ES2259031T3 - Nueva forma cristalina de un compuesto de triazolo(4,5-d)pirimidina. - Google Patents
Nueva forma cristalina de un compuesto de triazolo(4,5-d)pirimidina.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) en una forma sustancialmente cristalina, seleccionado de: un compuesto de fórmula (I) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2 de 5, 3º (0, 1º), 20, 1º (0, 1º), 20, 7º (0, 1º), 21, 0º (0, 1º) y 21, 3º (0, 1º); un compuesto de fórmula (I) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2 de 14, 0º (0, 1º), 17, 4º (0, 1º), 18, 4º (0, 1º), 21, 4º (0, 1º) y 24, 1º (0, 1º); y un compuesto de fórmula (I) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2 de 4, 9º (0, 1º), 9, 2º (0, 1º), 11, 6º (0, 1º), 15, 6º (0, 1º) y 16, 4º (0, 1º).
Description
Nueva forma cristalina de un compuesto de
triazolo(4,5-d)pirimidina.
La presente invención se refiere a formas de un
compuesto químico, en particular a formas cristalinas y amorfas, más
particularmente cuatro formas cristalinas y una forma amorfa. La
invención se refiere además a procedimientos para la preparación de
tales formas, a composiciones farmacéuticas que comprende el
compuesto en forma cristalina y/o amorfa, y al uso terapéutico de
tales formas.
En la formulación de composiciones
farmacéuticas, es importante que la sustancia farmacéutica esté en
una forma en la que se pueda manipular y procesar convenientemente.
Esto es importante no sólo desde el punto de vista de la obtención
de un procedimiento de fabricación comercialmente viable, sino
también desde el punto de la fabricación posterior de formulaciones
farmacéuticas que comprendan el compuesto activo. La estabilidad
química, la estabilidad del estado sólido, y el periodo de caducidad
de los ingredientes activos son también factores muy importantes. La
sustancia farmacéutica, y las composiciones que la contienen, debe
ser capaz de ser almacenada eficazmente durante periodos de tiempo
apreciables, sin mostrar ningún cambio significativo en las
características físico-químicas de los componentes
activos (por ejemplo, su composición química, su densidad, su
higroscopia y su solubilidad). Además, es importante también ser
capaz de proporcionar un fármaco en una forma tan pura como sea
posible. A este respecto, los materiales amorfos pueden presentar
problemas significativos. Por ejemplo, tales materiales son
típicamente más difíciles de manipular y de formular que el material
cristalino, mantienen una solubilidad poco fiable, y se encuentra
que a menudo son inestables y químicamente impuros. La persona
experta apreciará que, si un fármaco se puede obtener fácilmente en
una forma cristalina estable, los problemas anteriores se pueden
resolver. De este modo, en la fabricación de composiciones
farmacéuticas comercialmente viables y farmacéuticamente aceptables,
es deseable, siempre que sea posible, proporcionar un fármaco en una
forma sustancialmente cristalina y estable. Sin embargo, se ha de
señalar que esta meta no siempre se puede lograr. De hecho,
típicamente, no es posible predecir, a partir de la sola estructura
molecular, cuál será el comportamiento de la cristalización de un
compuesto, y éste sólo se puede determinar habitualmente de forma
empírica.
La adhesión y agregación plaquetaria son sucesos
iniciadores en la trombosis arterial. Aunque el proceso de adhesión
plaquetaria a la superficie subendotelial puede tener un papel
importante a desempeñar en la reparación de las paredes dañadas de
los vasos, la agregación plaquetaria que ésta inicia puede provocar
la oclusión trombótica aguda de lechos vasculares vitales,
conduciendo a sucesos con elevada morbilidad, tales como infarto de
miocardio y angina inestable. El éxito de las intervenciones usadas
para prevenir o aliviar estas patologías, tales como la trombolisis
y la angioplastia, también está comprometido por la oclusión o
reoclusión mediada por plaquetas.
Se ha encontrado que el
adenosin-5'-difosfato (ADP) actúa
como un mediador clave de la trombosis. La agregación plaquetaria
inducida por ADP está mediada por el subtipo del receptor
P_{2T} localizado en la membrana plaquetaria. El receptor
P_{2T} (también conocido como P2Y_{ADP} o P2T_{AC})
está implicado principalmente en la mediación de la
agregación/activación plaquetaria, y es un receptor acoplado a una
proteína G que aún no se ha clonado. Las características
farmacológicas de este receptor se han descrito, por ejemplo, en las
referencias de Humphries et al., Br. J. Pharmacology
(1994), 113, 1057-1063 y Fagura et
al., Br. J. Pharmacology (1998) 124,
157-164. Recientemente se ha demostrado que los
antagonistas en este receptor ofrecen mejoras significativas con
respecto a otros agentes antitrombóticos (véase J. Med. Chem.
(1999) 42, 213). La Solicitud de Patente Internacional WO
9905143 describe genéricamente una serie de compuestos de
triazolo[4,5-d]pirimidina que tienen actividad como
antagonistas de P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}). El
compuesto de fórmula (I) (como se representa más abajo) también está
abarcada por el alcance genérico de la Solicitud de Patente
Internacional WO 9905143, pero no está descrita específicamente
allí. Este compuesto muestra una potencia elevada como antagonista
de P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}). También tiene una
estabilidad metabólica y una biodisponibilidad sorprendentemente
elevadas.
En consecuencia, la presente invención se
refiere al compuesto de fórmula (I):
en una forma sustancialmente
cristalina.
El compuesto de fórmula (I) se denomina
convencionalmente:
{1S-[1\alpha,2\alpha,3\beta(1S*,2R*),5\beta]}-3-(7-{[2-(3,4-difluoro-fenil)ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirimidin-3-il)-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol.
El compuesto de fórmula (I) puede existir en
cuatro formas sustancialmente cristalinas diferentes, denominadas
aquí como polimorfo I, polimorfo II, polimorfo III, polimorfo IV. Un
polimorfo es una forma cristalina particular de un compuesto. Las
diferentes propiedades físicas de las formas polimórficas con
respecto entre sí, y con respecto al estado amorfo, pueden influir
notablemente en el procesamiento químico y farmacéutico de un
compuesto, particularmente cuando el compuesto se prepara o se usa a
escala industrial.
En un aspecto de la invención, la forma
cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) está en forma de
Polimorfo I, Polimorfo II, Polimorfo III y/o Polimorfo IV.
En un aspecto alternativo de la invención, una
forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo
I.
En otro aspecto de la invención, una forma
cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo
II.
En un aspecto adicional de la invención, una
forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo
III.
En un aspecto adicional de la invención, una
forma cristalina preferida del compuesto de fórmula (I) es Polimorfo
IV.
Se ha aislado el compuesto de fórmula (I) en
formas cristalina y amorfa. Esta formas pueden existir sustancial o
esencialmente libres de agua (formas "anhidras"). Por lo tanto,
en un aspecto de la invención, se proporciona una forma anhidra del
compuesto de fórmula (I) en una forma cristalina. Mediante el uso de
la expresión "sustancialmente pura y esencialmente en forma
anhidra", no se excluye la presencia de algo de disolvente,
incluyendo agua, dentro de la estructura reticular cristalina, o
fuera de la estructura reticular cristalina. Una forma anhidra
tiene menos de 0,4 moléculas de agua por moléculas de compuesto
(está hidratada menos del 40%). Preferiblemente, la forma anhidra
contiene menos de 0,1 moléculas de agua por moléculas de
compuesto.
Los polimorfos I, II, III y IV se pueden
distinguir haciendo referencia a su comienzo de fusión, a sus
patrones de difracción de rayos X en polvo, y/o a sus datos de rayos
X de cristal único.
El polimorfo I tiene un comienzo de fusión en el
intervalo de 146-152ºC, por ejemplo alrededor de
151ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma
anhidra.
El polimorfo II tiene un comienzo de fusión en
el intervalo de 136-139ºC, por ejemplo alrededor de
137,5ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma
anhidra.
El polimorfo III tiene un comienzo de fusión en
el intervalo de 127-132ºC, por ejemplo alrededor de
132ºC, cuando está sustancialmente puro y esencialmente en forma
anhidra.
El polimorfo IV tiene un comienzo de fusión que
es típicamente alrededor de 139ºC, cuando está sustancialmente puro
y esencialmente en forma anhidra.
La forma \alpha sufre típicamente una
transición vítrea seguida de cristalización en una de las formas de
Polimorfo, por ejemplo en el Polimorfo II, antes de la fusión.
Los puntos de fusión se determinaron usando
calorimetría diferencial de barrido (DSC), usando un instrumento
Perkin Elmer DSC7. El comienzo de la fusión se define como el punto
en el que se produce un cambio significativo de la línea base, y se
midió mediante el programa de ordenador Pyris de Perkin Elmer. Se
apreciará que se pueden dar lecturas alternativas de punto de fusión
mediante otros tipos de equipos, o usando condiciones diferentes de
las descritas aquí. Por tanto, las cifras dadas no se han de tomar
como valores absolutos. La persona experta sabrá que el valor
preciso del punto de fusión estará influido por la pureza del
compuesto, por el peso de la muestra, por la velocidad de
calentamiento, y por el tamaño de las partículas.
El Polimorfo I, cuando es sustancialmente puro y
está en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción
de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad
elevada a valores de 2\theta de 5,3º (\pm0,1º), 20,1º
(\pm0,1º), 20,7º (\pm0,1º), 21,0º (\pm0,1º) y 21,3º
(\pm0,1º). Más preferiblemente, el Polimorfo I, sustancialmente
puro y en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción
de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de
2\theta de 5,3º (\pm0,1º), 8,0º (\pm0,1º), 9,6º (\pm0,1º),
13,9º (\pm0,1º), 15,3º (\pm0,1º), 20,1º (\pm0,1º), 20,7º
(\pm0,1º), 21,0º (\pm0,1º), 21,3º (\pm0,1º), 26,2º (\pm0,1º)
y 27,5º (\pm0,1º).
El Polimorfo II, cuando es sustancialmente puro
y está en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción
de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad
elevada a valores de 29 de 5,5º (\pm0,1º), 13,5º (\pm0,1º),
18,3º (\pm0,1º), 22,7º (\pm0,1º) y 24,3º (\pm0,1º). Más
preferiblemente, el Polimorfo II, sustancialmente puro y en forma
esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción de rayos X en
polvo que contiene picos específicos a valores de 2\theta de 5,5º
(\pm0,1º), 6,8º (\pm0,1º), 10,6º (\pm0,1º), 13,5º (\pm0,1º),
14,9º (\pm0,1º), 18,3º (\pm0,1º), 19,2º (\pm0,1º), 22,7º
(\pm0,1º), 24,3º (\pm0,1º) y 27,1º (\pm0,1º).
El Polimorfo III, cuando es sustancialmente puro
y está en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción
de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad
elevada a valores de 2\theta de 14,0º (\pm0,1º), 17,4º
(\pm0,1º), 18,4º (\pm0,1º), 21,4º (\pm0,1º) y 24,1º
(\pm0,1º). Más preferiblemente, el Polimorfo III, sustancialmente
puro y en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción
de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de
2\theta de 5,6º (\pm0,1º), 12,5º (\pm0,1º), 14,0º (\pm0,1º),
17,4º (\pm0,1º), 18,4º (\pm0,1º), 21,4º (\pm0,1º), 22,2º
(\pm0,1º), 22,9º (\pm0,1º), 24,1º (\pm0,1º), y 24,5º
(\pm0,1º).
El Polimorfo IV, cuando es sustancialmente puro
y está en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción
de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad
elevada a valores de 2\theta de 4,9º (\pm0,1º), 9,2º
(\pm0,1º), 11,6º (\pm0,1º), 15,6º (\pm0,1º) y 16,4º
(\pm0,1º). Más preferiblemente, el Polimorfo IV, sustancialmente
puro y en forma esencialmente anhidra, tiene un patrón de difracción
de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de
2\theta de 4,9º (\pm0,1º), 6,0º (\pm0,1º), 9,2º (\pm0,1º),
11,6º (\pm0,1º), 12,8º (\pm0,1º), 15,6º (\pm0,1º), 16,4º
(\pm0,1º), 17,2º (\pm0,1º), y 18,1º (\pm0,1º).
La forma \alpha, cuando es sustancialmente
pura y está esencialmente en forma anhidra, tiene un patrón de
difracción de rayos X en polvo que no contiene picos
pronunciados.
Los datos de difracción de rayos X para el
Polimorfo II, Polimorfo III, Polimorfo IV y para la Forma \alpha
se obtuvieron usando un equipo Siemens D5000. Los datos de
difracción de rayos X para el Polimorfo I se obtuvieron usando un
aparato Philips X'Pert MPD. Se apreciará que diferentes equipos y/o
condiciones pueden dar como resultado que se generen datos
ligeramente diferentes. Por tanto, las cifras dadas no se han de
tomar como valores absolutos.
En un aspecto alternativo de la invención, se
puede formar una forma solvatada, por ejemplo una forma hidratada
(un "hidrato"). Por lo tanto, en este aspecto de la invención,
se proporciona un hidrato del compuesto de fórmula (I) en una forma
cristalina. Un hidrato tiene 0,8 o más moléculas de agua por
molécula de compuesto (está hidratado un 80% o más). Un semihidrato
tiene entre 0,4 y 0,8 moléculas de agua por molécula de compuesto
(está hidratado un 40-80%).
En una característica de la invención, se
proporciona cualquier mezcla de formas cristalinas y/o amorfas del
compuesto de fórmula (I). Preferiblemente, la mezcla es de Polimorfo
I, Polimorfo II, Polimorfo III, Polimorfo IV y/o Forma \alpha. Más
preferiblemente, la invención proporciona cualquier mezcla de
Polimorfo II y Polimorfo III.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un procedimiento para la producción de una forma
cristalina del compuesto de fórmula (I) mediante cristalización del
compuesto de fórmula (I) en un disolvente adecuado. Preferiblemente,
el disolvente se selecciona del grupo: etanol, acetato de etilo,
iso-propanol, iso-octano, acetonitrilo, agua, o una
mezcla de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente se
selecciona del grupo: etanol, acetato de etilo, iso-propanol,
iso-octano, agua, o una mezcla de los mismos. De forma
adecuada, el disolvente se selecciona del grupo: una mezcla de
metanol y agua, etanol, acetato de etilo, una mezcla de etanol y
agua, una mezcla de iso-propanol y agua, una mezcla de
acetato de etilo e iso-octano, y acetonitrilo.
El compuesto de fórmula (I) se puede preparar
mediante métodos análogos a los descritos en el documento WO
9905143.
Para iniciar la cristalización, se puede
necesitar sembrar un cristal o cristales del compuesto de fórmula
(I). Puede ser necesario sembrar con el polimorfo requerido, para
obtener el polimorfo de elección. La cristalización del compuesto de
fórmula (I) en un disolvente adecuado se puede lograr alcanzando la
sobresaturación, por ejemplo mediante enfriamiento, mediante
evaporación del disolvente, y/o mediante adición de un
antidisolvente (un disolvente en el que el compuesto de fórmula (I)
es muy poco soluble; los ejemplos de antidisolventes adecuados
incluyen heptano o isooctano). Las temperaturas y tiempos de
cristalización variarán dependiendo de la concentración del
compuesto en disolución, del sistema de disolvente usado, y del
método de cristalización adoptado.
El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina
se puede aislar de la mezcla de reacción anterior usando técnicas
bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo mediante
decantación, filtración o centrifugación. De forma similar, el
compuesto de fórmula (I) en forma cristalina se puede secar según
procedimientos bien conocidos.
Se puede realizar una etapa o etapas de
recristalización opcionales usando los mismos sistemas de
disolventes, u otros diferentes, para reducir el contenido de
impurezas adicionales, tales como material amorfo, de impurezas
químicas, o para convertir la forma cristalina de un polimorfo en
otro polimorfo, o en una forma hidratada o anhidra. Además, se puede
realizar una etapa de acondicionamiento, exponiendo el sólido a
humedad elevada, a fin de eliminar material amorfo.
Preferiblemente, la cristalización se lleva a
cabo directamente en la disolución de la reacción. Como alternativa,
la cristalización se realiza en una disolución posterior.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un procedimiento para preparar Polimorfo I, que
comprende obtener unos pocos cristales de siembra del Polimorfo I a
partir del crecimiento lento de cristales de Polimorfo I obtenido de
una masa fundida de Polimorfo II, y usar todo ello para sembrar una
mezcla de reacción que comprende el compuesto de fórmula (I) y un
sistema disolvente mezclado adecuado, tal como metanol/agua.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un procedimiento para preparar Polimorfo II, que
comprende cristalizar en un disolvente adecuado, tal como acetato de
etilo.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un procedimiento para preparar Polimorfo III, que
comprende cristalizar en un disolvente adecuado, tal como un
alcohol, por ejemplo etanol o alcohol isopropílico (IPA), en
particular sembrando con cristales de Polimorfo III, o suspendiendo
un compuesto fórmula (I) en un disolvente adecuado, tal como
IPA.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un procedimiento para preparar Polimorfo IV, que
comprende cristalizar en un disolvente adecuado, tal como
acetonitrilo, en particular sembrando con cristales de Polimorfo IV,
o suspendiendo un compuesto fórmula (I) en un disolvente adecuado,
tal como acetonitrilo.
Una característica adicional de la invención
proporciona un procedimiento para preparar Polimorfo III
sustancialmente libre de Polimorfo II, que comprende, por ejemplo,
suspender un compuesto de fórmula (I) en un sistema disolvente de
alcohol alifático de C_{1-6}/agua (preferiblemente
IPA/agua), a una temperatura de 5-65ºC durante
1-10 días.
En una característica adicional de la invención,
se proporciona un procedimiento para preparar el compuesto de
fórmula (I) en forma sustancialmente amorfa, que comprende
liofilizar o secar por pulverización una disolución de un compuesto
de fórmula (I) en un sistema disolvente adecuado, por ejemplo
etanol/agua.
La expresión "sustancialmente libre" se
refiere a menos de 10% del otro polimorfo, preferiblemente menos de
5%.
En un aspecto adicional de la invención, se
proporciona un compuesto obtenible mediante cualquiera de los
procedimientos mencionados anteriormente.
El compuesto de fórmula (I), en forma cristalina
y/o amorfa, actúa como antagonista del receptor de P_{2T}
(P2Y_{ADP} o P2T_{AC}). En consecuencia, el compuesto de
fórmula (I), en forma cristalina y/o amorfa, es útil en terapia,
incluyendo terapia de combinación. En particular, el compuesto de
fórmula (I) en forma cristalina está indicado para uso en el
tratamiento o profilaxis de complicaciones trombóticas arteriales en
pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular o
insuficiencia venosa periférica. Las complicaciones trombóticas
arteriales pueden incluir angina inestable, complicaciones
trombóticas arteriales primarias de ateroesclerosis tales como
apoplejía trombótica o embolica, ataques isquémicos transitorios,
insuficiencia venosa periférica, infarto de miocardio con o sin
trombolisis, complicaciones arteriales debidas a intervenciones en
enfermedad ateroesclerótica tal como angioplastia, incluyendo
angioplastia coronaria (PTCA), endoarteriectomía, colocación de una
endoprótesis vascular (stent), cirugía coronaria y otra
cirugía de injerto vascular, complicaciones trombóticas de daño
quirúrgico o mecánico tal como rescate de tejido tras trauma
accidental o quirúrgico, cirugía de reconstrucción que incluye
colgajos de piel y de músculo, patologías con un componente
trombótico/de consumo plaquetario difuso, tal como coagulación
intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica,
síndrome urémico hemolítico, complicaciones trombóticas de
septicemia, síndrome disneico agudo del adulto, síndrome
antifosfolipídico, trombocitopenia inducida por heparina, y
preeclampsia/eclampsia, o trombosis venosa tal como trombosis de
venas profundas, enfermedad venooclusiva, patologías hematológicas
tales como enfermedad mieloproliferativa, incluyendo trombocitemia,
drepanocitosis; o en la prevención de la activación plaquetaria
in vivo inducida mecánicamente, tal como circulación
extracorporal y oxigenación extracorporal de las membranas
(prevención de microtromboembolias), activación plaquetaria in
vitro inducida mecánicamente, tal como se usa en la conservación
de productos sanguíneos, por ejemplo concentrados de plaquetas, u
oclusión de la derivación, tal como en la diálisis renal y en la
plasmaféresis, trombosis como consecuencia de daño/inflamación
vascular, tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis,
enfermedad intestinal inflamatoria, y rechazo de órganos, patologías
tales como migraña, fenómeno de Raynaud, patologías en las que las
plaquetas pueden contribuir al proceso de la enfermedad inflamatoria
subyacente en la pared vascular, tal como formación/progresión de
placas ateromatosas, estenosis/restenosis y en otras patologías
inflamatorias tales como asma, en las que las plaquetas y los
factores derivados de plaquetas están implicados en el proceso de la
enfermedad inmunológica. Otras indicaciones incluyen el tratamiento
de trastornos del SNC, y la prevención del crecimiento y
diseminación de tumores.
Según un aspecto adicional de la presente
invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en forma
cristalina y/o amorfa para uso en un método de tratamiento del
cuerpo humano o animal mediante terapia.
Según una característica adicional de la
presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) en
forma cristalina y/o amorfa para uso como medicamento.
Preferiblemente, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o
amorfa se usa como medicamento para antagonizar el receptor de
P_{2T} (P2Y_{ADP} o P2T_{AC}) en un animal de sangre
caliente, tal como un ser humano. Más preferiblemente, el compuesto
de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa se usa como
medicamento para tratar o prevenir complicaciones trombóticas
arteriales en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad
cerebrovascular, o insuficiencia venosa periférica, en un animal de
sangre caliente tal como un ser humano.
Según la invención, se proporciona
adicionalmente el uso del compuesto de fórmula (I) en forma
cristalina y/o amorfa en la fabricación de un medicamento para uso
como un antagonista del receptor de P_{2T} (P2Y_{ADP} o
P2T_{AC}). En particular, se proporciona además el uso del
compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa en la
fabricación de un medicamento para uso en el tratamiento o
prevención de complicaciones trombóticas arteriales en pacientes con
arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, o insuficiencia
venosa periférica.
La invención también proporciona un método de
tratamiento o prevención de complicaciones trombóticas arteriales en
pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular, o
insuficiencia venosa periférica, que comprende administrar, a una
persona que padece o es susceptible a tal trastorno, una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) en forma
cristalina y/o amorfa.
El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina
y/o amorfa se puede administrar tópicamente, por ejemplo al pulmón
y/o a las vías respiratorias, en forma de disoluciones,
suspensiones, aerosoles de HFA y formulaciones en polvo; o
sistémicamente, por ejemplo mediante administración oral en forma de
comprimidos, pastillas, cápsulas, jarabes, polvos, gránulos, o
mediante administración parenteral en forma de disoluciones o
suspensiones parenterales estériles, mediante administración
subcutánea, o mediante administración rectal en forma de
supositorios, o transdérmicamente.
El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina
y/o amorfa se puede administrar por sí mismo, o como una composición
farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I), en forma
cristalina y/o amorfa, en combinación con un diluyente, adyuvante
y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Por lo tanto, se
proporciona, como una característica adicional de la invención, una
composición farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I),
en forma cristalina y/o amorfa, en asociación con un diluyente,
adyuvante y/o vehículo farmacéuticamente aceptable. Se prefieren
particularmente las composiciones que no contienen ningún material
capaz de provocar una reacción adversa, tal como una reacción
alérgica adversa.
Las formulaciones en polvo secas, y los
aerosoles de HFA a presión, del compuesto de fórmula (I) en forma
cristalina y/o amorfa, se pueden administrar mediante inhalación
oral o nasal. Para la inhalación, el compuesto de fórmula (I) en
forma cristalina y/o amorfa se puede, de forma deseable, dividir
finamente. El compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o
amorfa, se puede administrar también por medio de un inhalador de
polvo seco. El inhalador puede ser un inhalador de una dosis única,
o de múltiples dosis, y puede ser un inhalador de polvo seco para
respiración mecánica.
Una posibilidad es mezclar el compuesto de
fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, finamente dividido, con
una sustancia que haga de vehículo, por ejemplo un mono-, di- o
polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los vehículos
adecuados incluyen azúcares y almidón. Como alternativa, el
compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa, finamente
dividido, se puede recubrir con otra sustancia. La mezcla en polvo
también se puede dispensar en cápsulas de gelatina duras,
conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo de
fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa.
Otra posibilidad es procesar el polvo finamente
dividido en esferas que se rompen durante el procedimiento de
inhalación. Este polvo esferonizado se puede cargar en el depósito
para fármaco de un inhalador de múltiples dosis, por ejemplo, el
conocido como Turbohaler®, en el que una unidad de dosificación mide
la dosis deseada, la cual es inhalada entonces por el paciente. Con
este sistema se administra el paciente el compuesto activo de
fórmula (I) con o sin sustancia vehículo. La composición
farmacéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) en forma
cristalina y/o amorfa puede estar conveniente en comprimidos,
pastillas, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, para la
administración oral; en disoluciones y suspensiones parenterales o
subcutáneas estériles, para la administración parenteral; o en
supositorios, para la administración rectal.
Para la administración oral, el compuesto de
fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa se puede mezclar con un
adyuvante o con un vehículo, por ejemplo lactosa, sacarosa,
sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón
de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal
como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como
estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras,
parafina, y similar, y después se puede comprimir en comprimidos. Si
se necesitan comprimidos recubiertos, los núcleos, preparados como
se describe anteriormente, se pueden recubrir con una disolución de
azúcar concentrada que puede contener, por ejemplo, goma arábiga,
gelatina, talco, dióxido de titanio, y similar. Como alternativa, el
comprimido se puede recubrir con un polímero adecuado, disuelto en
un disolvente orgánico fácilmente volátil, o en un disolvente
acuoso.
Para la preparación de cápsulas de gelatina
blandas, el compuesto de fórmula (I) en forma cristalina y/o amorfa
se puede mezclar, por ejemplo, con un aceite vegetal o con
polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina duras pueden contener
gránulos del compuesto usando cualquiera de los excipientes
mencionados anteriormente para comprimidos, por ejemplo lactosa,
sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa, o
gelatina. También, las cápsulas de gelatina duras se pueden rellenar
con formulaciones líquidas o semisólidas del fármaco.
Las preparaciones líquidas para aplicación oral
pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo
disoluciones que contienen el compuesto de fórmula (I) en forma
cristalina y/o amorfa, siendo el resto azúcar y una mezcla de
etanol, agua, glicerina y propilenglicol. Opcionalmente, tales
preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes
aromatizantes, sacarina, y carboximetilcelulosa como agente
espesante, y otros excipientes conocidos por los expertos en la
técnica.
La Figura 1.1 es un patrón de difracción de
rayos X para el Polimorfo I, que se obtuvo usando un aparato Philips
X'Pert MPD en una configuración \theta - \theta en un intervalo
de barrido de 29 de 1º a 40º, con 2 ó 5 segundos de exposición por
0,02º de incremento de 2\theta. Los rayos X se generaron mediante
un tubo de foco fino largo de cobre, que funciona a 40 kV y 50 mA.
La longitud de onda de los rayos X fue 1,5406 \ring{A}.
La Figura 1.2 es un patrón de difracción de
rayos X para el Polimorfo II, obtenido usando un aparato Siemens
D5000 en una configuración \theta - \theta en un intervalo de
barrido de 2\theta de 2º a 30º, con 4 segundos de exposición por
0,02º de incremento de 2\theta. Los rayos X se generaron mediante
un tubo de foco fino largo de cobre, que funciona a 45 kV y 40 mA.
La longitud de onda de los rayos X fue 1,5406 \ring{A}. Los datos
se recogieron usando un fondo de cero, sobre el que se colocaron
\sim 10 mg del compuesto. El soporte estaba hecho de un cristal
único de silicio, que se había cortado a lo largo de un plano que no
difracta, y después se pulió hasta un acabado ópticamente plano. Los
rayos X incidentes sobre esta superficie se anularon por la
extinción de Bragg.
La Figura 1.3 es un patrón de difracción de
rayos X para el Polimorfo III, obtenido usando un aparato Siemens
D5000 como se describe anteriormente.
La Figura 1.4 es un patrón de difracción de
rayos X para el Polimorfo IV, obtenido usando un aparato Siemens
D5000 como se describe anteriormente.
La Figura 1.5 es un patrón de difracción de
rayos X para la Forma \alpha, obtenido usando un aparato Siemens
D5000 como se describe anteriormente.
La Figura 2 muestra las gráficas de DSC para el
Polimorfo I, II, III y IV, y para la Forma \alpha, obtenidas
usando un instrumento Perkin Elmer DSC 7. El tipo de bandeja fue de
aluminio con una tapa agujereada. El peso de la muestra fue 1 a 3
mg. El procedimiento se llevó a cabo en una corriente de nitrógeno
gaseoso (30 ml/min.), y el intervalo de tempe-
raturas estudiado fue 30ºC hasta 325ºC, a una velocidad constante de incremento de temperatura de 10ºC por minuto.
raturas estudiado fue 30ºC hasta 325ºC, a una velocidad constante de incremento de temperatura de 10ºC por minuto.
Se debe observar que el análisis de las muestras
con granos por encima de tamaños de 30 micrómetros y relaciones de
aspecto no unitario puede afectar a la intensidad relativa de los
picos. La persona experta también notará que la posición de las
reflexiones se ve afectada por la altura precisa a la que se apoya
la muestra en el difractómetro, y a la calibración cero del
difractómetro. La planaridad de la superficie de la muestra también
puede tener un pequeño efecto. Por tanto, los datos del patrón de
difracción presentados no se han de tomar como valores
absolutos.
La invención se puede ilustrar mediante los
siguientes Ejemplos no limitantes.
Ejemplo
1
Parte
1
El compuesto de fórmula (I) en forma de
Polimorfo II (2 mg) se calentó y se enfrió en un DSC de la siguiente
manera: 35 hasta 143 hasta 35 hasta 148 hasta 35 hasta 148 hasta
35ºC. Este proceso de recocido dio como resultado la cristalización
de Polimorfo I puro como se indica mediante DSC.
Parte
2
Se cristalizó a 30ºC una disolución que
comprende el compuesto de fórmula (I), 5 ml/g de metanol y 7,3 ml/g
de agua, y una pequeña cantidad de semillas de Polimorfo I. Se
confirmó mediante XRPD y DSC que se había formado Polimorfo I
sustancialmente puro.
Ejemplo
2
Se añadió cloroformo (150 \mul) a 45 mg del
compuesto de fórmula (I), y la mezcla se calentó hasta disolución
sobre un baño de vapor de agua. La disolución resultante se dejó
cristalizar toda la noche, y se secó en nitrógeno circulante. El
análisis mediante XRPD y DSC confirmó que se había formado Polimorfo
II sustancialmente puro.
Ejemplo
3
Se añadió etanol (200 \mul) a 10 mg del
compuesto de fórmula (I), y la mezcla se calentó hasta disolución
sobre un baño de vapor de agua. La disolución resultante se dejó
cristalizar toda la noche. El análisis mediante XRPD y DSC confirmó
que se había formado una mezcla de Polimorfos II y III. Este
material se usó para sembrar una preparación a mayor escala: se
suspendieron 191 mg de Polimorfo II en 1 ml de una disolución acuosa
al 50% de isopropanol. A esta suspensión, se añadieron 15 mg de
semillas de Polimorfo II/III. Después de 2 días, se produjo la
conversión completa en Polimorfo III, como se muestra mediante
XRPD.
Ejemplo
4
Se añadió acetonitrilo (0,12 ml) a 10 mg del
compuesto de fórmula (I), y la mezcla se calentó hasta disolución
sobre un baño de vapor de agua. La disolución tibia se dejó enfriar
lentamente en una camisa de agua caliente. Los cristales resultantes
se secaron en nitrógeno. El análisis mediante XRPD indicó que éste
era un polimorfo distinto.
Ejemplo
5
El compuesto de fórmula (I) (218 mg) se disolvió
en una disolución acuosa al 50% de etanol (24 ml). A esta disolución
se añadieron gota a gota otros 14,5 ml de agua. La disolución
saturada resultante se liofilizó entonces usando un instrumento
Virtis, en las siguientes condiciones (vacío 2170 mT, tiempo del
experimento 20,2 horas, temperatura de condensación -52ºC,
temperatura ambiente 20,3ºC).
Ejemplo de referencia
1
Se agitó a temperatura ambiente, durante 30
minutos, una disolución de
{3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il}tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il)oxi]etanol
(Método A, 0,59 g) en ácido trifluoroacético (15 ml) y agua (15 ml).
La mezcla de reacción se añadió con cuidado a una disolución de
bicarbonato de sodio (21 g) en agua (150 ml), y se agitó durante 30
minutos. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, que se secó y se
evaporó. El residuo se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo como
eluyente) para dar el compuesto del título (0,44 g). MS (APCI) 523
(M+H^{+}, 100%); RMN: 8,95 (1H, d, J = 3,3),
7,39-7,21 (2H, m), 7,10-7,00 (1H,
m), 5,12 (1H, d, J = 6,4), 5,05 (1H, d, J = 3,6), 4,96
(1H, q, J = 9,0), 4,62-4,54 (2H, m), 3,95
(1H, br s), 3,79-3,73 (1H, m),
3,55-3,47 (4H, m), 3,20-3,13 (1H,
m), 2,98-2,81 (2H, m), 2,63 (1H, dt, J =
13,6, 8,5), 2,29-2,21 y 2,16-2,09
(1H, m), 2,07-2,00 (1H, m),
1,73-1,33 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4).
Los materiales de partida están comercialmente
disponibles, o se preparan fácilmente mediante métodos estándares a
partir de materiales conocidos. Por ejemplo, las siguientes
reacciones son ilustraciones pero no limitaciones de la preparación
de algunos de los materiales de partida usados en las reacciones
anteriores.
Método
A
Se añadió DIBAL-H® (disolución
1,0M en hexanos, 5,15 ml) a una disolución enfriada en hielo de
éster metílico del ácido
{3aR-[3a\alpha,4\alpha,6\alpha(1R*,2S*),6a\alpha]}-{[6-(7-{[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il)tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-il]oxi}acético
(Método B, 0,76 g) en THF (1 ml), y la disolución se agitó a esta
temperatura durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró
a vacío, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (75
ml). Se añadió una disolución acuosa saturada de tartrato sódico
potásico (75 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante 16
horas. Los orgánicos se recogieron, y la fase acuosa se volvió a
extraer con acetato de etilo(2x50 ml). Los orgánicos
combinados se secaron y se concentraron, y el residuo se purificó
(SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 1:1 como eluyente) para dar
el compuesto del título (0,63 g). MS (APCI) 563 (M+H^{+},
100%).
Método
B
Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,85
ml) a una mezcla de éster metílico del ácido
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-({6-[7-bromo-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol}
oxi)acético (Método D, 0,80 g) y [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanamina (1:1) (Método C, 0,61 g) en diclorometano (25 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró a vacío. La purificación (SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 3:1 como eluyente) dio el compuesto del título como una espuma incolora (0,77 g). MS (APCI) 591 (M+H^{+}, 100%).
oxi)acético (Método D, 0,80 g) y [R-(R*,R*)]-2,3-dihidroxibutanodioato de (1R-trans)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanamina (1:1) (Método C, 0,61 g) en diclorometano (25 ml). La disolución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró a vacío. La purificación (SiO_{2}, isohexano:acetato de etilo 3:1 como eluyente) dio el compuesto del título como una espuma incolora (0,77 g). MS (APCI) 591 (M+H^{+}, 100%).
Método
C
El compuesto del título se puede preparar según
el procedimiento descrito en el documento WO 9905143.
Método
D
Se calentó a 80ºC durante 30 minutos el éster
metílico del ácido
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-({6-[7-amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol}oxi)acético
(Método E, 1,1 g) y nitrito de isoamilo (2,4 ml) en bromoformo (30
ml). La mezcla de reacción enfriada se purificó (SiO_{2}, acetato
de etilo:isohexano 1:4 como eluyente) para dar el compuesto del
título (0,44 g). MS (APCI) 502/4 (M+H^{+}), 504 (100%).
Método
E
Se añadió butillitio (0,62 ml de 2,5N en
hexanos) a una disolución de
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-amino-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol
(Método F, 0,50 g) en THF (25 ml) a 0ºC. Después de 20 minutos, la
suspensión se trató con una disolución de éster metílico del ácido
trifluorometanosulfoniloxiacético (0,34 g) (preparado según el
método de Biton, Tetrahedron, 1995, 51, 10513) en THF (10
ml). La disolución resultante se dejó calentar hasta la temperatura
ambiente, después se concentró y se purificó (SiO_{2}, acetato de
etilo:hexano 4:6 como eluyente) para dar el compuesto del título
(0,25 g). MS (APCI) 439 (M+H^{+}, 100%).
Método
F
Se agitó durante 2 horas
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il]-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol
(Método G, 13,2 g) en THF (200 ml) que contiene amoníaco 0,88 (5
ml), y después se concentró hasta sequedad, y el residuo se repartió
entre agua y acetato de etilo. Los orgánicos se secaron y después se
concentraron para dar el compuesto del título (12,5 g). MS (APCI)
367 (M+H^{+}, 100%).
Método
G
Se añadió nitrito de isoamilo (1,1 ml) a una
disolución de [3aR-
(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propil-
tio)-pirimidin-4-il]amino}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol (Método H, 2,0 g) en acetonitrilo (100 ml), y la disolución se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:3 como eluyente) para dar el compuesto del título (1,9 g). MS (APCI) 386 (M+H^{+}, 100%).
tio)-pirimidin-4-il]amino}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol (Método H, 2,0 g) en acetonitrilo (100 ml), y la disolución se calentó a 70ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se concentró y se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:isohexano 1:3 como eluyente) para dar el compuesto del título (1,9 g). MS (APCI) 386 (M+H^{+}, 100%).
Método
H
Se añadió polvo de hierro (3,0 g) a una
disolución agitada de
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alphaa)]-6-{[6-cloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidin-4-il]amino}-tetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol
(Método I, 2,7 g) en ácido acético (100 ml). La mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se concentró hasta
la mitad del volumen, se diluyó con acetato de etilo, y se lavó con
agua. La fase orgánica se secó y se concentró para dar el compuesto
del título (2,0 g). MS (APCI) 375 (M+H^{+}, 100%).
\newpage
Método
I
Se agitó durante 1 hora una disolución de
hidrocloruro de
[3aR-(3a\alpha,4\alpha,6\alpha,6a\alpha)]-6-aminotetrahidro-2,2-dimetil-4H-ciclopenta-1,3-dioxol-4-ol
(Método J, 10,0 g) y N,N-diisopropiletilamina (35 ml) en THF
(600 ml). La mezcla se filtró, y la disolución se añadió, a lo largo
de 1 hora, a una disolución de
4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)-pirimidina
(documento WO 9703084, 25,6 g) en THF (1000 ml), y se agitó durante
otras 2 horas. El volumen del disolvente se redujo a vacío, y
se añadió acetato de etilo (1000 ml). La mezcla se lavó con agua, y
las capas orgánicas se secaron, se evaporaron y se purificaron
(SiO_{2}, isohexano-acetato de etilo como
eluyente) para dar el compuesto del título
(14,2 g). MS (APCI) 405 (M+H^{+}, 100%).
(14,2 g). MS (APCI) 405 (M+H^{+}, 100%).
Método
J
Se agitó durante 18 horas el éster
bis(1,1-dimetil-etílico) del
ácido
[1R-(1\alpha,2\beta,3\beta,4\alpha)]-2,3,4-trihidroxi-ciclopentenilimidodicarbónico
(Método K, 17,4 g) en HCl 6M (100 ml)/metanol (500 ml). La mezcla se
evaporó, y después se destiló azeotrópicamente con tolueno (4 x 200
ml) para dar un polvo incoloro (8,7 g). Este sólido se suspendió en
acetona (250 ml) que contiene 2,2-dimetoxipropano
(25 ml) y HCl conc. (0,2 ml), y después se calentó a reflujo durante
2 horas. La mezcla se enfrió, se evaporó y se destiló
azeotrópicamente con tolueno (3 x 200 ml). El residuo se disolvió en
ácido acético acuoso al 20%, y se agitó durante 2 horas. La mezcla
se evaporó y se destiló azeotrópicamente con tolueno (4 x 200 ml)
para dar el compuesto del título (10,1 g). MS (APCI) 174 (M+H^{+},
100%).
Método
K
Se añadió N-óxido de
N-metilmorfolina (9,4 g), seguido de tetraóxido de osmio (10
ml, disolución al 2,5% en t-butanol), a una disolución de
imidodicarbonato de
(1R-cis)-bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxi-2-ciclopentenilo
(Método L, 17,1 g) en THF (500 ml)/agua (50 ml). La mezcla se agitó
a temperatura ambiente durante 4 días, y después se trató con
hidrosulfito de sodio (6,0 g). La suspensión se filtró a través de
tierra de diatomeas, y el producto se purificó (SiO_{2}, acetato
de etilo:hexano 1:1 como eluyente) para dar el compuesto del título
(19,1 g). RMN: 1,44 (18H, s), 1,46-1,60 (1H, m),
1,97-2,05 (1H, m), 3,55-3,58 (1H,
m), 3,66-3,73 (1H, m), 4,11-4,21
(2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8), 4,56 (1H, d, J = 5,9),
4,82 (1H, d, J = 4,6).
Método
L
Se añadió éster
bis(1,1-dimetiletílico) del ácido
imidocarbónico (1,84 g) a una suspensión de hidruro de sodio lavado
con éter (dispersión al 60% en aceite; 0,31 g) en THF (30 ml). La
mezcla se agitó a 40ºC durante 1 hora. Después se añadió a la
mezcla, a temperatura ambiente,
(1S-cis)-4-acetoxi-2-ciclopenten-1-ol
(0,5 g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0)
(0,18 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas, y después
se purificó (SiO_{2}, acetato de etilo:hexano 1:9 como eluyente)
para dar el compuesto del título como un sólido incoloro (0,90 g).
RMN: 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4), 2,54
(1H, dt, J = 12,6, 7,4), 4,51-4,5 (1H, m),
4,86 (1H, tq, J = 8,0, 1,8), 4,91 (1H, d, J = 5,4),
5,71-5,77 (2H, m).
Ejemplo
2
Lo siguiente ilustra formas de dosificación
farmacéuticas representativas que contienen el compuesto de fórmula
(I), en forma cristalina y/o amorfa (en lo sucesivo compuesto X),
para uso terapéutico o profiláctico en seres humanos:
| (a): Comprimido I | mg/comprimido |
| Compuesto X | 100 |
| Lactosa Ph. Eur. | 182,75 |
| Croscarmelosa sódica | 12,0 |
| Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 2,25 |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
| (b): Comprimido II | mg/comprimido |
| Compuesto X | 50 |
| Lactosa Ph. Eur. | 223,75 |
| Croscarmelosa sódica | 6,0 |
| Almidón de maíz | 15,0 |
| Polivinilpirrolidona (pasta al 5% p/v) | 2,25 |
| Estearato de magnesio | 3,0 |
| (c): Comprimido III | mg/comprimido |
| Compuesto X | 1,0 |
| Lactosa Ph. Eur | 93,25 |
| Croscarmelosa sódica | 4,0 |
| Pasta de almidón de maíz (pasta al 5% p/v) | 0,75 |
| Estearato de magnesio | 1,0 |
| (d): Cápsula | mg/cápsula |
| Compuesto X | 10 |
| Lactosa Ph. Eur | 488,5 |
| Estearato de magnesio | 1,5 |
| (e): Inyección I | (50 mg/ml) |
| Compuesto X | 5,0% p/v |
| Disolución de hidróxido de sodio 1M | 15,0% v/v |
| Ácido clorhídrico 0,1M | (para ajustar el pH hasta 7,6) |
| Polietilenglicol 400 | 4,5% p/v |
| Agua para inyección | Hasta 100% |
| (f): Inyección II | 10 mg/ml |
| Compuesto X | 1,0% p/v |
| Fosfato de sodio BP | 3,6% p/v |
| Disolución de hidróxido de sodio 0,1M | 15,0% v/v |
| Agua para inyección | Hasta 100% |
| (g): Inyección III | (1 mg/ml, tamponado hasta pH 6) |
| Compuesto X | 0,1% p/v |
| Fosfato de sodio BP | 2,26% p/v |
| Ácido cítrico | 0,38% p/v |
| Polietilenglicol 400 | 3,5% p/v |
| Agua para inyección | Hasta 100% |
Las formulaciones anteriores se pueden obtener
mediante procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica
farmacéutica. Los comprimidos (a)-(c) se pueden revestir
entéricamente por medios convencionales, por ejemplo para
proporcionar un revestimiento de acetato-ftalato de
celulosa.
Los espectros de RMN se midieron en un
espectrómetro Varían Unity Inova 300 o 400; los datos de RMN se
citan en forma de valores de delta para los protones de diagnóstico
principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a
tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, usando
perdeuterio-dimetilsulfóxido
(DMSO-\delta_{6}) como disolvente, excepto que
se establezca de otro modo; para ejemplos que mostraron la presencia
de rotámeros en los espectros de RMN protónicos, sólo se citan los
desplazamientos químicos del rotámero principal; las constantes de
acoplamiento (J) se dan en Hz.
Los espectros de masas (MS) se midieron
según lo siguiente: Los espectros se obtuvieron en un espectrómetro
VG 70-250S o Finnigan Mat Incos-XL;
los espectros de FAB se obtuvieron en un espectrómetro
VG70-250SEQ; los espectros de ESI y APCI se
obtuvieron en un espectrómetro Finnigan Mat SSQ7000 o un Micromass
Platform.
Las separaciones mediante HPLC
preparativa se realizaron generalmente usando una columna
Novapak®,
Bondapak® o Hypersil®, empaquetada con sílice de fase inversa BDSC-18.
Bondapak® o Hypersil®, empaquetada con sílice de fase inversa BDSC-18.
La cromatografía ultrarrápida (indicada
en los Ejemplos como (SiO_{2})) se llevó a cabo usando sílice
Fisher Matrix, 35-70 \mum.
- THF
- tetrahidrofurano
- XRPD
- difracción de rayos X en polvo
- DSC
- calorimetría diferencial de barrido.
Claims (24)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en una forma sustancialmente
cristalina, seleccionado
de:
- un compuesto de fórmula (I) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2\theta de 5,3º (\pm0,1º), 20,1º (\pm0,1º), 20,7º (\pm0,1º), 21,0º (\pm0,1º) y 21,3º (\pm0,1º);
- un compuesto de fórmula (I) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2\theta de 14,0º (\pm0,1º), 17,4º (\pm0,1º), 18,4º (\pm0,1º), 21,4º (\pm0,1º) y 24,1º (\pm0,1º); y
- un compuesto de fórmula (I) caracterizado por un patrón de difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos de intensidad elevada a valores de 2\theta de 4,9º (\pm0,1º), 9,2º (\pm0,1º), 11,6º (\pm0,1º), 15,6º (\pm0,1º) y 16,4º (\pm0,1º).
2. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que existe en una forma sustancialmente
anhidra.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 ó 2, caracterizado por un patrón de
difracción de rayos X en polvo que contiene picos específicos a
valores de 2\theta de 5,3º (\pm0,1º), 8,0º (\pm0,1º), 9,6º
(\pm0,1º), 13,9º (\pm0,1º), 15,3º (\pm0,1º), 20,1º
(\pm0,1º), 20,7º (\pm0,1º), 21,0º (\pm0,1º), 21,3º
(\pm0,1º), 26,2º (\pm0,1º) y 27,5º (\pm0,1º).
4. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, caracterizado
por una curva de calorimetría diferencial de barrido que tiene un
comienzo de fusión que está en el intervalo de
146-152ºC.
5. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción
de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de
2\theta de 5,6º (\pm0,1º), 12,5º (\pm0,1º), 14,0º (\pm0,1º),
17,4º (\pm0,1º), 18,4º (\pm0,1º), 21,4º (\pm0,1º), 22,2º
(\pm0,1º), 22,9º (\pm0,1º), 24,1º (\pm0,1º), y 24,5º
(\pm0,1º).
6. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizado por
una curva de calorimetría diferencial de barrido que tiene un
comienzo de fusión que está en el intervalo de
127-132ºC.
7. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, caracterizado por un patrón de difracción
de rayos X en polvo que contiene picos específicos a valores de
2\theta de 4,9º (\pm0,1º), 6,0º (\pm0,1º), 9,2º (\pm0,1º),
11,6º (\pm0,1º), 12,8º (\pm0,1º), 15,6º (\pm0,1º), 16,4º
(\pm0,1º), 17,2º (\pm0,1º), y 18,1º (\pm0,1º).
8. Un compuesto de fórmula (I) según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 7, caracterizado por
una curva de calorimetría diferencial de barrido que tiene un
comienzo de fusión que está a aproximadamente 139ºC.
9. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1 o según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a
8, que está en forma de un hidrato.
10. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto de
fórmula (I) se cristaliza en un disolvente seleccionado del grupo:
acetatos de alquilo inferior, alcoholes de alquilo inferior,
hidrocarburos alifáticos y aromáticos, éteres de dialquilo,
dialquilcetonas, acetonitrilo, agua, o una mezcla de los mismos.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10,
en el que el disolvente se selecciona del grupo: etanol, acetato de
etilo, iso-propanol, iso-octano, acetonitrilo, agua, o
una mezcla de los mismos.
12. Un procedimiento según la reivindicación 11,
en el que el disolvente se selecciona del grupo: una mezcla de
metanol y agua, etanol, acetato de etilo, una mezcla de etanol y
agua, una mezcla de iso-propanol y agua, una mezcla de
acetato de etilo e iso-octano, y acetonitrilo.
13. Un procedimiento para la producción de un
compuesto según la reivindicación 3 ó 4, o según una cualquiera de
las reivindicaciones 10 ó 12, en el que el disolvente es una mezcla
de metanol y agua.
14. Un procedimiento para la producción de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4, que
usa una semilla.
15. Un procedimiento según la reivindicación 14,
en el que la semilla se prepara fundiendo un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4.
16. Un procedimiento para la producción de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, o
según una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11, en el que el
disolvente es un alcohol.
17. Un procedimiento para la producción de un
compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, que
comprende suspender un compuesto de fórmula (I) en un sistema
disolvente de IPA/agua, a una temperatura de 5 a 65ºC.
18. Un procedimiento para la producción de un
compuesto según la reivindicación 7 u 8, que comprende un
procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 10 u 11,
en el que el disolvente es acetonitrilo.
19. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, para uso como un medicamento.
20. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en
mezcla con un adyuvante, diluyente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
21. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales
en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular
o insuficiencia venosa periférica.
22. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento
para uso en la prevención de complicaciones trombóticas arteriales
en pacientes con arteriopatía coronaria, enfermedad cerebrovascular
o insuficiencia venosa periférica.
23. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9,
para uso en la prevención del crecimiento y extensión de un
tumor.
24. El uso de un compuesto según una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, en la fabricación de un medicamento
para uso en la prevención del crecimiento y extensión de un
tumor.
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