EA026094B1 - Твердая лекарственная форма тикагрелора - Google Patents

Твердая лекарственная форма тикагрелора Download PDF

Info

Publication number
EA026094B1
EA026094B1 EA201200937A EA201200937A EA026094B1 EA 026094 B1 EA026094 B1 EA 026094B1 EA 201200937 A EA201200937 A EA 201200937A EA 201200937 A EA201200937 A EA 201200937A EA 026094 B1 EA026094 B1 EA 026094B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ticagrelor
dosage form
pharmaceutical dosage
solid oral
oral pharmaceutical
Prior art date
Application number
EA201200937A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200937A1 (ru
Inventor
Зандра Брюкк
Доминик Меерганс
Original Assignee
Рациофарм Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43778442&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA026094(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Рациофарм Гмбх filed Critical Рациофарм Гмбх
Publication of EA201200937A1 publication Critical patent/EA201200937A1/ru
Publication of EA026094B1 publication Critical patent/EA026094B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение описывает твердую пероральную фармацевтическую лекарственную форму, включающую тикагрелор или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, где по крайней мере 90 об.% частиц тикагрелора характеризуются размером частиц в диапазоне от 1 до 150 мкм. Также описан способ получения указанной твердой пероральной фармацевтической лекарственной формы, а также применение твердого тикагрелора или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира с указанным размером частиц для получения указанной твердой пероральной фармацевтической лекарственной формы.

Description

В настоящем изобретении предлагается твердая лекарственная форма, содержащая тикагрелор в качестве фармацевтически активного ингредиента, частицы тикагрелора определенного размера, а также способ их получения.
Соединение [18-[1а,2а,3в(18*,2К*),5в]]-3-[7-[[2-(3,4-дифторфенил)циклопропил]амино]-5(пропилтио)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-й]пиримидин-3-ил]-5-(2-гидроксиэтокси)циклопентан-1,2-диол, известное как тикагрелор, характеризуется структурной формулой (I), представленной ниже
НО он
Формула (I)
Тикагрелор можно получить способами, описанными в заявке АО 99/05143. В указанной заявке приводятся также данные о том, что тикагрелор является антагонистом рецептора Р2УАдф.
АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов опосредована подтипом рецептора Р2Уадф, локализованного на мембране тромбоцитов. Р2Уадф, сопряжённый с С-белком рецептор, напрямую принимает участие в опосредовании агрегации/активации тромбоцитов. Фармакологические характеристики указанного рецептора описаны в статях Нишрйпез е! а1., Вг. I. Рйагшасо1о§у, 113, 1057-1063 (1994) и Радига е! а1., Вг. I. Рйагшасо1оду, 124, 157-164(1998).
Адгезия и агрегация тромбоцитов представляют собой явления, индуцирующие артериальный тромбоз. Несмотря на то, что процесс адгезии тромбоцитов на субэндотелиальную поверхность играет важную роль в восстановлении поврежденных стенок сосудов, нарушенная агрегация тромбоцитов может инициировать развитие острой тромботической окклюзии жизненно важных сосудов, что приводит к развитию явлений, характеризующегося высоким: уровнем смертности, таких как инфаркт миокарда и стабильная стенокардия.
Кроме того, применение тикагрелора показано при лечении нарушений ЦНС и для предотвращения роста и распространения опухолей.
Согласно данным, представленным в заявке АО 01/92262, тикагрелор может существовать в четырех различных кристаллических формах и в аморфной форме. В стандартных лекарственных формах по настоящему изобретению можно использовать все указанные формы тикагрелора.
Фармацевтические композиции, включающие тикагрелор, описаны в заявках АО 2008/024044 и АО 2008/024045. В указанных заявках представлены композиции, пригодные для перорального введения, в которых содержание активного ингредиента составляет до 50 мас.%, а также показано, что практически все количество активного ингредиента высвобождается из указанных композиций. Препараты получены стандартным способом влажной грануляции.
Тем не менее, при разработке препаратов, содержащих тикагрелор, возникает проблема, связанная с тем, что указанное фармацевтически активное соединение характеризуется низкой растворимостью. Низкая растворимость лекарственного средства представляет значительную проблему при разработке фармацевтических составов. Тикагрелор характеризуется низкой растворимостью в нейтральной среде, такой как вода. Следовательно, вода является наиболее пригодной средой для оценки отсутствия биоэквивалентности в ходе испытаний на растворимость. При разработке способа получения твердых пероральных лекарственных форм, включающих тикагрелор в качестве активного ингредиента, необходимо найти состав, характеризующийся удовлетворительной растворимостью в воде, т.е. требуется, чтобы при проведении испытаний на растворимость твердые пероральные лекарственные формы, включающие тикагрелор в качестве активного ингредиента, обладали удовлетворительными свойствами растворимости в первой жидкости, которая соответствует желудочному соку.
Таким образом, существует необходимость в разработке фармацевтического состава, который обеспечивает не только практически полное высвобождение всего количества активного ингредиента, но и дополнительно обеспечивает быстрое растворение активного ингредиента. Кроме того, прежде всего с учетом согласия пациента с курсом лечения существует необходимость в разработке фармацевтической композиции с высоким содержанием лекарственного средства, но которую тем не менее можно получить простым методом, и при этом стабильную и сохраняющую благоприятные свойства в отношении быстрого растворения и биодоступности. Указанные и другие проблемы решены в настоящем изобретении.
Установлено, что описанные выше проблемы можно устранить в том случае, если частицы фармацевтически активного ингредиента, тикагрелора, характеризуются определенным размером. Установлено, что если по крайней мере 90 об.% частиц тикагрелора характеризуются размером частиц в диапазоне от 1 до 150 мкм, то твердая стандартная лекарственная форма, включающая указанные частицы, характе- 1 026094 ризуется благоприятными свойствами, прежде всего улучшенной скоростью растворения. Таким образом, в результате применения лекарственной формы по изобретению обеспечивается быстрое достижение максимальной концентрации ингибитора Р2УАдФ в крови и/или быстрое развитие терапевтического действия, связанного с ингибированием Р2УАдФ.
Таким образом в настоящем изобретении предлагается твердая лекарственная форма, содержащая тикагрелор или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, где по крайней мере 90 об.% частиц тикагрелора характеризуются размером частиц в диапазоне от 1 до 150 мкм.
Частицы тикагрелора могут существовать в аморфной форме или в любой другой полиморфной кристаллической форме. Полиморфные формы включают гидраты, сольваты, сокристаллы и т.п. Кроме того, тикагрелор может существовать в форме свободного основания или в форме любой фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, известных специалисту в данной области техники. Примеры солей тикагрелора включают соли неорганических или органических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, мезилат, тозилат, безилат и т.п. Примером сложных эфиров тикагрелора и органических кислот является сложный эфир уксусной кислоты.
Таким образом, следует понимать, что термин частицы тикагрелора, использованный в данном контексте, включает частицы тикагрелора в форме свободного основания, а также в форме его фармацевтически приемлемых солей или сложных эфиров.
Предпочтительно по крайней мере 95 об.%, более предпочтительно по крайней мере 98 об.% частиц тикагрелора в составе твердой лекарственной формы по настоящему изобретению характеризуются размером частиц в диапазоне от 1 до 150 мкм, предпочтительно в диапазоне от 3 до 130 мкм, более предпочтительно в диапазоне от 5 до 120 мкм, например в диапазоне от 10 до 100 мкм, при этом следует понимать, что в объем настоящего изобретения включены любые комбинации нижнего и верхнего пределов указанных диапазонов.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения частицы тикагрелора характеризуются средним размером частиц (Ό50) в диапазоне от 30 до 70 мкм, предпочтительно в диапазоне от 40 до 60 мкм, более предпочтительно приблизительно 50 мкм.
Термин размер частицы, используемый при описании конкретных частиц по настоящему изобретению, обозначает диаметр эквивалентного продукта, при этом предполагается, что эквивалентный продукт характеризуется сферической формой и спектром светорассеяния, аналогичным частице. Размер частиц по настоящему изобретению определяют методом дифракции лазерного излучения. Метод дифракции лазерного излучения, использованный для определения размера частиц и распределения частиц по размеру, основан на анализе дифракционной картины, полученной при воздействии луча монохромного света на частицы. Таким образом, определение размера частиц методом дифракции лазерного излучения осуществляли по данным светорассеивания, вызванного взаимодействием луча лазера с частицами.
Термин распределение частиц по размеру, использованный в данном контексте, обозначает статистическое распределение объемной доли частиц определенного размера с учетом частиц всех размеров.
Термин Ό50, используемый в данном контексте в отношении распределения частиц по размеру, обозначает, что 50 об.% частиц характеризуется размером меньше значения Ό50, а 50 об.% частиц характеризуются размером, который больше указанного значения Ό50.
Размер частиц определяли на анализаторе частиц Маз1егз1/ег 2000 фирмы Макет 1пз1гитеп1з. Предпочтительно мокрое диспергирование частиц в присутствии диспергирующего агента (25°С, 2000 об/мин, обработка ультразвуком в течение 30 с).
Частицы, характеризующиеся значением Ό50 менее 5,0 мкм, анализировали методом Ми, а частицы, характеризующиеся значением Ό50 более 5,0 мкм, анализировали методом Фраунгофера. Метод на основе теории дифракции Фраунгофера обычно используют для анализа частиц, размер которых значительно больше, чем длина волны лазерного излучения (см. работу РЬаттасеийсз ТЬе заепсе οί йозаде Гогт йезщп (1998)). Кроме того теория Ми позволяет учитывать вторичное рассеивание, опосредованное рефракцией света при взаимодействии с мелкими частицами, как указано в документе Ι8Θ 13320-1 (1999), согласно международным нормам измерения дифракции лазерного излучения.
Частицы по настоящему изобретению могут характеризоваться мономодальным или бимодальным распределением по размеру. В предпочтительном варианте осуществления изобретения частицы характеризуются мономодальным распределением по размеру. Термин мономодальный, использованный в данном контексте, обозначает, что на гистограмме и/или графике частотного распределения присутствует только один пик.
Неожиданно было установлено, что в отличие от данных, представленных в заявке \УО 2008/024045, можно получить твердые лекарственные формы с высоким содержанием лекарственного средства, но которые, тем не менее, характеризуются улучшенной скоростью растворения. Таким образом, в настоящем изобретении предлагается также твердая лекарственная форма, в которой содержание тикагрелора или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира составляет более 50 мас.% в расчете на общую массу лекарственной формы.
- 2 026094
Повысить скорость растворения стандартной лекарственной формы, в которой содержание тикагрелора составляет более 50 мас.%, можно, например, при использовании любых частиц тикагрелора, которые характеризуются размером, указанным выше, и/или при добавлении по крайней мере одного гидрофильного полимера и/или эмульгатора.
Твердая лекарственная форма, в которой содержание тикагрелора или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира составляет более 50 мас.% в расчете на общую массу лекарственной формы, предпочтительно содержит активный ингредиент в такой форме, в которой по крайней мере 90% частиц тикагрелора характеризуются размером частиц в диапазоне от 1 до 150 мкм (при этом предпочтительные диапазоны указаны выше), а также лекарственная форма дополнительно содержит по крайней мере один гидрофильный полимер и/или эмульгатор.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения массовое соотношение тикагрелора или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и гидрофильного полимера и/или эмульгатора в твердой лекарственной форме находится в диапазоне от 100:1 до 1:1, предпочтительно от 100:1 до 2:1.
Гидрофильный полимер выбирают из известных полимеров, содержащих полярные группы. Примеры полярных групп включают гидроксильную группу, аминогруппу, карбоксильную группу, карбонильную группу, простую эфирную группу, сложноэфирную группу и сульфогруппу. Предпочтительными являются полимеры, содержащие гидроксильные группы.
Примеры пригодных гидрофильных полимеров включают производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), гидроксипропилцеллюлоза (ГПЦ), карбоксиметилцеллюлоза (КМЦ) предпочтительно в виде натриевой или калиевой соли, гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ), поливинилпирролидон (ПВП, предпочтительно с молекулярной массой в диапазоне от 10000 до 60000 г/моль), сополимеры поливинилпирролидона, предпочтительно сополимеры, содержащие звенья винилпирролидона и винилацетата (например, повидон, УА64, фирмы ΒΑδΡ), предпочтительно с молекулярной массой в диапазоне от 40000 до 70000 г/моль, полиоксиэтиленалкиловый простой эфир, полиэтиленгликоль, блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида (полоксамер, плюроник), производные полиметакрилата, поливиниловый спирт, производные поливинилового спирта и производные полиэтиленгликоля. Предпочтительными гидрофильными полимерами являются поливинилпирролидон, сополимеры поливинилпирролидона и гидроксипропилметилцеллюлозы.
Эмульгаторами, пригодными для использования в твердой лекарственной форме по настоящему изобретению, являются карбоновые кислоты, их соли и сложные эфиры, сульфоновые кислоты и их соли, простые алкиловые эфиры сульфоновых кислот, алкилсульфаты, сложные эфиры фосфорной кислоты и ее соли, ациламинокислоты и их соли, соли алкиламинов, четвертичные аммониевые соединения и их сложные эфиры, этоксилированные алкиламины и неионогенные ПАВ, например жирные спирты, этиленоксиды, алканоламиды, алкоксилированные полисилоксаны, сложные эфиры глицерина и т.п.
Лекарственная форма по настоящему изобретению может дополнительно содержать дополнительные фармацевтически приемлемые эксципиенты и адъюванты, а также стандартные материалы для нанесения покрытий, которые предпочтительно наносят на лекарственную форму по настоящему изобретению. Указанные дополнительные эксципиенты и адъюванты известны специалисту в данной области техники. Указанные материалы описаны в общепризнанной справочной литературе (см. справочник Ρίοά1ег, Ьеххкои бег ΗίΙΓδδΙοΓΓο Гиг РНагта/ю. Коктейк иий апдгеп/епйе СеЫе1е, 5-е изд. (2002) и справочник НаийЪоок оГ Ех1р1еи18, под ред. фармацевтической ассоциации США и Ότ. Агйшг Н. КЪЪе, 3-е изд. (2000)).
Лекарственная форма по настоящему изобретению содержит один или более разбавителей, связующих агентов, смазывающих веществ и/или материалов для нанесения покрытия, и необязательно красители и/или ПАВ, при этом содержание разбавителя прежде всего составляет от 0 до 40 мас.%, связующего агента от 0 до 30 мас.%, дезинтегрирующего агента от 0 до 6 мас.%, смазывающего вещества от 0 до 2 мас.%, скользящего вещества от 0 до 3 мас.%, материала для нанесения покрытия от 0 до 3 мас.% и необязательно ПАВ от 0 до 6 мас.%, а также красителя от 0 до 3 мас.% в расчете на общую массу композиции. Эксципиенты и адъюванты, а также необязательно материалы для нанесения покрытия или красители присутствуют в составе фармацевтической композиции по настоящему изобретению в таком количестве, при котором общее количество фармацевтической композиции в результате составляет 100 мас.%). Если не указано иное, то все значения в мас.%, указанные в данном контексте, приведены в расчете на общую массу лекарственной формы, включая любую оболочку или покрытие, если они присутствуют.
В качестве разбавителя можно использовать одно или более соединений, которые добавляют для достижения требуемой общей массы лекарственной формы. Предпочтительными разбавителями являются неорганические фосфаты, такие как двухосновный фосфат кальция или сахара или аналоги Сахаров, а также их производные, прежде всего лактоза, такая как моногидрат лактозы или безводная лактоза, декстроза, сорбит, маннит, сахароза, мальтодекстрин, изомальт и таблеттоза (моногидрат лактозы). Согласно настоящему изобретению предпочтительными разбавителями являются также маннит или производные целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или порошкообразная целлюлоза. Предпоч- 3 026094 тительно лекарственная форма по настоящему изобретению содержит разбавитель в количестве от 5 до 40 мас.%, более предпочтительно от 10 до 40 мас.%, еще более предпочтительно от 20 до 40 мас.%.
Связующими агентами являются соединения, которые связывают активный ингредиент и эксципиенты в составе смеси. Предпочтительным связующим агентом в составе лекарственной формы по настоящему изобретению является прежде всего поливинилпирролидон (ПВП), который предпочтительно характеризуется молекулярной массой от 10000 до 60000 г/моль, и сополимеры ПВП, которые предпочтительно характеризуются молекулярной массой от 40000 до 70000 г/моль, а также гидроксипропилметилцеллюлоза. Обычно связующий агент присутствует в количестве от 0 до 30 мас.%, предпочтительно от 2 до 27 мас.%, прежде всего от 5 до 25 мас.% в расчете на общую массу лекарственной формы.
В качестве дезинтегрирующего агента можно использовать одно или более соединений, которые способствуют распадаемости таблетки в жидкости желудочно-кишечного тракта. Предпочтительными дезинтегрирующими агентами являются альгинаты, предварительно желатинированный крахмал, модифицированный крахмал, такой как кроскармеллоза и сшитый ПВП, такой как коллидон и кросповидон. Согласно настоящему изобретению предпочтительными дезинтегрирующими агентами являются кросповидон и кроскармеллоза. Содержание дезинтегрирующего агента в лекарственной форме по настоящему изобретению предпочтительно составляет от 1 до 10 мас.%, более предпочтительно от 2 до 8 мас.%, еще более предпочтительно от 3 до 5 мас.%, например приблизительно 4 мас.% в расчете на общую массу стандартной лекарственной формы.
Дополнительными эксципиентами, которые можно добавлять в состав лекарственной формы по настоящему изобретению, являются скользящие вещества, такие как диоксид кремния, которые добавляют в порошкообразный состав для улучшения его текучести, и/или амфипатические увлажняющие агенты, такие как лаурилсульфат натрия (ДСН, додецилсульфат натрия), моностеарат глицерина, триглицериды или бегенат глицерина.
В составе лекарственных форм по настоящему изобретению необязательно можно использовать смазывающие вещества, такие как жирные кислоты или производные жирных кислот, такие как соли щелочных и щелочноземельных металлов и стеариновой, лауриновой и/или пальмитиновой кислоты. Предпочтительными являются стеарилфумарат натрия и стеарат магния. Смазывающее вещество необязательно присутствует в количестве от 0 до 3 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 2,5 мас.%, например приблизительно 2 мас.% в расчете на общую массу лекарственной формы.
Преимущество лекарственной формы по настоящему изобретению заключается в том, что при ее получении нет необходимости использовать смазывающее вещество. В связи с этим в одном варианте осуществления настоящего изобретения лекарственная форма не содержит никакое смазывающее вещество.
Предпочтительной твердой лекарственной формой по настоящему изобретению является пероральная лекарственная форма, такая как таблетка, капсула, гранулы, пеллеты или пакетики. Лекарственную форму можно получать стандартными известными в данной области техники способами, такими как таблетирование, методом грануляции из расплава или прямого прессования.
Прессование смеси с целью получения ядер таблетки можно осуществлять с использованием стандартной машины для таблетирования или установки для ротационного прессования. Можно получать ядра таблеток различной формы, например круглой, овальной, продолговатой, цилиндрической или любой другой пригодной формы. В зависимости от концентрации терапевтического агента можно получать также ядра различного размера.
Лекарственная форма по настоящему изобретению, которая содержит тикагрелор, может представлять собой таблетку с покрытием, которое включает один или более материалов для нанесения покрытия. В качестве материалов для нанесения покрытия можно использовать соединения, известные специалисту в данной области техники, но не ограничиваясь только ими. Термин профиль растворения, использованный в данном контексте, включает профиль растворения для таблетки без покрытия (в случае таблетки без покрытия), а также профиль растворения для таблетки с покрытием (в том случае, если на таблетку нанесено покрытие).
Лекарственная форма по настоящему изобретению обычно содержит определенную дозу активного ингредиента (тикагрелора). Лекарственная форма может содержать активный ингредиент в дозе от 50 до 300 мг, обычно от 70 до 240 мг, предпочтительно от 90 до 180 мг в расчете на тикагрелор в форме свободного основания. Указанную лекарственную форму обычно вводят от 2 до 4 раз в сутки, предпочтительно 2 раза в сутки. Предпочтительными лекарственными формами являются таблетки и капсулы.
В другом объекте настоящего изобретения предлагается твердая пероральная лекарственная форма, которая содержит тикагрелор в комбинации с антитромботическим агентом, а также способ ее получения. Антитромботический агент выбран из агентов, препятствующих агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов и фибринолитических агентов. Антитромботический агент, выбранный из агентов, препятствующих агрегации тромбоцитов, включает ΑδΑ (ацетилсалициловую кислоту), клопидогрел, тиклопидин, дипиридамол, антагонисты ОР11Ь/111а, антикоагулянты, такие как ингибиторы тромбина, варфарин, ингибиторы фактора Ха, гепарин, а выбранный из фибринолитических агентов включает, но не ограничиваясь только ими, стрептокиназу и тенектеплазу.
- 4 026094
В настоящем изобретении прежде всего предлагается твердая пероральная лекарственная форма, которая содержит тикагрелор в комбинации с ЛБА.
Ацетилсалициловую кислоту часто используют в качестве болеутоляющего, жаропонижающего и противовоспалительного лекарственного средства, но известно ее применение также в качестве агента, препятствующего агрегации тромбоцитов, который ингибирует продуцирование тромбоксана, и следовательно предотвращает развитие сердечных приступов, инсульта, а также образования тромба. АБА проявляет ингибирующую активность в отношении циклооксигеназы, которая принимает участие в продуцировании важных биологических медиаторов, включая тромбоксан.
В настоящем изобретении, прежде всего, предлагается твердая пероральная лекарственная форма, которая содержит дозу активного ингредиента, тикагрелора в диапазоне приблизительно от 10 до 250 мг, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 50 до 200 мг, прежде всего 90 или 180 мг, а также дозу активного ингредиента, ацетилсалициловой кислоты, в диапазоне приблизительно от 6 до 60 мг, предпочтительно в диапазоне приблизительно от 30 до 500 мг, прежде всего 50 или 100 мг.
Соответствующие составы, содержащие тикагрелор и/или другой антитромботический агент, можно вводить последовательно, раздельно и/или одновременно в ходе курса лечения соответствующего состояния, при этом состояние включает состояние в острой или хронической форме.
В настоящем изобретении предлагается также способ получения твердой лекарственной формы, описанной выше, который включает стадию измельчения тикагрелора или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в присутствии полимера и/или эмульгатора. В указанном способе в качестве полимера можно использовать гидрофильное или амфифильное соединение. Предпочтительными являются гидрофильные полимеры. Наиболее предпочтительными гидрофильными полимерами являются полимеры, описанные выше. Пригодными амфифильными полимерами являются, например, моностеарат глицерина, триглицериды и бегенат глицерина. Пригодными эмульгаторами являются соединения, описанные выше.
Измельчение можно проводить методом влажного или сухого измельчения. При необходимости измельченные частицы, полученные методом влажного измельчения, можно высушивать, используя способы, известные в данной области техники, такие как сушка с распылением, вакуумная сушка или лиофильная сушка.
Измельченные частицы тикагрелора или смесь частиц затем можно перерабатывать в твердые лекарственные формы, используя способы, известные в данной области техники, такие как прямое прессование, сухая или влажная грануляция с последующим прессованием или экструзия из расплава также с последующим прессованием. Можно применять также и другие известные технологические стадии, такие как нанесение покрытия методом распыления.
Следует понимать, что примеры, представленные ниже, приводятся только для иллюстрации и не ограничивают объем настоящего изобретения.
Пример 1._
Ингредиенты Функция мг/таблетка мас.%
Тикагрелор Активный ингредиент 90,0 50,0
Маннит Разбавитель 72,0 40,0
Повидон Связующий агент 9,0 5,0
Кросповидон Дезинтегрирующий агент 7,2 4,0
Стеарат магния Смазывающее вещество 1,8 1,0
Суммарная масса 180,0 100,0
Частицы тикагрелора получали способом сухого измельчения. Смесь тикагрелора и часть количества маннита измельчали в шаровой мельнице. Затем в полученную смесь добавляли остальные эксципиенты, за исключением стеарата магния, и перемешивали в гравитационном смесителе. Смазывающее вещество, стеарат магния, просеивали и смешивали со смесью. Затем конечную смесь прессовали в пригодной машине для таблетирования и получали таблетки, на которые затем необязательно наносили покрытие, используя материал для получения покрытия, например Орабгу.
Пример 2_
Ингредиенты Функция мг/таблетка мас.%
Тикагрелор Активный ингредиент 90,0 52,0
Лактоза Разбавитель 72,0 41,6
Кукурузный крахмал Дезинтегрирующий агент 11,0 6,4
Суммарная масса 173,0 100,0
Таблетки получали, как описано в примере 1.
- 5 026094
Пример 3.
Ингредиенты Функция мг/таблетка мас.%
Тикагрелор Активный ингредиент 90,0 54,9
Изомальт Разбавитель 72,0 43,9
Стеарат магния Смазывающее вещество 2,0 1,2
Суммарная масса 164,0 100,0
Частицы тикагрелора получали способом сухого измельчения. Тикагрелор измельчали в воздухоструйной мельнице. Затем к активному агенту добавляли разбавитель и смесь перемешивали в гравитационном смесителе. Смазывающее вещество, стеарат магния, просеивали и смешивали со смесью. Затем конечную смесь прессовали в пригодной машине для таблетирования и получали таблетки, на которые затем необязательно наносили покрытие, используя материал для получения покрытия, например Орабту.
Пример 4._
Ингредиенты Функция мг/таблетка мас.%
Тикагрелор Активный ингредиент 90,0 48,3
Г идроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) Связующий агент 18,0 9,7
ДСН Увлажняющий агент 4,5 2,4
Маннит Разбавитель 64 34,3
Кроскармелоза Дезинтегрирующий агент 7,2 3,9
Диоксид кремния Скользящее вещество 0,9 0,5
Стеарат магния Смазывающее вещество 1,8 1,0
Суммарная масса 186,4 100,0
Частицы тикагрелора получали способом влажного измельчения. Осуществляли совместное измельчение тикагрелора, ГПМЦ и ДСН в присутствии диспергирующего агента в мельнице мокрого измельчения. Затем полученную суспензию сушили в сушке с распылением. Половину количества маннита, кроскармелозу и диоксид кремния добавляли к промежуточному высушенному продукту, перемешивали и уплотняли. Уплотненные частицы просеивали, затем добавляли остальное количество эксципиентов и перемешивали. Затем конечную смесь прессовали в пригодной машине для таблетирования и получали таблетки, на которые затем необязательно наносили покрытие, используя материал для получения покрытия, например Орабту.
Пример 5.__
Ингредиенты Функция мг/таблетка мас.%
Тикагрелор Активный агент 90,0 46,7
Повидон Связующий агент 45,0 23,4
ДСН Увлажняющий агент 1,0 0,5
Микрокристаллическая целлюлоза Разбавитель 45,0 23,4
Кроскармелоза Дезинтегрирующий агент 9,0 4,7
Диоксид кремния Скользящее вещество 0,9 0,5
Ингредиенты Функция мг/таблетка мас.%
Стеарат магния Смазывающее вещество 1,8 0,9
Суммарная масса 192,7 100,0
Тикагрелор, повидон, ДСН, половину количества кроскармелозы и кристаллическую целлюлозу смешивали и нагревали в смесителе с высоким сдвигом, при этом получали гранулы из расплава. Полученные гранулы просеивали и смешивали с остальными эксципиентами, за исключением смазывающего вещества, в гравитационном смесителе. Затем добавляли смазывающее вещество, стеарат магния.
Пример 6.
Ингредиенты мг/таблетка
Тикагрелор 90
А8А 37,5-100
Маннит 72
Повидон 25 9,0
Кросповидон 7,2
Стеарат магния 1,8
Частицы тикагрелора получали способом сухого измельчения. В шаровой мельнице в течение 1 ч осуществляли совместное измельчение тикагрелора и маннита. ΑδΑ измельчали отдельно и затем добавляли к смеси измельченного тикагрелора и маннита. Затем добавляли остальные ингредиенты, за исключением стеарата магния, и перемешивали в гравитационном смесителе в течение 10 мин. В полученную смесь добавляли стеарат магния, просеивая через сито, с размером ячеек 0,5 мм, и смесь перемешивали в течение еще 3 мин. Полученный материал перерабатывали методом прямого прессования в эксцентрико- 6 026094 вом таблеточном прессе КогесН. Пример 7.
Ингредиенты мг/таблетка
Тикагрелор 90
АЗА 37,5-100
ГПМЦ 18
ДСН 4,5
Маннит 32 + 32
Кроскармеллоза 7,2
Диоксид кремния 0,9
Стеарат магния 1,8
Тикагрелор измельчали на установке №1всй тютоСет совместно с ГПМЦ и ДСН в дисперсионной среде в течение 1 ч. Полученную суспензию сушили в сушке с распылением ВисЫ вртау 1о\уег. Полученную смесь перемешивали в течение 10 мин в гравитационном смесителе (ТитЬи1а ТВ10) с предварительно измельченной АЗА. половиной количества маннита, кроскармеллозой и диоксидом кремния. Затем смесь уплотняли. Продукт просеивали через сито соМШ (1000 мкм), а затем добавляли остальные эксципиенты и стеарат магния, предварительно просеянные через сито с размером ячейки 0,5 мм. Полученную смесь перемешивали в течение еще 3 мин. Полученную смесь перерабатывали в таблетки в эксцентриковом таблеточном прессе КогесН ЕК0.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма, включающая тикагрелор или его фармацевтически приемлемую соль или сложный эфир, где по крайней мере 90 об.% частиц тикагрелора характеризуются размером частиц в диапазоне от 1 до 150 мкм.
  2. 2. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по п.1, включающая более 50 мас.% тикагрелора или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в расчете на общую массу лекарственной формы.
  3. 3. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающая по крайней мере один гидрофильный полимер и/или эмульгатор.
  4. 4. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по п.3, где массовое соотношение тикагрелора или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира и гидрофильного полимера и/или эмульгатора находится в диапазоне от 100:1 до 1:1, предпочтительно от 100:1 до 2:1.
  5. 5. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по п.3 или 4, где гидрофильный полимер выбран из группы, включающей производные целлюлозы, выбранные из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, предпочтительно в форме натриевой или кальциевой соли, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимеров поливинилпирролидона, предпочтительно сополимеров, содержащих звенья винилпирролидона и винилацетата, полиоксиэтиленалкилового простого эфира, полиэтиленгликоля, блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, производных полиметакрилата, поливинилового спирта, производных поливинилового спирта и производных полиэтиленгликоля.
  6. 6. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, которая не включает смазывающее вещество.
  7. 7. Твердая пероральная фармацевтическая лекарственная форма по любому из предшествующих пунктов, которая дополнительно включает антитромботический агент, прежде всего ацетилсалициловую кислоту.
  8. 8. Способ получения твердой пероральной фармацевтической лекарственной формы по любому из пп.3-7, который включает стадию измельчения тикагрелора или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира в присутствии гидрофильного полимера и/или эмульгатора.
  9. 9. Способ по п.8, где измельчение проводят методом влажного или сухого измельчения.
  10. 10. Способ по п.9, где гидрофильный полимер выбран из группы, включающей производные целлюлозы, выбранные из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, карбоксиметилцеллюлозы, предпочтительно в форме натриевой или кальциевой соли, гидроксиэтилцеллюлозы, поливинилпирролидона, сополимеров поливинилпирролидона, предпочтительно сополимеров, содержащих звенья винилпирролидона и винилацетата, полиоксиэтиленалкилового простого эфира, полиэтиленгликоля, блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, производных полиметакрилата, поливинилового спирта, производных поливинилового спирта и производных полиэтиленгликоля.
  11. 11. Применение твердого тикагрелора или его фармацевтически приемлемой соли или сложного эфира, где по крайней мере 90 об.% частиц тикагрелора характеризуются размером частиц в диапазоне от 1 до 150 мкм, для получения твердой пероральной фармацевтической лекарственной формы.
EA201200937A 2009-12-23 2010-12-20 Твердая лекарственная форма тикагрелора EA026094B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09180628 2009-12-23
PCT/EP2010/070268 WO2011076749A2 (en) 2009-12-23 2010-12-20 Solid pharmaceutical dosage form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200937A1 EA201200937A1 (ru) 2013-02-28
EA026094B1 true EA026094B1 (ru) 2017-03-31

Family

ID=43778442

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200937A EA026094B1 (ru) 2009-12-23 2010-12-20 Твердая лекарственная форма тикагрелора

Country Status (6)

Country Link
US (2) US8663661B2 (ru)
EP (2) EP2515871B1 (ru)
CA (1) CA2785487C (ru)
EA (1) EA026094B1 (ru)
ES (2) ES2548845T3 (ru)
WO (1) WO2011076749A2 (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102657629B (zh) * 2012-05-14 2014-04-02 深圳市华力康生物医药有限公司 替卡格雷缓释片系统及其制备方法
CZ2012705A3 (cs) * 2012-10-16 2014-04-23 Zentiva, K.S. Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor
WO2014118808A2 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Hetero Research Foundation Ticagrelor solid dispersion
WO2014170026A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Zentiva, K.S. Stabilized amorphous ticagrelor
EP2813216A1 (en) 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Stabilized amorphous ticagrelor
EP3003276A1 (en) * 2013-05-29 2016-04-13 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form
EP2813212A1 (en) * 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Drug formulation using API in nanofibers
EP2816043A1 (en) * 2013-06-21 2014-12-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Spherical ticagrelor particles
WO2015001489A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ticagrelor
CN104414989B (zh) * 2013-09-10 2019-02-22 四川海思科制药有限公司 一种替卡格雷药物组合物及其制备方法
CN104434805B (zh) * 2013-09-22 2017-09-29 成都盛迪医药有限公司 一种替格瑞洛固体分散体及其制备方法
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
CN104644604A (zh) * 2013-11-23 2015-05-27 天津市汉康医药生物技术有限公司 替格瑞洛倍半水合物胶囊及其制备方法
CN103751109A (zh) * 2013-12-31 2014-04-30 北京万全德众医药生物技术有限公司 替格瑞洛干混悬剂及其制备方法
WO2015110952A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof
CN104971042B (zh) * 2014-04-04 2018-01-05 中国医学科学院医药生物技术研究所 替格瑞洛口服自微乳组合物
KR20160012706A (ko) * 2014-07-25 2016-02-03 동아에스티 주식회사 서방성 제제
CN104523640B (zh) * 2014-12-19 2017-02-22 河南润弘制药股份有限公司 一种替格瑞洛片及其制备方法
JP6451310B2 (ja) * 2014-12-24 2019-01-16 ライオン株式会社 固形医薬組成物及びその製造方法
CN105832683A (zh) * 2015-01-15 2016-08-10 成都国弘医药有限公司 一种含有替格瑞洛的片剂
CN105998026B (zh) * 2015-03-26 2020-07-14 四川海思科制药有限公司 一种替卡格雷药物组合物及其制备方法
TR201601835A2 (tr) * 2016-02-12 2017-08-21 Ali Raif Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ti̇kagrelor i̇çeren formülasyonlar i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇
US20170296666A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor
CN105943515A (zh) * 2016-06-24 2016-09-21 山东鲁抗医药股份有限公司 一种替格瑞洛口腔崩解片及其制备方法
TR201617983A2 (tr) 2016-12-07 2018-06-21 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ti̇cagrelorun kati oral farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
CN106727378A (zh) * 2016-12-28 2017-05-31 江苏飞马药业有限公司 一种含有替格瑞洛主药的片剂组合物及其制备方法
EP3761965A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Pharmaceutical Oriented Services Ltd Ticagrelor-containing tablet formulation
EA202190328A1 (ru) 2018-07-27 2021-07-01 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор
CN110327305A (zh) * 2019-06-26 2019-10-15 慧生医学科技(徐州)有限公司 一种替格瑞洛片及其制备方法
GR1010621B (el) * 2022-12-19 2024-01-30 Elpen Ανωνυμος Εταιρεια Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες τικαγρελορης

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001092262A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Astrazeneca Ab New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
WO2008024045A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Astrazeneca Ab Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5-d]pyrimidin derivate
WO2008024044A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Astrazeneca Ab Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5] pyrimidin derivate

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US118410A (en) 1871-08-22 Improvement in combined hay and manure-forks
US4721709A (en) 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
TW530058B (en) 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
UA74141C2 (ru) 1998-12-09 2005-11-15 Дж.Д. Сірл Енд Ко. Фармацевтическая композиция на основе тонкодисперсного эплеренона (варианты), способ ее получения и способ лечения расстройств, опосредованных альдостероном (варианты)
WO2002017883A2 (en) * 2000-08-31 2002-03-07 Rtp Pharma Inc. Milled particles
SE0101932D0 (sv) 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
UA80991C2 (en) 2002-10-07 2007-11-26 Solid preparation containing an insulin resistance improving drug and an active ingredient useful as a remedy for diabetes
PL3366283T3 (pl) 2004-01-20 2022-01-17 Novartis Ag Preparat i sposób bezpośredniego prasowania
EA200800041A1 (ru) * 2005-06-13 2008-04-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Составы с наночастицами клопидогреля, содержащие комбинацию клопидогреля и аспирина
US20080214599A1 (en) 2005-08-19 2008-09-04 John Thomas Brandt Use of Par-1/Par-4 Inhibitors for Treating or Preventing Vascular Diseases
AU2007257959A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
CN103071154A (zh) * 2007-04-13 2013-05-01 千年药品公司 用起因子xa抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗
EP2146705B1 (en) * 2007-05-02 2014-03-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with a compound acting as a platelet adp receptor inhibitor
CN101795682A (zh) * 2007-05-02 2010-08-04 波托拉医药品公司 直接起效和可逆的p2y12抑制剂的静脉内和口服给药
WO2009007675A2 (en) * 2007-07-11 2009-01-15 Cardoz Ab Combination for use in the treatment of atherosclerosis comprising a mast cell inhibitor and a p2 gamma 12 antagonist
MX2010007645A (es) * 2008-01-11 2010-11-05 Cipla Ltd Forma de dosis farmaceutica solida.
US20110070299A1 (en) 2008-01-25 2011-03-24 Alphapharm Pty Ltd. Delayed release pharmaceutical composition of duloxetine
TR200801178A2 (tr) 2008-02-22 2009-09-23 Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. Nateglinid ve surfaktan-ph ayarlayıcı sistemi içeren oral tablet kompozisyonları
DE102008037324A1 (de) 2008-08-11 2010-02-18 Ratiopharm Gmbh Pharmazeutische Formulierung zur pulmonalen Blutdrucksenkung
US20100183598A1 (en) * 2008-11-12 2010-07-22 Carolus Therapeutics, Inc. Methods of treating cardiovascular disorders
EP2585161A1 (en) * 2010-06-23 2013-05-01 Stefan Kralev Medical device for self-administration of patients with acute coronary events
CN102657629B (zh) * 2012-05-14 2014-04-02 深圳市华力康生物医药有限公司 替卡格雷缓释片系统及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001092262A1 (en) * 2000-06-02 2001-12-06 Astrazeneca Ab New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound
WO2008024045A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Astrazeneca Ab Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5-d]pyrimidin derivate
WO2008024044A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-28 Astrazeneca Ab Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5] pyrimidin derivate

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BUCKTON, G. ; BEEZER, A.E.: "The relationship between particle size and solubility", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 82, no. 3, 25 May 1992 (1992-05-25), AMSTERDAM, NL, pages R7 - R10, XP025543804, ISSN: 0378-5173, DOI: 10.1016/0378-5173(92)90184-4 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2785487A1 (en) 2011-06-30
EP2515871A2 (en) 2012-10-31
EP2633857A1 (en) 2013-09-04
ES2548845T3 (es) 2015-10-21
US20130028938A1 (en) 2013-01-31
CA2785487C (en) 2017-11-28
EA201200937A1 (ru) 2013-02-28
WO2011076749A3 (en) 2011-08-18
WO2011076749A2 (en) 2011-06-30
US8663661B2 (en) 2014-03-04
ES2550033T3 (es) 2015-11-04
EP2515871B1 (en) 2015-09-23
US20140147505A1 (en) 2014-05-29
EP2633857B1 (en) 2015-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA026094B1 (ru) Твердая лекарственная форма тикагрелора
Gohel et al. Preparation and assessment of novel coprocessed superdisintegrant consisting of crospovidone and sodium starch glycolate: a technical note
KR20100096140A (ko) 경구 분산성 정제
AU2014345629B2 (en) Mesoporous dosage forms for poorly soluble drugs
US20190046449A1 (en) A unique high-shear granulation process for improved bioavailability of rivaroxaban
CA2927720A1 (en) Composite formulation comprising tadalafil and amlodipine
US20170296666A1 (en) Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor
US20120141586A1 (en) Thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
JP2016512845A (ja) ソバプレビル錠剤
WO2005115346A2 (en) Pharmaceutical composition containing risperidone
EA016579B1 (ru) Твердый фармацевтический препарат, содержащий гидрохлорид ирбесартана, и способ его изготовления
EP3860606A1 (en) Pharmaceutical composition comprising lenvatinib esylate or tosylate
JP5576922B2 (ja) 腸溶性固体分散体を含んでなる固形製剤
WO2016012898A1 (en) Oral pharmaceutical composition of lurasidone
JP2022540170A (ja) 医薬調製物
KR20220028097A (ko) 다롤루타미드의 약제학적 조성물
MX2015002526A (es) Formulacion de comprimidos compuestos de dos fases que comprende atorvastatina irbesartan y carbonato de magnesio.
US9138412B2 (en) Bioequivalent formulation of efavirenz
KR100568428B1 (ko) 용해도가 개선된 카르베딜롤 제제
JP2022074102A (ja) リバーロキサバン含有固形製剤
US20160081971A1 (en) Method for producing dosage form comprising odanacatib
Patel et al. Design, Development and Characterization of Immediate Release Tablet of Pioglitazone

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU