CN104414989B

CN104414989B - 一种替卡格雷药物组合物及其制备方法

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Publication number: CN104414989B
Application number: CN201310408327.8A
Authority: CN
Inventors: 向志祥; 黄智龙; 江智勇; 周仕川; 何夏凯; 罗杰; 李方群; 程睿; 钱春霞; 李学超; 袁道义; 郑伟
Original assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Sichuan Haisco Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-09-10
Filing date: 2013-09-10
Publication date: 2019-02-22
Anticipated expiration: 2033-09-10
Also published as: CN104414989A

Abstract

本发明涉及一种抗凝血药物替卡格雷的片剂组合物及其制备方法。该组合物包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂，其特征在于：该片剂由直接压片方法制备或干法制粒压片方法制备。该制备方法操作步骤简单，工艺参数可控性好，工艺重现性良好；同时，避免了替卡格雷在湿热过程中可能导致的晶型转化及杂质增加；所制备的替卡格雷片与原研制剂在体外有相似的溶出行为。因此，本发明提供的替卡格雷片质量稳定可控，疗效和安全性良好。

Description

一种替卡格雷药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体地涉及一种替卡格雷口服药物组合物及其制备方法。

背景技术

替卡格雷（Ticagrelor），又称替格瑞洛，化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-丙硫基-3H-1,2,3-三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)-1,2-环戊二醇，化学结构如式I所示：

替卡格雷属于环戊基三唑并嘧啶类化合物，是首个可逆的P2Y12血小板抑制剂，主要用于减少急性冠状动脉综合征（不稳定型心绞痛、非ST段心肌梗塞、ST段心肌梗塞）患者的血栓性心血管事件的发生率；也可用于在确诊为外周动脉疾病的患者中（大于50岁）减少其心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中。

替卡格雷由阿斯利康(AstraZeneca)开发，商品名为Brilique，剂型为片剂，规格为90mg。2010年12月在欧盟首次获得上市批准；2011年8月在美国获准上市批准，现已在全球40多个国家上市。本品临床疗效明显，安全性良好，是口服抗凝血药物中的临床疗效显著，市场前景看好的药物之一。

目前已有多篇文献公开了替卡格雷制剂及其制备方法，比如专利CN1512885A公开了一种替卡格雷与阿司匹林的组合物（试剂盒）；专利CN101505754A公开了一种替卡格雷普通片；专利CN102058889A公开了一种替卡格雷分散片；专利CN102657629A公开了一种替卡格雷缓释片。这些专利所述的制备方法均是采用湿法制粒压片（湿法制粒压片制备工艺是将原辅料混合均匀后，用粘合剂将混合物料制成湿颗粒，将湿颗粒在一定温度条件下进行干燥，最后用适当的筛板将干燥后的颗粒控制在一定的粒径分别范围内进行压片）。

替卡格雷为白色或类白色至淡粉红色粉末。在pH7.4下，log P（n-辛醇/水）为4.5左右。在pH1.0～pH7.4之间的生理pH环境中其溶解性不受pH影响，均在10μg/ml左右，属于难溶性药物；同时其渗透性为51%左右（小于90%），属于低渗透性药物。按生物药剂学BCS分类替卡格雷属于IV类（即低溶解性低渗透性）。因替卡格雷属于低溶解性低渗透性药物，其制剂的溶出和渗透性均为影响替卡格雷在体内吸收的关键限速过程。替卡格雷片的人体生物利用度为36%左右，说明此药物生物利用度较低。

一方面，低溶解低渗透性药物在临床上使用会存在着较高的潜在风险，因在该药物制剂生产过程中，如因制备工艺操作步骤复杂或者关键工艺参数以及关键步骤可控性差，均可能会引起该药物制剂内在质量上的较大差异（如溶出度、有关物质以及晶型），进而会影响到该药物的临床有效性及安全性。虽然湿法制粒是固体制剂常用的制备方法之一，但对BCS分类为IV类（低溶解性低渗透性）药物来说，湿法制剂压片工艺的多种因素可能引起此类药物内在质量的差异，进而影响到该药物的体外溶出或体内吸收，这些因素包括湿法制粒过程中粘合剂或者润湿剂的用量或加入速度，机械搅拌转速或搅拌时间，物料总量等；干燥过程中的干燥温度、鼓风风量、干燥时间、干燥物料量、水分含量等。

另一方面，替卡格雷具有多晶型现象，如专利CN1432018A公开了晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ四种晶型，以及一种α形态的无定形。又如，IP.com Journal,2011,11(7A):3.(IPCOM000207908D)公开了替卡格雷的另一种新晶型（以下将其命为“晶型Ⅴ”）。研究显示，替卡格雷的某些晶型不稳定，有晶型转化的现象。当采用湿法制粒压片工艺时，活性成分在干燥过程中遇到湿热可能会引起晶型变化。活性成分的不同晶型可能会导致药物的稳定性、溶解性等有所差异，进而会影响其疗效和安全性。

再一方面，研究显示，替卡格雷在湿热条件下稳定降低，降解杂质有增加趋势，进而增加了安全性风险。

为了解决上述问题，本发明提供了一种采用粉末直接压片工艺或干法制粒压片工艺制备替卡格雷片的方法，该制备方法操作步骤简单，工艺参数可控性好，工艺重现性良好；同时，避免了替卡格雷在湿热过程中可能导致的晶型转化及杂质增加；所制备的替卡格雷片与原研制剂在体外有相似的溶出行为，在体内与原研制剂生物等效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替卡格雷片剂，该片剂的制备工艺能避免湿热，工艺重现性及稳定性良好，所制得的产品质量稳定，安全性及有效性良好。

为了实现发明目的，本发明提供了一种替卡格雷片剂，该片剂包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂，其特征在于：该片剂由直接压片法或干法制粒压片法制备。

上述替卡格雷片剂中，所述替卡格雷可按专利文献CN102149716A中公开的方法制备得到。该文献的全部内容通过引用的方式并入到本申请中。其重量含量为15%～40%，优选20%～35%。替卡格雷粒径分布为D₉₀小于150μm，优选D₉₀小于100μm，更优选D₉₀小于50μm。

上述替卡格雷片剂中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁中的一种或多种；其中优选微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种。所选填充剂用量在组合物中的重量含量为50%～80%，优选60%～75%。

上述替卡格雷片剂中，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；其中优选淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。所选崩解剂用量在组合物中的重量含量为0.5%～10%，优选1%～5%。

上述替卡格雷片剂中，润滑剂，包括通常所说的助流剂，选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、棕榈酸酯、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；其中优选微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种。所选润滑剂用量在组合物中的重量含量为0.2%～5%，优选0.5%～1.5%。

上述替卡格雷片剂中，粘合剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；其中优选微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。所选粘合剂用量在组合物中的重量含量为0.5%～10%，优选1%～5%。

上述替卡格雷片剂中，根据需要，还可以选择适当的包衣材料进行包衣，其包衣材料优选胃内速溶型材料，可选自羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、欧巴代II或欧巴代200 中的一种或多种；其中优选自羟丙基甲基纤维素、欧巴代II。所选包衣材料占素片片芯重量的1%～5%，优选2%～5%。所述欧巴代II或者欧巴代200为混合物质，其中包含任选的成膜剂、抗粘剂、增塑剂、增稠剂、着色剂、消泡剂、遮光剂等。

上述替卡格雷片剂中，当由直接压片法制备时，包括：将替卡格雷与填充剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂混合均匀后，采用直接压片方法制备。该方法进一步包括以下步骤：

(1)、将崩解剂和/或粘合剂与适量填充剂采用等量递加方式混合均匀，得混合物I-1；

(2)、将替卡格雷与混合物I-1一起混合均匀，得混合物II-1；

(3)、将混合物II-1与剩余填充剂一起混合均匀，得混合物III-1；

(4)、在混合物III-1中加入润滑剂混合均匀得混合物IV-1；

(5)、将混合物IV-1直接压片。

(6)、可选的，根据需要将压制好的片剂包衣，即得。

上述直接压片工艺，为了增加其混合物料的流动性，其所用的填充剂和崩解剂型号为直压型，填充剂如直压型微晶纤维素PH102、微晶纤维素PH12、微晶纤维素PH200等，直压型甘露醇200SD等，直压型一水乳糖FlowLac100等，崩解剂如直压型交联聚乙烯吡咯烷酮XL等。

所述直接压片法步骤(1)～(4)中，混合时间一般为3～20分钟，优选为5～15分钟，更优选8～12分钟。混合机转速为5～20转/分钟，优选为8～15转/分钟。

所述直接压片法步骤(1)～(4)中，为了尽可能降低各辅料中的水分，在混合前，将各辅料在85℃左右干燥12～15小时，优选8～10小时。

所述直接压片法步骤(6)中，其包衣材料可以选择溶解或者混悬在适量溶剂中，该溶剂选自20%-95%乙醇水溶液、纯化水等中的一种或多种，优选20%-80%乙醇水溶液。其溶剂在干燥过程中除去。

上述替卡格雷片剂中，当由干法制粒压片法制备时，包括：将替卡格雷与填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂混合均匀后，采用干法制粒压片方法制备。该方法进一步包括以下步骤：

(1)、将崩解剂和粘合剂与适量填充剂采用等量递加方式混合均匀，得混合物I-2；

(2)、将替卡格雷与混合物I-2一起混合均匀，得混合物II-2；

(3)、将混合物II-2与剩余填充剂一起混合均匀，得混合物III-2；

(4)、将混合物III-2采用干法制粒机压制成合适的小颗粒；

(5)、将步骤(4)中的颗粒与润滑剂混合均匀得混合物IV-2；

(6)、将混合物IV-2压制成片剂。

(7)、可选的，根据需要将压制好的片剂包衣，即得。

所述干法制粒压片法步骤(1)～(3)中，混合时间一般为3～20分钟，优选为5～15分钟，更优选8～12分钟。混合机转速为5～20转/分钟，优选为8～15转/分钟。

所述干法制粒压片法步骤(1)～(3)中，为了尽可能降低各辅料中的水分，在混合前，将各辅料在85℃左右干燥12～15小时，优选8～10小时。

所述干法制粒压片法步骤(4)中，其筛板目筛优选18～20目筛整粒成小颗粒，更优选20～24目筛整粒成小颗粒。

所述干法制粒压片法步骤(7)中，其包衣材料可以选择溶解或者混悬在适量溶剂中，该溶剂选自20%-95%乙醇水溶液、纯化水等中的一种或多种。优选20%-80%乙醇水溶液。其溶剂在干燥过程中除去。

上述替卡格雷片剂中，替卡格雷可以是不同的晶型，如替卡格雷晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ、替卡格雷无定型、替卡格雷晶型A等。所述替卡格雷晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ的制备可按照专利文献CN1432018A中公开的方法进行，该专利通过引用的方式并入到本申请中；所述替卡格雷无定型的制备可参考专利文献CN1432018A或IP.com Journal,2011,11(6B)：3.（IPCOM000207885D）中公开的方法进行，这些文献通过引用的方式并入到本申请中；所述替卡格雷晶型A的制备可按照申请号为201210362384.2的中国发明专利或其后续专利中的方法进行，该专利通过引用的方式并入到本申请中。

在一具体实施方案中，本发明所述的替卡格雷晶型A的粉末X-射线衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°和20.6°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图谱（使用Cu-Kα源）中，在2θ值为5.4°±0.2°、6.2°±0.2°、6.5°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.7°±0.2°、19.2°±0.2°和20.6°±0.2°等位置有对应的特征衍射峰。

在一具体实施方案中，本发明所述的替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射具有以下的特征衍射峰、d值及其相对强度(相对强度>50%用“s”代表；相对强度≤50%且>20%用“m”代表，相对强度≤20%用“w”代表。)：

2θ	相对强度
		5.4°±0.2°	w
6.2°±0.2°	s
		6.5°±0.2°	w
11.5°±0.2°	s
		13.0°±0.2°	w
15.0°±0.2°	w
		17.7°±0.2°	w
19.2°±0.2°	w
		20.6°±0.2°	w

在一具体实施方案中，本发明提供的替卡格雷晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。本发明提供的替卡格雷晶型A的代表性的X-射线粉末衍射图谱列于附图中（参见附图1）。“代表性的X-射线粉末衍射图谱”是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整体形貌，可以理解的是在测试过程中，由于受到多种因素（如测试样品的粒度、测试时样品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等）的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍射图谱的特征衍射峰的位置或强度会有一定的差异。一般情况下，X-射线粉末衍射图谱中特征衍射峰2θ值的实验误差可为±0.2°。

本发明所述替卡格雷晶型A的制备方法包括：将替卡格雷从含有N,N-二甲基甲酰胺的溶剂中析晶、分离、干燥。

该方法具体包括：

（1）将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺与另外一种或多种适宜溶剂组成的混合溶剂中；

（2）冷却或加入反溶剂析晶；

（3）分离析出的固体；

（4）将所分离的固体进行干燥。

上述方法步骤（1）中，所述替卡格雷按专利文献CN1432017A、CN102149716A等中公开的方法制备得到。该文献的全部内容通过引用的方式并入到本申请中。

上述方法步骤（1）中，所述替卡格雷可为任一形态，包括晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ或无定形等。

上述方法步骤（1）中，所述“溶剂”为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、二氯甲烷、氯仿、丙酮、乙腈、甲苯、水等或它们的混合溶剂，优选为乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水或它们的混合物。

上述方法步骤（1）中，所述混合溶剂中，N,N-二甲基甲酰胺与溶剂的体积比一般大于1/20，优选大于1/10。

上述方法步骤（1）中，以g为单位的所述替卡格雷的用量与以ml为单位的N,N-二甲基甲酰胺或混合溶剂的用量的比例为1:1～1:5。

上述方法步骤（1）中，所述替卡格雷的溶解温度一般为10℃至溶剂沸点。

上述方法步骤（2）中，所述“冷却”是将结晶体系以自然冷却或者强制冷却（如用冷却介质冷却结晶体系等）的方式降到比步骤（1）中溶解温度低5℃～50℃的温度。

上述方法步骤（2）中，所述“析晶”可以静置，也可以搅拌；其中“反溶剂”是指在常温下对替卡格雷的溶解性不好的溶剂，如水、正已烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等或它们的混合物，其中优选正已烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚。

上述方法步骤（2）中，所述“反溶剂”的体积用量为N,N-二甲基甲酰胺或混合溶剂体积的3～30倍。反溶剂的温度一般为-10～30℃。

上述方法步骤（2）中，加入反溶剂析晶的方式包括将步骤（1）中的溶液加到反溶剂中，或将反溶剂加到步骤（1）中的溶液中。

上述方法步骤（3）中，所述“分离”的方式可以采用过滤或离心，可选的，可用上述步骤（1）中的溶剂或步骤（2）中的反溶剂或它们的混合液对所分离的固体进行洗涤。

上述方法步骤（4）中，所述“干燥”的温度一般为20～120℃，优选40～100℃；可选的，可先在40～60℃下干燥，再在60～100℃下进一步干燥；可以常压干燥，也可以减压干燥。

在一具体实施方案中，本发明的替卡格雷晶型A的制备方法包括：

（1）将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺中；

（2）冷却或加入反溶剂析晶；其中反溶剂为水、正已烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等或它们的混合物，优选正已烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚；

（3）过滤或离心分离析出的固体；可选的，可用正已烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚等对所分离的固体进行洗涤；

（4）将所分离的固体进行干燥；干燥温度一般为20～120℃，优选40～100℃；可以常压干燥，也可以减压干燥。

在另一具体实施方案中，本发明的替卡格雷晶型A的制备方法包括：

（1）将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺与乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水等中的一种或多种组成的混合溶剂；N,N-二甲基甲酰胺与其他溶剂的体积比一般大于1/20，优选大于1/10；

（2）冷却或加入反溶剂析晶；其中反溶剂为水、正已烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等或它们的混合物，优选正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚；

（4）将所分离的固体进行干燥；干燥温度一般为20～120℃，优选40～100℃；可选的，可先在40～60℃下干燥，再在60～100℃下进一步干燥；可以常压干燥，也可以减压干燥。

（1）将替卡格雷溶于N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基甲酰胺与乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、乙腈、水等中的一种或多种组成的混合溶剂中；N,N-二甲基甲酰胺与其他溶剂的体积比一般大于1/20，优选大于1/10；

（2）将步骤（1）制备的替卡格雷溶液滴加到反溶剂中析晶；其中所述反溶剂为水、正己烷、正庚烷、石油醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚等或他们的混合物，优选正己烷、正庚烷、异丙醚或甲基叔丁基醚；反溶剂的温度一般为-10～30℃；

（4）将所分离的固体进行干燥；干燥温度一般为20～120℃，优选40～100℃，可选的，可先在40～60℃下干燥，再在60～100℃下进一步干燥；可以常压干燥，也可以减压干燥。

本发明所述替卡格雷晶型A是替卡格雷的一种特定晶型，它具有简便的制备方法，良好的稳定性和制剂适应性等优点，具有工业化实用性。

在一实施案例中，本发明提供了一种替卡格雷片剂，该片剂包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂，其特征在于：该片剂由直接压片法制备。

上述替卡格雷片剂中，替卡格雷的形态可选自替卡格雷晶型A、替卡格雷晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ或无定型。其重量含量为20%～35%。替卡格雷粒径分布为D₉₀小于100μm。

上述替卡格雷片剂中，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、磷酸氢钙、碳酸钙中的一种或多种。所选填充剂用量在组合物中的重量含量为60%～75%。

上述替卡格雷片剂中，崩解剂选自淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。所选崩解剂用量在组合物中的重量含量为1%～5%。

上述替卡格雷片剂中，润滑剂，包括通常所说的助流剂，选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、富马酸硬脂酸钠。所选润滑剂用量在组合物中的重量含量为0.5%～1.5%。

上述替卡格雷片剂中，粘合剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。所选粘合剂用量在组合物中的重量含量为1%～5%。

上述替卡格雷片剂中，根据需要，还可以选择适当的包衣材料进行包衣，其包衣材料优选胃内速溶型材料，可选自羟丙基甲基纤维素、欧巴代II。所选包衣材料占素片片芯重量的2%～5%。

上述替卡格雷片剂的制备方法包括：将替卡格雷与填充剂、崩解剂、润滑剂和/或粘合剂混合均匀后，采用直接压片方法制备。该方法进一步包括以下步骤：

(2)、将替卡格雷与混合物I-1一起混合均匀，得混合物II-1；

(4)、在混合物III-1中加入润滑剂混合均匀得混合物IV-1；

(5)、将混合物IV-1直接压片。

(6)、可选的，根据需要将压制好的片剂包衣，即得。

上述制备方法步骤(1)～(4)中，混合时间一般为8～12分钟。混合机转速为8～15转/分钟。

上述制备方法步骤(1)～(4)中，为了尽可能降低各辅料中的水分，在混合前，将各辅料在85℃左右干燥8～10小时。

上述制备方法步骤(6)中，其包衣材料可以选择溶解或者混悬在适量溶剂中，该溶剂选自20%-80%乙醇水溶液。其溶剂在干燥过程中除去。

在另一实施案例中，本发明提供了一种替卡格雷片剂，该片剂包括替卡格雷、填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂，其特征在于：该片剂由干法制粒压片法制备。

上述替卡格雷片剂中，替卡格雷的形态可选自替卡格雷晶型A、替卡格雷晶型Ⅰ、晶型Ⅱ、晶型Ⅲ、晶型Ⅳ或无定型。其重量含量为20%～35%。替卡格雷粒径分布为D₉₀小于50μm。

上述替卡格雷片剂的制备方法包括，将替卡格雷与填充剂、崩解剂、润滑剂和粘合剂混合均匀后，采用干法制粒压片方法制备。该方法进一步包括以下步骤：

(2)、将替卡格雷与混合物I-2一起混合均匀，得混合物II-2；

(4)、将混合物III-2采用干法制粒机压制成合适的小颗粒；

(5)、将步骤(4)中的颗粒与润滑剂混合均匀得混合物IV-2；

(6)、将混合物IV-2压制成片剂。

(7)、可选的，根据需要将压制好的片剂包衣，即得。

上述制备方法步骤(1)～(3)中，混合时间一般为8～12分钟。混合机转速为8～15转/分钟。

上述制备方法步骤(1)～(3)中，为了尽可能降低各辅料中的水分，在混合前，将各辅料在85℃左右干燥8～10小时。

上述制备方法步骤(4)中，将其筛板目筛为20～24目筛整粒成小颗粒。

上述制备方法步骤(7)中，其包衣材料可以选择溶解或者混悬在适量溶剂中，该溶剂选自优选20%-80%乙醇水溶液。其溶剂在干燥过程中除去。

本发明提供的替卡格雷片剂，采用将原辅料混合后采用直接压片工艺或原辅料混合后采用干法制粒压片，与湿法制粒压片工艺相比，该制备方法操作步骤简单，工艺参数可控性好，工艺重现性良好；同时，避免了替卡格雷在湿热过程中可能导致的晶型转化及杂质增加；所制备的替卡格雷片与原研制剂在体外有相似的溶出行为。因此，本发明提供的替卡格雷片质量稳定可控，疗效和安全性良好。

附图说明

图1替卡格雷晶型A的X-射线粉末衍射图。

具体实施例

下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式限制本发明的范围。

以下实施例中粉末X-射线衍射分析是由荷兰帕纳科X`Pert PRO型粉末X-射线衍射仪在环境温度(一般是0～40℃)及环境湿度(一般是30%～80%)下测定的，测试条件为以θ-θ构型、扫描范围为4°-50°，步长为0.0130°，连续扫描。测试光源为铜靶Kα辐射（波长为）；电压和电流分别为40kV和40mA。制样方法为：在环境条件下用药匙取适量样本置于玻璃载样片的凹槽中，用载玻片适当碾压，使样品均匀分布在载样片凹槽中，再用载玻片将样品表面刮平。测试期间样品在其自身平面内不旋转。

实施例1

替卡格雷晶型A的制备

搅拌下，将替卡格雷2g于25-30℃下溶于N,N-二甲基甲酰胺3ml中，然后滴加到冷至0-10℃的甲基叔丁基醚30ml中，滴毕该温度下继续搅拌析晶2小时，过滤，滤饼用正已烷洗涤，然后在40-45℃下减压干燥6小时，再在80-85℃下减压干燥，得替卡格雷晶型A，1.71g。

所测的X-射线粉末衍射图谱见图1，其测量值如下表所示（取相对强度大于1%的衍射峰对应的测量值）：

实施例2

替卡格雷晶型A的制备

搅拌下，将替卡格雷2g于20-25℃下溶于N,N-二甲基甲酰胺5ml中，然后加入到正庚烷30ml，降温至5-10℃，继续搅拌析晶5小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤，然后在50-55℃下减压干燥5小时，再在70-75℃下减压干燥，得替卡格雷晶型A，1.65g。所测的X-射线粉末衍射图谱与图1相似。

实施例3

替卡格雷片及其制备方法

处方组成：

制备方法：

1、将上表3中的微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠以及硬脂酸镁在85℃左右干燥12小时，备用。

2、将羧甲基淀粉钠与甘露醇采用等量递加2次，混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（I）。

3、将替卡格雷晶型A（D90小于100μm）与上述混合物（I）一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（II）。

4、将上述混合物（II）与微晶纤维素一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（III）。

5、在上述混合物（III）中加入硬脂酸镁混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（IV）。

6、将混合物（IV）压制成片，控制片重在平均片重在±5%内。

7、将欧巴代II采用75%乙醇配制成固含量为8%的混悬液，采用高效包衣机，使其片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例4

替卡格雷片及其制备方法

处方组成：

制备方法：

1、将上表4中的微晶纤维素、乳糖、羟丙甲纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮以及硬脂酸镁在85℃左右干燥8小时，备用。

2、将交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素与约10%乳糖采用等量递加1次，混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（I）。

4、将上述混合物（II）与微晶纤维素和剩余的乳糖一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（III）。

6、将混合物（IV）压制成片，控制片重在平均片重在±5%内。

实施例5

替卡格雷片及其制备方法

处方组成：

制备方法：

1、将上表5中的微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠以及硬脂酸镁在85℃左右干燥12小时，备用。

6、将混合物（IV）压制成片，控制片重在平均片重在±5%内。

实施例6

替卡格雷片及其制备方法

处方组成：

制备方法：

1、将上表6中的微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮以及硬脂酸镁在85℃左右干燥10小时，备用。

2、将交联聚乙烯吡咯烷酮与甘露醇一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（I）。

3、将替卡格雷晶型II（D90小于100μm）与上述混合物（I）一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（II）。

6、将混合物（IV）压制成片，控制片重在平均片重在±5%内，即得。

实施例7

替卡格雷片及其制备方法

处方组成：

制备方法：

1、将上表7中的微晶纤维素、甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮以及硬脂酸镁在85℃左右干燥8小时，备用。

2、将交联聚乙烯吡咯烷酮与约10%的甘露醇采用等量递加2次，混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（I）。

4、将上述混合物（II）与微晶纤维素和剩余甘露醇一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（III）。

6、将混合物（IV）压制成片，控制片重在平均片重在±5%内。

实施例8

替卡格雷片及其制备方法

处方组成：

制备方法：

1、将上表8中的微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮以及硬脂酸镁在85℃左右干燥10小时，备用。

2、将交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素与约20%的甘露醇采用等量递加2次，混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（I）。

3、将替卡格雷晶型A（D90小于50μm）与上述混合物（I）一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（II）。

4、将上述混合物（II）与微晶纤维素、磷酸氢钙以及剩余甘露醇一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（III）。

5、将上述混合物（III）采用干法制粒机制成小颗粒，筛板目数为24目筛。

6、在上述颗粒中加入硬脂酸镁混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（IV）。

7、将混合物（IV）压制成片，控制片重在平均片重在±5%内。

8、将欧巴代II采用75%乙醇配制成固含量为6%的混悬液，采用高效包衣机，使其片床温度在45℃左右进行包衣，即得。

实施例9

替卡格雷片及其制备方法

处方组成：

制备方法：

1、将上表9中的微晶纤维素、一水乳糖、磷酸氢钙、交联聚乙烯吡咯烷酮以及硬脂酸镁在85℃左右干燥6小时，备用。

2、将交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮与约30%的一水乳糖采用等量递加2次，混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（I）。

4、将上述混合物（II）与微晶纤维素、磷酸氢钙以及剩余一水乳糖一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物（III）。

7、将混合物（IV）压制成片，控制片重在平均片重在±5%内。

实施例10

按照实施例3～9制备的替卡格雷片，其在体外不同pH溶出介质中的溶出曲线与原研制剂（阿斯利康生产，商品名Brilique，规格为90mg）相似，其相似因子f2均大于50。且体内与原研制剂生物等效。现将实施例8制备样品的体外多条溶出曲线结果列于表10中。

实施例11

稳定性研究

将替卡格雷晶型A分别在不同条件下密封放置90天（温度40℃±2℃/湿度75%±5%和湿度75%±5%/温度25℃±2℃）考察替卡格雷A晶型稳定性(主要实验结果列于表11中)，研究结果表明替卡格雷晶型A在各种条件下杂质均未发生变化(杂质检测用HPLC方法进行，其主要条件列于表12中)；同时，X-射线粉末衍射测试结果表明，替卡格雷晶型A在各种条件下均保持不变。该研究表明，本发明的替卡格雷晶型A具有良好的化学稳定性和晶型稳定性。

按照实施例3～9制备的替卡格雷片，其有关物质与原研制剂相当，晶型未发生转化，稳定性良好。其中将按实施例5制备的制剂在温度40℃±2℃/75%RH±5%RH和60℃±2℃/75%RH±5%RH以及75%RH±5%RH/25℃±2℃条件下放置90天稳定性数据列于表13。

Claims

1.一种替卡格雷片剂，其特征在于：其单位制剂由90mg替卡格雷晶型A、150mg微晶纤维素PH102、50mg甘露醇200SD、10mg羧甲基淀粉钠、5mg硬脂酸镁、5mg欧巴代Ⅱ组成；所述替卡格雷晶型A，其使用Cu-Kα源得到的粉末X-射线衍射图谱在2θ值为6.2°±0.2°、11.5°±0.2°、15.0°±0.2°、和20.6°±0.2°位置有对应的特征衍射峰；所述替卡格雷晶型A的粒径分布为D₉₀小于100μm；所述片剂采用直接压片法制备。

2.根据权利要求1所述的替卡格雷片剂，其特征在于：所述替卡格雷晶型A使用Cu-Kα源得到的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为5.4°±0.2°、6.2°±0.2°、6.5°±0.2°、11.5°±0.2°、13.0°±0.2°、15.0°±0.2°、17.7°±0.2°、19.2°±0.2°和20.6°±0.2°位置有对应的特征衍射峰。

3.根据权利要求1所述的替卡格雷片剂，其特征在于：所述替卡格雷晶型A使用Cu-Kα源得到的X-射线粉末衍射图谱具有如图1所示图谱。

4.一种如权利要求1-3中任一项所述的替卡格雷片剂的制备方法，其特征在于采用直接压片法制备，包括以下步骤：

(1)将处方量的微晶纤维素、甘露醇、羧甲基淀粉钠以及硬脂酸镁在85℃干燥12小时，备用；

(2)将羧甲基淀粉钠与甘露醇采用等量递加2次，混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物(Ⅰ)；

(3)将处方量的替卡格雷晶型A与上述混合物(Ⅰ)一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物(Ⅱ)；

(4)将上述混合物(Ⅱ)与微晶纤维素一起混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物(Ⅲ)；

(5)在上述混合物(Ⅲ)中加入硬脂酸镁混合10分钟，转速10转/分钟，得混合物(Ⅳ)；

(6)将混合物(Ⅳ)压制成片，控制片重在平均片重在±5％内；

(7)将处方量的欧巴代Ⅱ采用75％乙醇配制成固含量为8％的混悬液，采用高效包衣机，使其片床温度在45℃进行包衣，即得。