nebo bez trombolýzy, arteriální komplikace z důvodu intervencí při aterosklerotickém onemocnění, jako je angioplastika, včetně koronární angioplastiky (PTCA), endarterektomie, umístění stentu, koronární a jiné vaskulámí štěpové chirurgie, trombotické komplikace z chirurgického nebo mechanického poškození, jako je náhrada tkáně následující po úrazovém nebo chirurgickém traumatu, rekonstrukční chirurgie včetně kožních a svalových neštěpených transplantátů, stavů spojených s difuzní složkou trombotické/destičkové spotřeby, jako je roztroušená nitrosvalová koagulace, trombotická trombocytopenická purpura, hemolytický uremický syndrom, trombotické komplikace ze septikémie, respirační syndrom z úzkosti u dospělých, antifosfolipidový syndrom, heparinem vyvolaná trombocytopénie a preeklampsie/eklampsie nebo žilní trombóza, jako je trombóza hlubokých žil, venookluzivní onemocnění, hematologické stavy, jako je myeloproliferační onemocnění, včetně trombocytémii, nemoci srpkovitých buněk; nebo při prevenci mechanicky vyvo-5CZ 304347 B6 lané aktivace krevních destiček in vivo, jako je kardiopulmonámí bypass a okysličení mimotělní membrány (prevence mikrotromboembolizmu), mechanicky vyvolané aktivace krevních destiček in vitro, jako je použití při uchovávání krevních produktů, např. koncentrátů krevních destiček, nebo zkratové okluzi, jako nastává při renální dialýze a plasmoforéze, sekundární trombóze k žilnímu poškození/zánětu, jako je vaskulitida, arteritida, glomerulonefritida, zánětlivé onemocnění střev a odmítnutí štěpu orgánu, stavy, jako jsou migrény, Raynaudův fenomenon, stavy, při kterých krevní destičky mohou přispívat k podpoře průběhu zánětlivého onemocnění v cévní stěně, jako je tvorba/progrese ateromatického plátu, stenóza/restenóza a při jiných zánětlivých stavech, jako je astma, při kterých krevní destičky a od krevních destiček odvozené faktory jsou implikovány při imunologickém průběhu nemoci. Další indikace zahrnují léčení poruch centrální nervové soustavy (CNS) a prevenci růstu a rozšiřování nádorů.

Podle dalšího aspektu přítomného vynálezu je poskytována sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě pro použití při způsobu léčení lidského nebo zvířecího těla terapií.

Podle dodatečného charakteristického rysu přítomného vynálezu je poskytována sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě pro použití jako léčivo. Výhodně je sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě použita jako léčivo pro antagonizování receptoru P_2T (P2Yadp nebo P2Tac) v teplokrevném živočichovi, jako je člověk. Výhodněji je sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě použita jako léčivo pro léčení nebo prevenci arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím nebo periferně vaskulámím onemocněním v teplokrevném živočichovi, jako je člověk.

Podle tohoto vynálezu je dále poskytováno použití sloučeniny vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě při výrobě léčiva pro použití jako antagonista receptoru P₂t (P2Y_adp nebo P2T_AC). Zejména je dále poskytováno použití sloučeniny vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě při výrobě léčiva pro použití při léčení nebo prevenci arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím nebo periferně vaskulámím onemocněním.

Tento vynález také poskytuje způsob léčení nebo prevence arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím nebo periferně vaskulámím onemocněním, které zahrnuje podávání osobě trpící takovou poruchou nebo náchylné k takové poruše terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě.

Sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může být podávána lokálně, např. do plic a/nebo dýchací cesty ve formě roztoků, suspenzí, HFA aerosolů a suchých práškových formulací; nebo systémově, např. orálním podáváním ve formě tablet, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulů, nebo parenterálním podáváním ve formě sterilních parenterálních roztoků nebo suspenzí, subkutánním podáváním nebo rektálním podáváním ve formě čípků nebo transdermálně.

Sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může být podávána samostatně nebo jako farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans a/nebo nosičem. Proto je jako další charakteristický rys tohoto vynálezu poskytován farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě ve spojení s farmaceuticky přijatelným ředidlem, adjuvans a/nebo nosičem. Zvláště výhodné jsou prostředky neobsahující materiály schopné způsobit nepříznivé reakce, jako je nepříznivá alergická reakce.

Prostředky na bázi suchých prášků a tlakové HFA aerosoly sloučeniny vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě mohou být podávány orální nebo nasální inhalací. Pro inhalaci je sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě žádoucím způsobem jemně rozptýlena. Sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může být také podávána prostřednictvím inhalátoru pro suchý prášek. Inhalátorem může být jedno- nebo vícedávkový inhalátor a může jím být dechem aktivovaný inhalátor pro suchý prášek.

-6CZ 304347 B6

Jednou možností je smíchat jemně rozptýlenou sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě s nosnou látkou, např. mono-, di- nebo polysacharidem, cukerným alkoholem nebo jiným polyolem. Vhodné nosiče zahrnují cukry a škrob. Alternativně jemně rozptýlená sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může být potažena jinou látkou. Prášková směs může také být dávkována do tvrdých želatinových kapslí, z nichž každá obsahuje potřebnou dávku aktivní sloučeniny vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě.

Jinou možností je zpracovat jemně rozptýlený prášek do sférických útvarů, které se během procesu inhalace rozpadnou. Tento sférizovaný prášek může být plněn do zásobníku účinné látky vícedávkového inhalátoru, např. inhalátoru známého jako Turbuhaler®, ve kterém dávkovači jednotka odměřuje potřebnou dávku, která je potom inhalována pacientem. Tímto systémem je aktivní sloučenina vzorce I s nebo bez nosné látky dodána do pacienta. Farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může výhodně být ve formě tablet, pilulek, kapslí, sirupů, prášků nebo granulí pro orální podávání, sterilních parenterálních nebo subkutánních roztoků a suspenzí pro parenterální podávání nebo čípků pro rektální podávání.

Pro orální podávání sloučenina vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě může být smíchána s adjuvans nebo nosičem, např. laktózou, sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby, jako jsou bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivý, jako jsou želatina nebo polyvinylpyrrolidon, a mazadly, jako je stearát hořeěnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafin a podobně, a potom stlačena do tablet. Jsou-li požadovány potažené tablety, jádra, připravená podle výše uvedeného popisu, mohou být potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat např. arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobné. Alternativně mohou být tablety potaženy vhodným polymerem rozpustným buď v snadno těkavém organickém rozpouštědle, nebo vodném rozpouštědle.

Pro přípravu měkkých želatinových kapslí, sloučenina vzorce I, v krystalické a/nebo amorfní formě, může být smíchána s např. rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule sloučeniny, využívající buď výše uvedené excipienty pro tablety, např. laktózu, sacharózu, sorbitol, mannitol, škroby, deriváty celulózy, nebo želatinu. Také kapalné nebo polotuhé formulace léčivé látky mohou být plněny do tvrdých želatinových kapslí.

Kapalné přípravky pro orální aplikaci mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě, přičemž dorovnáním je cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Popřípadě mohou takové kapalné přípravky obsahovat barviva, příchuti, sacharin a karboxymethylcelulózu, jako zhutňovací činidlo nebo jiné excipienty známé odborníkovi v oboru.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1.1 je rentgenový difřaktogram pro polymorf I, získaný při použití přístroje Philips X'Pert MPD v konfiguraci Θ - Θ v rozmezí skanování od 1 do 40° 2Θ s 2- nebo 5-ti sekundovou expozicí na přírůstek 0,02° 2Θ. Rentgenové záření je generováno dlouhou měděnou trubicí s jemným zaostřením provozovanou při 40 kV a 50 mA. Vlnová délka rentgenového záření je 0,15406 nm.

Obr. 1.2 je rentgenový difřaktogram pro polymorf II získaný při použití přístroje Siemens D5000 v konfiguraci Θ - Θ v rozmezí skanování od 2 do 30° 20 s 4—ti sekundovou expozicí na přírůstek 0,02° 20. Rentgenové záření je generováno dlouhou měděnou trubicí s jemným zaostřením provozovanou při 45 kV a 40 mA. Vlnová délka rentgenového záření je 0,15406 nm. Údaje byly zachyceny za použití nulového pozadí, na které bylo umístěno přibližně 10 mg sloučeniny. Držák byl vyroben z křemíkového monokrystalu, který byl rozříznut podél nediířakční roviny a potom vyleštěn na opticky rovný povrch. Dopad rentgenového záření na tento povrch byl negován pomocí Braggovy extinkce.

-ΊCZ 304347 B6

Obr. 1.3 je rentgenový difraktogram pro polymorf III získaný použitím přístroje Siemens D5000 podle výše uvedeného popisu.

Obr. 1.4 je rentgenový difraktogram pro polymorf IV získaný použitím přístroje Siemens D5000 podle výše uvedeného popisu.

Obr. 1.5 je rentgenový difraktogram pro formu a získaný použitím přístroje Siemens D5000 podle výše uvedeného popisu.

Obr. 2 zobrazuje grafy diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) pro polymorf I, II, III a IV a formu a získaných za použití přístroje Perkin Elmer DSC 7. Pánvička je aluminiového typu s děrovaným víčkem. Hmotnost vzorkuje od 1 do 3 mg. Postup je prováděn pod proudem plynného dusíku (30 ml/min) a studovaný tepelný rozsah je od 30 do 325 °C při konstantní rychlosti zvyšování teploty o 10 °C za minutu.

Je potřeba si uvědomit, že analýza vzorků se zrny velikosti nad 30 μιη a neunitámími expozicemi může ovlivnit relativní intenzitu píků. Odborník v oboru si také uvědomí, že poloha odrazů je ovlivněna přesnou výškou, ve které je vzorek umístěn v difraktometra a nulové kalibraci difraktometru. Rovinnost povrchu vzorku může mít také malý vliv. Tudíž předkládané údaje z difraktogramu nemají být brány jako absolutní hodnoty.

Tento vynález může být ilustrován následujícími nelimitujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 {lS-[la,2a,3P-(lS*,2R*),5P]}-3-(7-{[2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)-3H-l ,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diol ve formě polymorfů I

Část 1

Sloučenina vzorce I ve formě polymorfů II (2 mg) se zahřívá a ochlazuje při diferenční skanovací kalorimetrii (DSC) následujícím způsobem: od 35 do 143 do 35 do 148 do 35 do 148 do 35 °C. Výsledkem tohoto postupu zahřívání a chlazení je krystalizace čistého polymorfů I, jak udává diferenční skanovací kalorimetrie (DSC).

Část 2

Roztok obsahující sloučeninu vzorce I, 5 ml/g methanolu a 7,3 ml/g vody a malé množství zárodečných krystalů polymorfů I, se nechá krystalizovat při 30 °C. Rentgenový difraktogram (XRPD) a diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) potvrzují, že se vytvořil v podstatě čistý polymorf I.

Příklad 2 {1 S-[ 1 α,2α,3 β( 1 S*,2R*), 5 β] )-3-(7- {[2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino }-5-(propylthio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diol ve formě polymorfů II

-8aí«ří

Chloroform (150 μΐ) se přidá k 45 mg sloučeniny vzorce I a směs se zahřívá do rozpuštění v parní lázni. Výsledný roztok se nechá krystalizovat přes noc a suší se pod proudícím dusíkem. Rentgenový difraktogram (XRPD) a diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) potvrzují, že se vytvořil v podstatě čistý polymorf II.

Příklad 3 {1 S-[ 1 α,2a,3 β( 1 S*,2R*),5 β]}—3—(7—{[2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diol ve formě polymorfu III

Ethanol (200 μΐ) se přidá k 10 mg sloučeniny vzorce I a směs se zahřívá do rozpuštění na parní lázni. Výsledný roztok se nechá krystalizovat přes noc. Rentgenový difraktogram (XRPD) a diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) potvrzují, že se vytvořila směs polymorfu II a polymorfu III. Tento materiál se používá pro očkování přípravy ve větším měřítku: 191 mg polymorfu II se suspenduje v 1 ml 50% vodného roztoku isopropanolu. Ktéto suspenzi se přidá 15 mg zárodečných krystalů směsného polymorfu II/III. Po 2 dnech nastane úplná konverze na polymorf III, jak ukazuje rentgenový difraktogram (XRPD).

Příklad 4 {1 S-[ 1 α,2a,3 β( 1 S*,2R*),5 β]} —3—(7— {[2—(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diol ve formě polymorfu IV

Acetonitril (0,12 ml) se přidá k 10 mg sloučeniny vzorce I a směs se zahřívá do rozpuštění na parní lázni. Teplý roztok se nechá pomalu ochladit ve vodním plášti horké vody. Výsledné krystaly se suší pod dusíkem. Rentgenový refraktogram (XRPD) ukazuje, že to je jasný polymorf.

Příklad 5 {1 S-[ 1 α,2a,3 β( 1 S*,2R*),5 β]}—3—(7—{[2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l ,2-diol převážně ve formě formy a

Sloučenina vzorce I (218 mg) se rozpustí v 50% vodném roztoku ethanolu (24 ml). K tomuto roztoku se po kapkách přidá dalších 14,5 ml vody. Výsledný nasycený roztok se potom suší vymrazováním při použití zařízení Virtis za následujících podmínek (vakuum 219,9 kPa (2170 mT)), trvání pokusu 20,2 h, teplota kondenzace -52 °C, teplota místnosti 20,3 °C).

Srovnávací příklad 1 {1 S-[ 1 α,2α,3 β( 1 S*,2R*),5 β] }-3-(7-{ [2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl)amino}-5-(propylthio)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyethoxy)cyklopentan-l,2-diol

Roztok {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino-5(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl)oxy]ethanolu (způsob A, 0,59 g) v kyselině trifluoroctové (15 ml) a vodě (15 ml) se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Reakční směs se opatrně přidává k roztoku hydrogenuhličitanu sodného (21 g) ve vodě (150 ml) a míchá se 30 minut. Směs se extrahuje ethyl-9CZ 304347 B6 acetátem, který se vysuší a odpaří. Odparek se čistí (oxid křemičitý, ethylacetát jako eluční činidlo), což umožňuje získat sloučeninu pojmenovanou v nadpisu (0,44 g).

Hmotnostní spektroskopie MS(APCI) 523 (M+H⁺, 100 %);

Jaderná magnetická resonance (NMR): 8,95 (1H, d, J = 3,3), 7,39 až 7,21 (2H, m), 7,10 až 7,00 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 6,4), 5,05 (1H, d, J = 3,6), 4,96 (1H, q, J = 9,0), 4,62 až 4,54 (2H, m), 3,95 (1H, široký s), 3,79 až 3,73 (1H, m), 3,55 až 3,47 (4H, m), 3,20 až 3,13 (1H, m), 2,98 až 2,81 (2H, m), 2,63 (1H, dvojitý t, J = 13,6, 8,5), 2,29 až 2,21 a 2,16 až 2,09 (1H, m), 2,07 až 2,00 (1H, m), 1,73 až 1,33 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4).

Příprava výchozích látek

Výchozí látky jsou buď obchodně dostupné, nebo se snadno připraví standardními způsoby ze známých látek. Například následující reakce ilustrují, ale neomezují přípravu některých výchozích látek, které se používají ve výše uvedených reakcích.

Způsob A {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-2-[6-({7-[2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropyl]amino-5(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxoM-yl)oxy] ethanol

DIBAL-H® (l,0M roztok v hexanech, 5,15 ml) se přidá k ledem chlazenému roztoku methylesteru kyseliny {3aR-[3aa,4a,6cc( lR*,2S*),6aa]}-{[6—(7—{[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}tetrahydro-2,2-dimethyl-4Hcyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy}octové (způsob B, 0,76 g) v tetrahydrofuranu (THF) (1 ml) a roztok se při této teplotě míchá 2 hodiny. Reakční směs se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v ethyl-acetátu (75 ml). Přidá se nasycený vodný roztok vinanu sodnodraselného (75 ml) a směs se intenzivně míchá 16 hodin. Organické fáze se jímají a vodná fáze se znovu extrahuje ethylacetátem (2 x 50 ml). Spojené organické fáze se suší a odpaří se a odparek se čistí (oxid křemičitý, isohexan : ethyl-acetát 1 : 1 jako eluční činidlo) a tím poskytuje sloučeninu uvedenou v názvu (0,63 g).

Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 563 (M+H⁺, 100 %).

Způsob B

Methylester kyseliny {3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]}-{[6—(7—{[2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)tetrahydro-2,2dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol—4-yl]oxy} octové

K směsi methylesteru kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a(lR’,2S*),6aa]}-({6-[7-brom-5-(propylthio)3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol4-yl}oxy)octové (způsob D, 0,80 g) a (lR-trans)-2-(3,4-difluorfenyl)cyklopropanamin, [R(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (1:1) (způsob C, 0,61 g) v dichlormethanu (25 ml) se přidá N,N-diisopropylethylamin (0,85 ml). Výsledný roztok se míchá při teplotě místnosti 16 hodin a odpaří se ve vakuu. Čištění (oxid křemičitý, isohexan : ethyl-acetát 3 : 1 jako eluční činidlo) poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu jako bezbarvou pěnu (0,77 g).

Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 591 (M+H⁺, 100 %).

Způsob C (lR-trans)-2-(3,4-Difluorfenyl)cyklopropanamin, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (1 : 1) Sloučenina pojmenovaná v názvu se může připravit podle postupu popsaného ve WO 99/05 143.

-10CZ 304347 B6

Způsob D

Methylester kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-({6-[7-brom-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl}oxy)octové

Methylester kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-({6-[7-amino-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl}oxy)octové (způsob E, 1,1 g) a isoamylnitrit (2,4 ml) v bromoformu (30 ml) se zahřívá při 80 °C 30 minut. Zchlazená reakční směs se čistí (oxid křemičitý, ethyl-acetát: isohexan 1 : 4 jako eluční činidlo), což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,44 g).

Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 502/4 (M+H⁺), 504 (100 %).

Způsob E

Methylester kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-({6-[7-amino-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-A-yl}oxy)octové

K roztoku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-amino-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-djpyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-olu (způsob F, 0,50 g) v tetrahydrofuranu (25 ml) při 0 °C se přidá butyllithium (0,62 ml, 2,5N v hexanech). Po 20 minutách se suspenze zpracuje s roztokem methylesteru kyseliny trifluormethansulfonyloxyoctové (0,34 g) (připraví se podle způsobu, který popsal Biton v Tetrahedron, 51, 10513 (1995)) v tetrahydrofuranu (10 ml). Výsledný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a potom se odpaří a čistí se (oxid křemičitý, ethyl-acetát: hexan 4 : 6 jako eluční činidlo), což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (0,25 g).

Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 439 (M+H*, 100 %).

Způsob F [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Amino-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimethyMH-cyklopenta-l,3-dioxoM-ol (způsob G, 13,2 g) v tetrahydrofiiranu (200 ml) obsahujícím amoniak o hustotě 0,88 (5 ml) se míchá 2 hodiny a potom se odpaří do sucha a odparek se dělí mezi vodu a ethyl-acetát. Organická fáze se suší a potom se odpaří, což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (12,5 g).

Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 367 (M+H\ 100 %).

Způsob G [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Chlor-5-(propylthio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]tetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol

Isoamylnitrit (1,1 ml) se přidá k roztoku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-{[5-amino-6-chlor-2(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino}tetrahydro-2,2-dimethyMH-cyklopenta-l,3-dioxoM-olu (způsob H, 2,0 g) v acetonitrilu (100 ml) a roztok se zahřívá při 70 °C 1 hodinu. Ochlazená reakční směs se odpaří a čistí se (oxid křemičitý, ethyl-acetát: isohexan 1 : 3 jako eluční činidlo), což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (1,9 g).

Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 386 (M+H⁺, 100 %).

-11 CZ 304347 B6

Způsob H [3 aR-(3 aa,4a,6a,6aa)]-6- {[5-Am ino-6-ch lor-2-(propylth io)py ri m idi n-4-y 1] amino} tetrahydro-2,2-dimethyWH-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol

Železný prášek (3,0 g) se přidá k míchanému roztoku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-{[6-chlor-5nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-yl]amino}tetrahydro-2,2-dimethyMH-cyklopenta-l,3dioxol-4—olu (způsob I, 2,7 g) v kyselině octové (100 ml). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, odpaří se na polovinu objemu, zředí se ethylacetátem a promyje se vodou. Organická fáze se suší a odpaří se, což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (2,0 g). Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 375 (M+H‘ , 100 %).

Způsob I [3 aR-(3 aa,4a,6a,6aa)]-6- {[6-Chlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidin-4-y 1] amino} tetrahydro2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4~ol

Roztok hydrochloridu [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-aminotetrahydro-2,2-dimethyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-olu (způsob J, 10,0 g) a N,N-diisopropylethylaminu (35 ml) vtetrahydrofiiranu (600 ml) se míchá 1 hodinu. Směs se filtruje a roztok se přidá během 1 hodiny k roztoku 4,6-dichlor-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidinu (WO 97/03 084, 25,6 g) v tetrahydrofuranu (1000 ml) a míchá se další 2 hodiny. Objem rozpouštědla se sníží odpařením ve vakuu a přidá se ethylacetát (1000 ml). Směs se promyje vodou a organické vrstvy se suší, odpaří a čistí (oxid křemičitý, isohexan - ethylacetát jako eluční činidlo), což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (14,2 g).

Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 405 (M+H⁺, 100 %).

Způsob J

Hydrochlorid [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-aminotetrahydro-2,2-dimethyMH-cyklopenta-l,3dioxol-4-olu

Bis(l,l-dimethylethyl)ester kyseliny [ 1 R-( 1 α,2β,3p,4a)]-2,3,4-trihydroxycyklopentenylimidokarboxylové (způsob K, 17,4 g) v 6M kyselině chlorovodíkové (100 ml)/methanol (500 ml) se míchá 18 hodin. Směs se odpaří a potom se azeotropicky odpaří s toluenem (4 x 200 ml) do získání bezbarvého prášku (8,7 g). Pevná látka se suspenduje v acetonu (250 ml) obsahujícím 2,2dimethoxypropan (25 ml) a koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (0,2 ml) a potom se zahřívá pod zpětným chladičem 2 hodiny. Směs se ochladí, odpaří a azeotropicky odpaří s toluenem (3 x 200 ml). Odparek se rozpustí ve 20% vodné kyselině octové a míchá se 2 hodiny. Směs se odpaří a azeotropicky se odpaří s toluenem (4 x 200 ml), což poskytuje sloučeninu pojmenovanou v názvu (10,1 g).

Hmotnostní spektroskopie MS (APCI) 174 (M+H⁺, 100 %).

Způsob K

Bis(l,l-dimethylethyl) ester kyseliny [lR-(la,2p,3p,4a)]-2,3,4-trihydroxycyklopentenylimidokarboxylové

K roztoku (lR-cis)-bis(l,l-dimethylethyl)-4-hydroxy-2-cyklopentenylimidodikarboxylátu (způsob L, 17,1 g) v tetrahydrofuranu (500 ml)/voda (50 ml) se přidá N-methylmorfolin-N-oxid (9,4 g), po kterém následuje oxid osmičelý (10 ml, 2,5% roztok v terc-butanolu). Směs se míchá při teplotě místnosti 4 dny a potom se zpracuje s hydroxysiřičitanem sodným (6,0 g). Suspenze se

- 12CZ 304347 B6 filtruje přes rozsivkovou zeminu a produkt se čistí (oxid křemičitý, ethyl-acetát: hexan 1 : 1 jako eluční činidlo), za získání sloučeniny pojmenované v názvu (19,1 g).

NMR: 1,44 (18H, s), 1,46 až 1,60 (1H, m), 1,97 až 2,05 (1H, m), 3,55 až 3,58 (1H, m), 3,66 až 3,73 (1H, m), 4,11 až 4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8), 4,56 (1H, d, J = 5,9), 4,82 (1H, d, J = 4,6).

Způsob L (1 R-cis)-Bis( 1,1 -dimethy lethyl)-4-hydroxy-2-cyklopentenyl imidodikarboxylát

Ksuspenzi etherem promytého hydridu sodného (60% disperze voleji, 0,31 g) vtetrahydrofuranu (THF) (30 ml) se přidá bis—(1,1 -dimethylethyl)ester kyseliny imidodikarboxylové (1,84 g). Směs se míchá při 40 °C 1 hodinu. K směsi se, při teplotě místnosti, potom přidá (ÍS-cis)-4acetoxy-2-cyklopenten-l-ol (0,5 g) a tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,18 g). Reakční směs se míchá 24 hodin a potom se čistí (oxid křemičitý, ethyl-acetát: hexan 1 : 9 jako eluční činidlo) pro získání sloučeniny pojmenované v názvu jako bezbarvé pevné látky (0,90 g).

NMR: 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4), 2,54 (1H, dvojitý t, J = 12,6, 7,4), 4,51 až 4,57 (1H, m), 4,86 (1H, trojitý q, J = 8,0, 1,8), 4,91 (1H, d, J = 5,4), 5,71 až 5,77 (2H, m).

Příklad 2

Následující ilustruje reprezentativní farmaceutické dávkové formy, které obsahují sloučeninu vzorce I v krystalické a/nebo amorfní formě (zde dále sloučenina X), pro terapeutické nebo profylaktické použití na lidech:

(a) (b) (c) (d)

Tableta I	mg/tableta
Sloučenina X	100
Laktóza, Ph. Eur	182,75
Natrium-kroskarmelóza	12,0
Kukuřičný škrob - pasta
(5 % hmotnost/objem pasty)	2,25
Stearát hořečnatý	3,0
Tableta II	mg/tableta
Sloučenina X	50
Laktóza, Ph. Eur	223,75
Natrium-kroskarmelóza	6,0
Kukuřičný škrob	15,0
Polyvinylpyrrolidon
(5 % hmotnost/objem pasty)	2,25
Stearát hořečnatý	3,0
Tableta III	mg/tableta
Sloučenina X	1,0
Laktóza, Ph. Eur	93,25
Natrium-kroskarmelóza	4,0
Kukuřičný škrob - pasta
(5 % hmotnost/objem pasty)	0,75
Stearát hořečnatý	1,0
Kapsle	mg/kapsle
Sloučenina X	10

- 13 CZ 304347 B6

Laktóza, Ph. Eur Stearát horečnatý (e) Injekce I Sloučenina X

IN roztok hydroxidu sodného 0,lN kyselina chlorovodíková Polyethylenglykol 400 Voda pro injekci (f) Injekce II Sloučenina X Fosforečnan sodný, BP

0,lN roztok hydroxidu sodného Voda pro injekci (g) Injekce III

Sloučenina X Fosforečnan sodný, BP Kyselina citrónová Polyethylenglykol 400 Voda pro injekci

488.5

1.5 (50 mg/ml)

5,0 % hmotnost/objem 15,0 % objemových (do úpravy pH na 7,6)

4.5 % hmotnost/objem do 100 % (10 mg/ml)

1,0 % hmotnost/objem

3.6 % hmotnost/objem 15,0 % objemových do 100 % (1 mg/ml, pufrovaný na pH 7,6)

0,1 % hmotnost/objem 2,26 % hmotnost/objem 0,38 % hmotnost/objem 3,5 % hmotnost/objem do 100%

Poznámka

Výše uvedené formulace mohou být získány běžnými způsoby dobře známými v oboru farmacie. Tableta (a) až (c) mohou být entericky potažené pomocí běžných prostředků, například pro poskytnutí potahu z acetát-ftalátu celulózy.

Nukleárně magnetická resonanční spektra (NMR spektra) se měří na spektrometru Varian Unity lnová 300 nebo 400, NMR údaje se citují ve formě delta hodnot pro hlavní diagnostické protony, udávají se v částicích na milion (ppm) ve vztahu k tetramethylsilanu (TMS), jako vnitřnímu standardu používajícímu perdeuteriovaný dimethylsulfoxid (DMSO-ó₆), jako rozpouštědlo pokud není uvedeno jinak, pro příklady, které vykazují přítomnost rotamerů jsou v protonových NMR spektrech uváděny pouze chemické posuny hlavních rotamerů, interakční konstanta (J) je uváděna v Hz.

Hmotnostní spektra (MS) se měří následovně: spektra ionizace nárazem elektronu (El) se získají na spektrometru VG 70-250S nebo Finnigan Mat Incos-XL, spektra FAB se získají na spektrometru VG70—250SEQ, spektra ESI a APCI se získají na spektrometru Finnigan Mat SSQ7000 nebo Micromass Platform.

Preparativní vysoce výkonná kapalinová chromatografie (HPLC) se obecně provádí za použitím kolony Novapak®, Bondapak® nebo Hypersil® s reverzní fází naplněnou oxidem křemičitým BDSC-18.

Mžiková chromatografie (označovaná v příkladech jako (oxid křemičitý) se provádí za použití oxidu křemičitého Fisher Matrix, 35 až 70 pm.

Zkratky

THF tetrahydrofuran

XRPD prášková difrakce rentgenového záření

DSC diferenční skanovací kalorimetrie

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Triazolopyrimidin vzorce I rt

HO'

HO OH v krystalické formě charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem, získaným za použití rentgenová záření o vlnové délce 1,5406.10^-1° m, obsahujícím specifické píky vysoké intenzity při 5,5° (±0,1°), 13,5° (±0,1°), 18,3° (±0,1°), 22,7° (±0,1°) a 24,3° (±0,1°) 20.
2. Triazolopyrimidin vzorce I podle nároku 1, který je v bezvodé formě.
3. Triazolopyrimidin vzorce I podle nároku 1 nebo 2, charakterizovaný práškovým rentgenovým difraktogramem, získaným za použití rentgenová záření o vlnové délce 1,5406.10^-1° m, obsahujícím specifické píky při 5,5° (±0,1°), 6,8° (±0,1°), 10,6° (±0,1°), 13,5° (±0,1°), 14,9° (±0,1°), 18,3° (±0,1°), 19,2° (±0,1°), 22,7° (±0,1°), 24,3° (±0,1°) a 27,1° (±0,1°) 20.
4. Triazolopyrimidin vzorce I podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, charakterizovaný křivkou diferenční skenovací kalorimetrie vykazující začátek tání, který je v rozmezí od 136 do 139 °C.
5. Triazolopyrimidin vzorce I, který je ve formě hydrátu.
6. Způsob přípravy triazolopyrimidinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že triazolopyrimidin vzorce I se krystalizuje z rozpouštědla vybraného ze skupiny: alkyl-acetáty, alkylalkoholy, alifatické a aromatické uhlovodíky, dialkyl-ethery, dialkylketony, acetonitril, voda nebo jejich směsi.
7. Způsob podle nároku 6, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny: ethanol, ethyl-acetát, isopropanol, isooktan, acetonitril, voda nebo jejich směsi.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačující se tím, že rozpouštědlo je vybráno ze skupiny: směs methanolu a vody, ethanol, ethyl-acetát, směs ethanolu a vody, směs isopropanolu a vody, směs ethyl-acetátu a isooktanu, a acetonitril.
9. Způsob přípravy triazolopyrimidinu uvedeného v kterémkoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že rozpouštědlem je ethyl-acetát.
10. Triazolopyrimidin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
11. Triazolopyrimidin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro použití při prevenci arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím nebo s periferně vaskulámím onemocněním.

- 15CZ 304347 B6
12. Použití triazolopyrimidinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro prevenci arteriálních trombotických komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím nebo s periferně vaskulámím onemocněním.

5
13. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje triazolopyrimidin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 ve směsi s farmaceuticky přijatelným adjuvans, ředidlem nebo nosičem.
14. Farmaceutický prostředek podle nároku 13 pro použití při prevenci arteriálních tromboticío kých komplikací u pacientů s onemocněním koronární arterie, cerebrovaskulámím, nebo s periferně vaskulámím onemocněním.