CN107397717A - 一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，包括下列重量百分比的各组分：替卡格雷或其药学上可接受盐3.0%‑50%，填充剂20.0%‑30%，崩解剂20.0%‑40%，润滑剂5.0%‑20%，添加剂0.5%‑5%，高分子聚合物1.0%‑5%，本发明成分来源广泛，造价成本较低，生产较为简单，药效稳定，持续时间长，满足了现在的使用要求。

Description

一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂
技术领域
本发明涉及一种药物，具体是一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂。
背景技术
替卡格雷(ticagrelor/Brilinta)是由阿斯利康公司研发的一种新型、小分子抗血凝药，2010年12月获得欧盟批准，2011年7月又获得美国FDA批准。临床试验证实，该药与噻吩吡啶类抗血凝药替卡格雷和普拉格雷不同，能可逆性地作用于二磷酸腺苷(ADP)受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显抑制作用，且口服起效快，能有效改善急性冠脉综合征(ACS)患者的症状，尤其适用于需进行冠状动脉旁路移植术(CABG)的患者。
血小板在动脉血栓形成、动脉粥样硬化病变过程中扮演着重要角色，抑制血小板聚集可有效改善急性冠脉综合征症状。ADP受体亚型P2Y12是介导血小板聚集的一个主要因素，其阻滞剂替卡格雷与阿司匹林联用治疗急性冠脉综合征取得了非常显著的临床疗效。但是，替卡格雷也存在一些不足：起效慢；抑制程度低，患者响应存在较大个体差异；对ADP受体的阻滞作用不可逆。
虽然临床研究中替卡格雷显示出比氯吡格雷的优越性，但是替卡格雷也有一个明显的缺点：就是替卡格雷半衰期仅有12小时。在12小时后，血浓度就降至一半。为维持药效，就要维持血浓度，因而每天须服药2次。而不是像氯吡格雷每天一次。这对依从性不佳的患者是一种挑战。毕竟不是所有患者都能够完全遵守这种给药方式。实践中也发现，约20％接受氯吡格雷治疗的患者没有遵从医嘱服药，这些患者在使用替卡格雷时更不可能严格按照规定剂量服用。因此，对于一个可快速逆转的药物而言，直接停药很可能增加患者急性血栓形成的风险，导致心梗或中风。
替卡格雷是一难溶药。在生理条件下，该药的溶解度为10μg/ml。目前替卡格雷常规制剂的剂量为90mg，一天二次。如果需要一天一次，则需替卡格雷制剂的剂量为180mg，根据生物剂学换算其剂量数(dosenumber)为72。一般来说，口服药物的剂量数超过20的制剂产品属于较难开发的产品，而剂量数超过20的缓释制剂产品更难开发。
现在这类药品在生产时较为困难，药效作用时间一般，不能满足现在的使用要求。
发明内容
本发明的目的在于提供一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，包括下列重量百分比的各组分：替卡格雷或其药学上可接受盐3.0％-50％，填充剂20.0％-30％，崩解剂20.0％-40％，润滑剂5.0％-20％，添加剂0.5％-5％，高分子聚合物1.0％-5％。
作为本发明进一步的方案：所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁中的一种或多种。
作为本发明进一步的方案：所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种。
作为本发明进一步的方案：所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、棕榈酸酯、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种。
作为本发明进一步的方案：所述添加剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
作为本发明进一步的方案：所述高分子聚合物为羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC中的一种，所述HPMC、HPC的重量百分比分别为HPMC8％-45％，HPC15％-45％。
作为本发明进一步的方案：所述替卡格雷或其药学上可接受盐的粒径为200μm以下，含量为30-500毫克。
作为本发明进一步的方案：所述替卡格雷的晶型选自替卡格雷晶型A、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或无定型。
作为本发明进一步的方案：所述固体制剂的重量百分比的各组分为：替卡格雷或其药学上可接受盐35％，填充剂25％，崩解剂25％，润滑剂10％，添加剂3％，高分子聚合物2％。
作为本发明进一步的方案：所述固体制剂的制备方法，步骤如下：1)将填充剂先与替卡格雷或其药学上可接受盐混合均匀；2)在1)中加入润滑剂混合均匀；3)在2)中加入崩解剂，添加剂，高分子聚合物混合均匀，制成适宜的固体制剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：本发明成分来源广泛，造价成本较低，生产较为简单，药效稳定，持续时间长，满足了现在的使用要求。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中，一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，包括下列重量百分比的各组分：替卡格雷或其药学上可接受盐3.0％-50％，填充剂20.0％-30％，崩解剂20.0％-40％，润滑剂5.0％-20％，添加剂0.5％-5％，高分子聚合物1.0％-5％，填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁中的一种或多种，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种，润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、棕榈酸酯、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种，添加剂选自微晶纤维素、羟 丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种，高分子聚合物为羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC中的一种，所述HPMC、HPC的重量百分比分别为HPMC8％-45％，HPC15％-45％，替卡格雷或其药学上可接受盐的粒径为200μm以下，含量为30-500毫克，替卡格雷的晶型选自替卡格雷晶型A、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或无定型，固体制剂的重量百分比的各组分为：替卡格雷或其药学上可接受盐35％，填充剂25％，崩解剂25％，润滑剂10％，添加剂3％，高分子聚合物2％，固体制剂的制备方法，步骤如下：1)将填充剂先与替卡格雷或其药学上可接受盐混合均匀；2)在1)中加入润滑剂混合均匀；3)在2)中加入崩解剂，添加剂，高分子聚合物混合均匀，制成适宜的固体制剂
本发明成分来源广泛，造价成本较低，生产较为简单，药效稳定，持续时间长，满足了现在的使用要求。
实施例1(制备1)
选取下列重量百分比的各组分：
替卡格雷或其药学上可接受盐35％，替卡格雷的晶型选自替卡格雷晶型A、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或无定型，替卡格雷或其药学上可接受盐的粒径为200μm以下，含量为30-500毫克；
填充剂25％，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；
崩解剂25％，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；
润滑剂10％，润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、棕榈酸酯、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；
添加剂3％，添加剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；
高分子聚合物2％，高分子聚合物为羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC中的一种，所述HPMC、HPC的重量百分比分别为HPMC8％-45％，HPC15％-45％；
固体制剂的制备方法，步骤如下：
1)将填充剂先与替卡格雷或其药学上可接受盐混合均匀；
2)在1)中加入润滑剂混合均匀；
3)在2)中加入崩解剂，添加剂，高分子聚合物混合均匀，制成适宜的固体制剂。
实施例2(制备2)
选取下列重量百分比的各组分：
替卡格雷或其药学上可接受盐25％，替卡格雷的晶型选自替卡格雷晶型A、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或无定型，替卡格雷或其药学上可接受盐的粒径为200μm以下，含量为30-500毫克；
填充剂25％，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；
崩解剂35％，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种；
润滑剂10％，润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、棕榈酸酯、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；
添加剂2％，添加剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种；
高分子聚合物3％，高分子聚合物为羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC中的一种，所述HPMC、HPC的重量百分比分别为HPMC8％-45％，HPC15％-45％；
固体制剂的制备方法，步骤如下：
1)将填充剂先与替卡格雷或其药学上可接受盐混合均匀；
2)在1)中加入润滑剂混合均匀；
3)在2)中加入崩解剂，添加剂，高分子聚合物混合均匀，制成适宜的固体制剂
实施例3(制备3)
选取下列重量百分比的各组分：
替卡格雷或其药学上可接受盐35％，替卡格雷的晶型选自替卡格雷晶型A、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或无定型，替卡格雷或其药学上可接受盐的粒径为200μm以下，含量为200毫克；
填充剂25％，崩解剂选自微晶纤维素、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮的混合物；
崩解剂25％，崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠的混合物；
润滑剂10％，润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、棕榈酸酯、硬脂酸钙的混合物；
添加剂3％，添加剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素的混合物；
高分子聚合物2％，高分子聚合物为羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC中的混合物，所述HPMC、HPC的重量百分比分别为HPMC30％，HPC30％；
固体制剂的制备方法，步骤如下：
1)将填充剂先与替卡格雷或其药学上可接受盐混合均匀；
2)在1)中加入润滑剂混合均匀；
3)在2)中加入崩解剂，添加剂，高分子聚合物混合均匀，制成适宜的固体制剂。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。
此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，其特征在于，包括下列重量百分比的各组分：替卡格雷或其药学上可接受盐3.0%-50%，填充剂20.0%-30%，崩解剂20.0%-40%，润滑剂5.0%-20%，添加剂0.5%-5%，高分子聚合物1.0%-5%。
2.根据权利要求1所述的替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，其特征在于，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、山梨醇、预胶化淀粉、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙、碳酸镁中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，其特征在于，所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、淀粉羟基乙酸钠、低取代羟丙基纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲纤维素钠中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，其特征在于，所述润滑剂选自微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁、棕榈酸酯、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，其特征在于，所述添加剂选自微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，其特征在于，所述高分子聚合物为羟丙甲纤维素HPMC、羟丙基纤维素HPC中的一种，所述HPMC、HPC的重量百分比分别为HPMC8％-45％，HPC15％-45％。
7.根据权利要求1所述的替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，其特征在于，所述替卡格雷或其药学上可接受盐的粒径为200μm以下，含量为30-500毫克。
8.根据权利要求1所述的替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，其特征在于，所述替卡格雷的晶型选自替卡格雷晶型A、晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV或无定型。
9.根据权利要求1所述的替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂的重量百分比的各组分为：替卡格雷或其药学上可接受盐35%，填充剂25%，崩解剂25%，润滑剂10%，添加剂3%，高分子聚合物2%。
10.根据权利要求1所述的替卡格雷或其药学上可接受盐的固体制剂，其特征在于，所述固体制剂的制备方法，步骤如下：1）将填充剂先与替卡格雷或其药学上可接受盐混合均匀；2）在1）中加入润滑剂混合均匀；3）在2）中加入崩解剂，添加剂，高分子聚合物混合均匀，制成适宜的固体制剂。
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