CN104193747B - 替卡格雷无定形的制备 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种替卡格雷无定形的制备方法，所述方法首次从溶剂中析出替卡格雷无定形，工艺稳定可控，且制备得到的替卡格雷无定形稳定性好,所得替格格雷无定形稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及固体化学领域，具体涉及替卡格雷无定形及其制备方法。
背景技术
替卡格雷是一种新型的，具有选择性的小分子抗凝血药。该药能可逆性地作用于血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，且口服使用后起效迅速，因此能有效改善急性冠心病患者的症状。其化学名为(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇，其化学结构如式(I)所示:
PCT申请WO200192262公开了替卡格雷无定形为晶型α，晶型α在玻璃化转变温度前结晶成晶型I，II，III，IV中的其中一种，说明PCT申请WO200192262中公开的无定形不稳定，容易转化成晶型。
PCT申请WO2014/083139公开了在20-25℃下替卡格雷溶解于甲醇中，形成溶液，所形成的溶液在真空度5mmHg下减压旋蒸，控制温度45-50℃，获得替卡格雷无定形。高真空度下旋蒸过程中容易爆沸，且获得的替卡格雷无定形热稳定性差。
PCT申请WO2014/083139对比实施1替卡格雷在40-45℃溶于二氯甲烷中，45-50℃下真空旋蒸，所得粉末45-50℃下真空干燥，干燥后的替卡格雷白色粉末为结晶物。对比实施例2替卡格雷在65-70℃溶于二氯甲烷中，50-55℃下真空旋蒸，所得粉末50-55℃下真空干燥，干燥后的替卡格雷白色粉末为结晶物；对比实施例3替卡格雷在65-70℃溶于乙酸乙酯中，50-55℃下真空旋蒸，所得粉末50-55℃下真空干燥，干燥后的替卡格雷白色粉末为结晶物。
目前尚未有文献报道直接从溶剂中析出替卡格雷无定形。
发明内容
本发明上下文中，“约”或“大约”是指数值在+/-10％以内或+/-5％以内。
本发明上下文中，“室温”是指温度20摄氏度至35摄氏度之间。
本发明的目的是提供一种从溶剂中析出替卡格雷无定形的方法。
为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种替卡格雷无定形的制备方法，包括以下步骤：室温下，把替卡格雷粗品加入1,4-二氧六环中，加热至约50℃至70℃，搅拌溶解形成溶液，将上述溶液在45-50℃下减压旋蒸除去约30％至约40％的1,4-二氧六环，然后将剩余的溶液一次性倒入约-10摄氏度搅拌中的正己烷中，收集晶体。
所制备得到的替卡格雷无定形粉末其X-射线衍射图如图1所示。
在本发明的一个实施方案中，所述替卡格雷粗品与1,4-二氧六环的质量∶体积比为1g/5ml～1g/15ml，优选为1g/10ml。
在本发明的一个实施方案中，所述替卡格雷粗品与正己烷的质量∶体积比为1g/10ml～1g/40ml，优选1g/20ml～1g/30ml。
在本发明的一个实施方案中，所述搅拌是指搅拌速度300rmp以上，优选500rmp。
在本发明的一个实施方案中，优选的在环己烷中预先加入少量新鲜制备的替卡格雷无定形，所述替卡格雷无定形的制备方法包括：在20-25℃下，替卡格雷溶解于甲醇中，形成溶液，所形成的溶液在真空度5mmHg下减压旋蒸，控制温度45-50℃，获得替卡格雷无定形。
在本发明的一个实施方案中，替卡格雷无定形的制备方法，其方法包括：在反应容器1中，将500mg替卡格雷粗品加入20mL的1,4-二氧六环中，65℃加热溶解。将上述溶液在约50℃下减压旋蒸除去约35％的1,4-二氧六环；在反应容器2中，将正己烷(40ml)冷却至约-10摄氏度，加入约5mg由实施例3新鲜制备的替卡格雷无定形，搅拌速度调至约400rmp/min；然后将反应容器1剩余的溶液一次性倒入反应容器2中，析出大量固体，约5分钟后即过滤。
发明有益效果：
本发明首次能够直接从溶剂中析出替卡格雷无定形，工艺稳定可控，且制备得到的替卡格雷无定形稳定性好，在40℃，相对湿度RH90％±5％条件下放置30天未转变成其它固体形态。
附图说明
图1示由实施例2所制备的替卡格雷无定形的粉末X-射线衍射图。
图2示由实施例4所制备的替卡格雷无定形的粉末X-射线衍射图。
图3示由实施例5所术的替卡格雷无定形其粉末X-射线衍射图。
具体实施方式
以下所述实施例详细的说明了本发明，并不是把本发明的保护范围限制在以下实施例。替卡格雷粗品购买自滨海美迪信医药科技有限公司。
实施例1
室温下，将500mg替卡格雷粗品加入30mL的1,4-二氧六环中，55℃加热搅拌至溶解。将上述溶液在约50℃下减压旋蒸除去约40％的1,4-二氧六环；然后将剩余的溶液一次性倒入约-10摄氏度的正己烷(40ml)中，搅拌速度约300rmp/min，析出大量固体，约5分钟后即过滤，得530mg固体，40℃碱压烘料10小时后，称重460mg。取少量样品，使用PANalyticalEmpyreanX-射线衍射仪测量XRD，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2
在反应容器1中，将500mg替卡格雷粗品加入20mL的1,4-二氧六环中，65℃加热溶解。将上述溶液在约50℃下减压旋蒸除去约35％的1,4-二氧六环；在反应容器2中，将正己烷(40ml)冷却至约-10摄氏度，加入约5mg由实施例3新鲜制备的替卡格雷无定形，搅拌速度调至约400rmp/min；将然后将反应容器1剩余的溶液一次性倒入反应容器2中，析出大量固体，约5分钟后即过滤，得550mg固体，40℃碱压烘料10小时后，称重480.22mg白色固体。取少量固体，使用PANalyticalEmpyreanX-射线衍射仪测量XRD，其X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例3依据PCT申请WO2014/083139公开的方法制备
在20-25℃下，1g替卡格雷溶解于10ml甲醇中，形成溶液，所形成的溶液在真空度5mmHg下减压旋蒸，控制温度45-50℃，获得替卡格雷无定形。
实施例4稳定性试验
取少量实施例3的替卡格雷无定形置于PE管中，在40℃，相对湿度RH90％±5％条件下放置10天，取少量固体，使用PANalyticalEmpyreanX-射线衍射仪测量XRD，其X-射线粉末衍射图如图2所示。
实施例5稳定性试验
取少量实施例2的替卡格雷无定形置于PE管中，在40℃，相对湿度RH90％±5％条件下放置30天，取少量固体，使用PANalyticalEmpyreanX-射线衍射仪测量XRD，其X-射线粉末衍射图如图3所示。表明固体形态未发生改变，仍为无定形。
仪器及检测条件：
粉末X射线衍射仪：
型号：PANalyticalEmpyrean
软件：HighScorePlus
样品架：零背景样品架
X-射线光管：
电压/电流：45kV/40mA
发散狭缝：自动/辐射长度：10mm
防散射狭缝：发射1°/接收6.6mm
扫描模式：连续扫描
扫描范围：2θ：3°～40°
扫描步长：0.0167°
扫描速度：10s/步
以上所述仅是本发明的较佳实施方式，故凡依本发明专利申请范围的条件、特征及原理所做的等效变化或修饰，均包括于本发明专利申请范围内。
Claims (2)
1.一种替卡格雷无定形的制备方法，其包括：在反应容器1中，将500mg替卡格雷粗品加入20mL的1,4-二氧六环中，65℃加热溶解，将上述溶液在约50℃下减压旋蒸除去35％的1,4-二氧六环；在反应容器2中，将40ml正己烷冷却至-10摄氏度，加入5mg新鲜制备的替卡格雷无定形，搅拌速度调至400rmp；然后将反应容器1剩余的溶液一次性倒入反应容器2中，析出大量固体，约5分钟后即过滤。
2.权利要求1所述的制备方法，所述新鲜制备的替卡格雷无定形的制备方法包括：在20-25℃下替卡格雷溶解于甲醇中，形成溶液，所形成的溶液在真空度5mmHg下减压旋蒸，控制温度45-50℃，获得替卡格雷无定形。
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