UA73181C2 - CRYSTALLINE AND AMORPHOUS FORMS OF TRIAZOL(4,5-d)PIRIMIDIN, METHOD FOR OBTAINING THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITON AND METHOD OF THERAPY OR PROPHILAXIS OF ARTERIAL THROMBOTIC COMPLICATIONS - Google Patents
CRYSTALLINE AND AMORPHOUS FORMS OF TRIAZOL(4,5-d)PIRIMIDIN, METHOD FOR OBTAINING THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITON AND METHOD OF THERAPY OR PROPHILAXIS OF ARTERIAL THROMBOTIC COMPLICATIONS Download PDFInfo
- Publication number
- UA73181C2 UA73181C2 UA20021210808A UA20021210808A UA73181C2 UA 73181 C2 UA73181 C2 UA 73181C2 UA 20021210808 A UA20021210808 A UA 20021210808A UA 20021210808 A UA20021210808 A UA 20021210808A UA 73181 C2 UA73181 C2 UA 73181C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- differs
- mixture
- powder
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 58
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 title claims description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 2
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 8
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 6
- -1 alkyl acetates Chemical class 0.000 claims description 5
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 claims description 4
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYRDCWQQYNXRTB-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2,2,4-trimethylpentane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)CC(C)(C)C QYRDCWQQYNXRTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;hydrate Chemical compound O.CC(C)O XTUSEBKMEQERQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 claims 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 16
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 15
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102100033891 Arylsulfatase I Human genes 0.000 description 11
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 11
- 101000925544 Homo sapiens Arylsulfatase I Proteins 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N cyclopentane-1,2-diol Chemical compound OC1CCCC1O VCVOSERVUCJNPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 7
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical class [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N bromoform Chemical compound BrC(Br)Br DIKBFYAXUHHXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-methylpentane Chemical compound CCCC(C)C.CCOC(C)=O FDLDWKIEWAWOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSOOETMCZCWPBV-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-4,5,6,6a-tetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol-4-ol Chemical compound C1CC(O)C2OC(C)(C)OC21 PSOOETMCZCWPBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPTRTGHYWAVNEP-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethylsulfonyloxy)acetic acid Chemical compound OC(=O)COS(=O)(=O)C(F)(F)F NPTRTGHYWAVNEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 101710117545 C protein Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000031074 Reinjury Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 208000012346 Venoocclusive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 229950005228 bromoform Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 208000009190 disseminated intravascular coagulation Diseases 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N heptane - octane Natural products CCCCCCCCCCCCCCC YCOZIPAWZNQLMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229910021421 monocrystalline silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 1
- 229940019331 other antithrombotic agent in atc Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 1
- 238000001144 powder X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000373 single-crystal X-ray diffraction data Methods 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 1
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000004017 vitrification Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до форм хімічної сполуки, зокрема, кристалічної і аморфної формам, більш 2 конкретно, чотирьом кристалічним формам і аморфній формі. Винахід, далі, відноситься до способів одержання таких форм, фармацевтичних композицій, що включають сполуки в кристалічній і/або аморфній формі, і до терапевтичного застосування таких форм.
При складанні лікарських композицій важливо, щоб лікарська сполука знаходилася в формі, в якій з нею було б зручно поводитися і обробляти. Це важливе не тільки з точки зору одержання комерційно життєздатного 70 виробничого процесу, але також з точки зору подальшого виробництва фармацевтичних композицій, що включають активну сполуку. Хімічна стабільність, стабільність в твердому стані і термін зберігання активних компонентів також є дуже важливими чинниками. Лікарська сполука і композиції, що включають Її, повинні володіти здатністю ефективно зберігатися протягом значних періодів часу, не виявляючи значної зміни фізико-хімічних властивостей активного компонента (наприклад, його хімічного складу, щільності, 12 гігроскопічності і розчинності). Крім того, також є важливим представити лікарський препарат в формі, яка є якомога більш чистою. У цьому відношенні аморфні сполуки можуть представляти значні проблеми. Наприклад, з такими сполуками важче поводитися і включати їх в лікарські форми в порівнянні з кристалічною сполукою, за рахунок сумнівної розчинності, і часто виявляється, що вони нестабільні і хімічно забруднені. Фахівцеві в даній області буде зрозуміло, що, якщо лікарський препарат можна легко одержувати в стабільній кристалічній формі, то можна вирішити вищезгадані проблеми. Таким чином, при виробництві комерційно життєздатних і фармацевтично прийнятних лікарських композицій, бажано, де це можливе, забезпечити лікарський препарат в основному в кристалічній і стабільній формі. Потрібно відмітити, однак, що дана мета не завжди є досяжною.
Дійсно, звичайно неможливо передбачити тільки на основі молекулярної структури, якою буде поведінка сполуки при кристалізації, і звичайно це можна встановити тільки емпірично. с
Адгезія і агрегація тромбоцитів є початковими подіями при тромбозі артерій. Хоч процес адгезії Ге) тромбоцитів до субендотеліальної поверхні може грати важливу роль при відновленні пошкоджених стінок судин, агрегація тромбоцитів, яка ініціює цей процес, може викликати гостру тромботичну оклюзію життєво важливих судин, приводячи до патологій з високою смертністю таких, як інфаркт міокарду і нестабільна стенокардія.
Успіх втручань, що використовуються для профілактики або полегшення даних станів, такої, як тромболіз і -- ангіопластика також знаходиться під загрозою оклюзії, що опосередковується тромбоцитами і повторної оклюзії. с
Було встановлено, що аденозин-5'дифосфат (ДЦФ) діє як ключовий медіатор тромбозу. Агрегація тромбоцитів, що ДЦФ-їіндукується опосередковується підтипом Р от-рецепторів, розташованих на мембрані -- тромбоцитів. Рот-рецептор (також відомий, як Р2Уддо або Р2Тдс) в основному бере участь в опосередкуванні с агрегації/активації тромбоцитів і є зв'язаним з С-білком рецептором, який ще не клонований. Описані 3о фармакологічні властивості даного рецептора, наприклад, в джерелах НитрпПгіев еї аї., Вг. 9). Рпаптасоіоду в (1994), 113, 1057-1063 і Радига еї аї!., Вг. У. Рпаптасоіоду (1998), 124, 157-164. Недавно було показано, що антагоністи відносно даного рецептора дають істотні поліпшення по відношенню до інших антитромботичних засобів (дивись У. Мед. Спет. (1999), 42, 213). У заявці на міжнародний патент МУО 9905143 розкривається « загальному ряду група триазоло!|4,5-4|піримідинових сполук, що володіють активністю як антагоністи Р2т (Р2Уддо З або Ра2Тдс). Сполука формули (І) (приведена нижче) входить в загальний об'єм заявки на міжнародний патент с МО 9905143, але спеціально там не розкривається. Дана сполука виявляє високу ефективність як антагоніст Рот
Із» (Р2Удде або Р2Тдс). Також вона володіє дивно високою метаболічною стабільністю і біодоступністю.
Відповідно, даний винахід відноситься до сполуки формули (1): - Со о зй й - о 50 і
ВотУ о - - її: по он о (П по суті кристалічній формі. о Сполука формули (І) звичайно називається: 115-По,2о03р(157,2К7),58 60 1-3-(07-Ц42-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-іл)-5-(2-гід роксізеокси) циклопентан-1,2-діол.
Сполука формули (І) може знаходитися в чотирьох різних, по суті кристалічних, формах, які називаються в подальшому поліморф І, поліморф ІІ, поліморф ПІ ії поліморф ІМ. Поліморф являє собою конкретну кристалічну форму сполуки. бо Різні фізичні властивості поліморфних форм по відношенню одна до одної і по відношенню до аморфного стану можуть впливати помітним чином на хімічну і фармацевтичну обробку сполуки, особливо, коли сполуку одержують або використовують в промисловому масштабі.
В одному аспекті винаходу переважною кристалічною формою сполуки формули (І) є форма поліморфу І, поліморфу ІІ, поліморфу Ії або поліморфу ІМ.
В альтернативному аспекті винаходу переважною кристалічною формою сполуки формули (І) є поліморф І.
В іншому аспекті винаходу переважною кристалічною формою сполуки формули (І) є поліморф ІІ.
У ще одному аспекті винаходу переважною кристалічною формою сполуки формули (І) є поліморф ІІ.
У додатковому аспекті винаходу переважною кристалічною формою сполуки формули (І) є поліморф ІМ. 70 У наступному аспекті винаходу сполука формули (І) знаходиться в по суті аморфній формі. В аморфній формі трьохмірний дальній порядок структури, який є в кристалічній формі (наприклад, в поліморфі) відсутній, і положення молекул по відношенню одна до одної в аморфній формі в основному безладні (дивись В.С.Напсоск апа 0.2одгаї,, У.РНнагт. Зеї. (1997) 86 1). Аморфну форму сполуки формули (І) називають форма с.
Заявники виділили сполуку формули (І) в кристалічній і аморфній формах. Дані форми можуть існувати 7/5 значною мірою або практично вільному від води вигляді ("безводні" форми). Отже, в одному аспекті винаходу пропонується безводна форма сполуки формули (І) в кристалічній формі або аморфній формі. При використанні терміну "значною мірою чистій і в практично безводній формі" заявники не виключають наявність деякої кількості розчинника, включаючи воду, в кристалічній решітці або поза кристалічною решіткою. Безводна форма має менше, ніж 0,4 молекули води на молекулу сполуки (гідратована менше, ніж на 4095). Переважно, безводна 20 форма містить менше ніж 0,1 молекули води на молекулу сполуки.
Поліморфи І!, Ії, Ш ї ІМ можна розрізнювати по початку плавлення, спектрам порошкової дифракції рентгенівських променів і/або даним рентгеноскопії монокристалу.
Поліморф І має точку початку плавлення, яка знаходиться в межах 146-152 С, наприклад, близько 15120, коли він є значною мірою чистим і в практично безводній формі. Га 25 Поліморф ІІ має точку початку плавлення, яка знаходиться в межах 136-1392С, наприклад, близько 137,59С, коли він є значною мірою чистим і в практично безводній формі. о
Поліморф ІІ має точку початку плавлення, яка знаходиться в межах 127-132 «С, наприклад, близько 13229С, коли він є значною мірою чистим і в практично безводній формі.
Поліморф ІМ має точку початку плавлення, яка звичайно становить 1392, коли він є значною мірою чистим ж 30 і в практично безводній формі. со
Форма а звичайно зазнає склування з подальшою кристалізацією в одну з вищезгаданих поліморфних форм, наприклад, поліморф ІїЇ, перед плавленням. -
Точки плавлення визначали з використанням диференціальної скануючої калориметрії (ДСК), со використовуючи обладнання Регкіп Еітег 05С7. Початок плавлення визначають як точку, в якій має місце 35 значна зміна в порівнянні з базовою лінією, і його визначають за допомогою програмного забезпечення Регкіп і -
ЕІтег Ругіз. Зрозуміло, що альтернативні дані по точці плавлення можна одержати з іншими типами обладнання або при використанні умов, відмінних від описаних тут. Отже, приведені цифри не треба розглядати як абсолютні значення. Фахівцям в даній області зрозуміло, що на точне значення точки плавлення буде впливати чистота « сполуки, маса проби, швидкість нагрівання і розмір часток. 40 Поліморф І, коли він є значною мірою чистим і в практично безводній формі, має порошкову рентгенограму, т с що включає характерні піки високої інтенсивності при 5,32 (0,123), 20,19 (0,123, 20,72 (0,123, 21,02 (0,12) і "» 21,39 (40,12) 29. Більш переважно значною мірою чистий і практично безводний поліморф | має порошкову " рентгенограму, що включає характерні піки при 5,32 (0,123, 8,02 (40,12), 9,бо (40,12), 13,99 (--0,12), 15,39 (0,192), 20,19 (30,12), 20,79 (3-0,123, 21,09 (4-0,12), 21,39 (3-0,12), 26,29 (0,12) ії 27,59 (4-0,12) 26.
Поліморф ІІ, коли він є значною мірою чистим і в практично безводній формі, має порошкову рентгенограму, - що включає характерні піки високої інтенсивності при 5,592 (0,12), 13,59 (0,12), 18,32 (0,123, 22,72 (0,12) і (95) 24,32 (40,12) 26. Більш переважно значною мірою чистий і практично безводний поліморф І! має порошкову - рентгенограму, що включає характерні піки при 5,59 (40,12), 6,89 (40,12), 10,69 (0,12), 13,59 (--0,12), 14,99 (0,19), 18,39 (40,12), 19,29 (40,12), 22,79 (40,12), 24,39 (0,123 ії 27,19 (140,12) 26. со Поліморф ПП, коли він є значною мірою чистим і в практично безводній формі, має порошкову рентгенограму, шк що включає характерні піки високої інтенсивності при 14,09 (0,12), 17,49 (-0,12), 18,49 (0,12), 21,49 (0,19) Ї 24,19 (40,12) 29. Більш переважно значною мірою чистий і практично безводний поліморф Ії має порошкову рентгенограму, що включає характерні піки при 5,692 (0,123, 12,59 (0,12), 14,09 (0,123, 17,49 (0,152), 18,49 (40,12), 21,49 (10,12), 22,29 (10,12), 22,99 (--0,12)3, 24,19 (140,12) ії 24,59 (0,12) 20. о Поліморф ІМ, коли він є значною мірою чистим і в практично безводній формі, має порошкову рентгенограму, що включає характерні піки високої інтенсивності при 4,992 (0,123, 9,29 (0,1), 11,69 (0,123), 15,62 (--0,192) і іме) 16,49 (40,12) 29. Більш переважно значною мірою чистий і практично безводний поліморф ІМ має порошкову рентгенограму, що включає характерні піки при 4,92 (0,123, 6,09 (40,12), 9,29 (40,12), 11,69 (--0,12), 12,89 (0,192), 60 15,69 (30,12), 16,42 (30,12), 17,29 (40,193і 18,12(0,12)26.
Форма о, коли вона є значною мірою чистою і в практично безводній формі, має порошкову рентгенограму, що не містить гострих піків.
Дані по дифракції рентгенівських променів для поліморфу Ії, поліморфу ПШ, поліморфу ІМ і форми а одержували з використанням обладнання Зіетепз 05000. Дані по дифракції рентгенівських променів для бо поліморфу І одержували на апараті РПпйїрз Х'Регі МРО. Зрозуміло, що інше обладнання і/або умови можуть привести до одержання дещо інших даних. Отже, приведені цифри не треба розглядати як абсолютні значення.
В альтернативному аспекті винаходу може утворитися сольватована форма, наприклад, гідратована форма
Стідрат"). Отже, в даному аспекті винаходу пропонується гідрат сполуки формули (І) в кристалічній формі.
Гідрат має 0,8 або більше молекул води на молекулу сполуки (8095 і більше гідратована). Гемігідрат має від 0,4 до 0,8 молекул води на молекулу сполуки (40-8095 гідратована).
У додатковому аспекті винаходу пропонується будь-яка суміш кристалічної і/або аморфної форм сполуки формули (І). Переважно суміш представляє поліморф І, поліморф ІІ, поліморф І, поліморф ІМ і/або форму а.
Більш переважно винахід забезпечує будь-яку суміш поліморфу ІІ і поліморфу ПІ. 70 У додатковому аспекті винаходу пропонується спосіб одержання кристалічної форми сполуки формули (І) кристалізацією сполуки формули (І) з відповідного розчинника. Переважно розчинник вибраний з групи: етанол, етилацетат, ізопропанол, ізооктан, ацетонітрил, вода або їх суміш, Більш переважно розчинник вибраний з групи: етанол, етилацетат, ізопропанол, ізооктан, вода або їх суміш. Переважно розчинник вибраний з групи: суміш метанол-вода, етанол, етилацетат, суміш етанол-вода, суміш ізопропанол-вода, суміш /5 етилацетат-ізооктан і ацетонітрил.
Сполуки формули (І) можна одержати способами, аналогічними таким, описаним в УМО 9905143.
Для початку кристалізації може бути необхідним внесення затравкових кристалів сполуки формули (1).
Внесення затравкових кристалів необхідного поліморфу може бути необхідним для одержання вибраного поліморфу. Кристалізацію сполуки формули (І) з відповідної системи розчинників можна досягнути 2о перенасиченням, наприклад, охолоджуванням, випаровуванням розчинника і/або доданням антирозчинника (розчинника, в якому сполуки формули (І) слаборозчинні; приклади відповідних антирозчинників включають гептан або ізооктан). Температура і час кристалізації будуть варіювати в залежності від концентрації сполуки в розчині, системи розчинників, що використовується і прийнятного способу кристалізації.
Сполуки формули (І) в кристалічній формі можна виділити з вищезгаданої реакційної суміші з використанням сч способів, добре відомих фахівцям ов даній області, наприклад, декантацією, фільтруванням або центрифугуванням. Аналогічно сполуки формули (1) в кристалічній формі можна висушити з використанням і) добре відомих методів.
Необов'язкову стадію(ї) перекристалізації можна провести з використанням тих же або інших систем розчинників для подальшого зниження вмісту домішок, таких як аморфна речовина, хімічні домішки, або «- зо перетворення кристалічної форми з одного поліморфу в інший поліморф або в гідратовану або безводну форму.
Крім того, можна провести стадію кондиціонування, піддавши тверду речовину впливу високої вологості для со видалення аморфної речовини. «-
Переважно кристалізацію проводять безпосередньо з реакційного розчину. Альтернативно кристалізацію проводять з подальшого розчину. о
У додатковому аспекті винаходу пропонується спосіб одержання поліморфу І, який включає одержання ї- декількох затравкових кристалів поліморфу І внаслідок повільного зростання кристалів поліморфу ! з розплаву поліморфу ІІ, і використання їх для внесення затравкових кристалів в реакційну суміш, що включає сполуку формули (І) і відповідну змішану систему розчинників, таку як метанол/вода.
У додатковому аспекті винаходу пропонується спосіб одержання поліморфу Ії, який включає кристалізацію з « Відповідного розчинника такого, як етилацетат. в с У додатковому аспекті винаходу пропонується спосіб одержання поліморфу ІІ, який включає кристалізацію з . відповідного розчинника, такого як спирт, наприклад, етанол або ізопропіловий спирт (ІПС), при внесенні и?» затравки конкретно кристалів поліморфу Ії або суспендуванні сполуки формули (І) у відповідному розчиннику, такому як ІПС.
У додатковому аспекті винаходу пропонується спосіб одержання поліморфу ІМ, який включає кристалізацію з -І відповідного розчинника, такого як ацетонітрил, при внесенні затравки конкретно кристалів поліморфу ІМ або суспендуванні сполуки формули (І) у відповідному розчиннику, такому як ацетонітрил. о У додатковому аспекті винаходу пропонується спосіб одержання поліморфу І, в основному вільного від - поліморфу ІІ, який включає, наприклад, суспендування сполуки формули (І) в системі розчинників ""аліфатичний 5ор бпирт/вода (переважно ІПС/вода) при температурі в межах 5-652С протягом 1-10 діб. бо У додатковому аспекті винаходу пропонується спосіб одержання сполуки формули (І) в основному в - М аморфній формі, який включає сушку виморожуванням або розпилювальну сушку розчину сполуки формули (І) з використанням відповідної системи розчинників, наприклад, суміші етанол/вода.
Термін "в основному вільний" відноситься до випадку вмісту менш ніж 1095 іншого поліморфу, переважно менше за 5995.
У додатковому аспекті винаходу пропонується сполука, що одержується одним з вищезгаданих способів. іФ) Сполука формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі діє як антагоніст рецепторів Р т (Р2Уддо або ко Р2Тдс)- Отже, сполука формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі придатна для лікування, включаючи комбіновану терапію. Зокрема, сполука формули (І) в кристалічній формі показана для застосування при бо лікуванні або профілактиці артеріальних тромботичних ускладнень у пацієнтів із захворюванням коронарної артерії цереброваскулярному або периферичному судинному захворюванні. Артеріальні тромботичні ускладнення можуть включати нестабільну стенокардію, первинні артеріальні тромботичні ускладнення при атеросклерозі, такі як тромботичний або емболічний інсульт, короткочасні приступи ішемії, периферичне судинне захворювання, інфаркт міокарда з тромболізом або без нього, артеріальні ускладнення внаслідок втручань при б5 атеросклерозі, таких як ангіопластика, включаючи ангіопластику коронарної артерії (РТСА), ендартеректомію, установку стентів, операцію по пересадці коронарних і інших судин, тромботичні ускладнення при хірургічному або механічному пошкодженні, таку як збереження тканин після випадкової або хірургічної травми, відновної хірургії, включаючи шкіряні і м'язові клапті, стану з наявністю компонента дифузного тромботичного/виснаження тромбоцитів, такі як поширена внутрішньосудинна коагуляція, тромбогемолітична тромбоцитопенічна пурпура, Гемолітичний сечовий синдром, тромботичні ускладнення при септицемії, дихальний дистрес - синдром дорослих, антифосфоліпідний синдром, індуковану гепарином тромбоцитопенію і прееклампсію/еклампсію або венозний тромбоз, такий як тромбоз глибоких вен, венооклюзивне захворювання, гематологічні стани, такі як мієлопроліферативне захворювання, включаючи тромбоцитемію, серпасту-клітинну хворобу; або при профілактиці механічно індукованої активації тромбоцитів іп мімо, як, наприклад, екстракорпоральний кровообіг 7/0 | екстракорпоральне мембранне насичення киснем (профілактика мікротромбоемболії), механічно індукованої активації тромбоцитів іп міго, як, наприклад, використання при консервації продуктів крові, наприклад, концентратів тромбоцитів, або оклюзії при шунтуванні, таких як при діалізі нирок і плазмаферезі, тромбозу, повторного пошкодження/запалення судин, такого як васкуліт, артеріїтї, гломерулонефрит, запальне захворювання кишечнику і відторгнення при трансплантації органів, таких станів, як мігрень, синдром Рейно, /5 станів, при яких тромбоцити вносять свій внесок в основне запальне захворювання в стінках судин, як, наприклад, утворення/прогресування атероматозних бляшок, стеноз/рестеноз і при інших запальних станах, таких як астма, при яких тромбоцити і похідні від тромбоцитів чинники беруть участь в імунологічному захворюванні. Додаткові показання включає лікування розладів ЦНС і профілактику зростання і поширення пухлин.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу пропонується сполука формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі для застосування в терапевтичному способі лікування людини або тварини.
Згідно з додатковим аспектом даного винаходу пропонується сполука формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі для застосування як лікарський препарат. Переважно сполука формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі використовується як лікарський препарат як антагоніст рецептора Р 27 (Р2Уддо або Р2Тдс). У сч ов Ттеплокровної тварини, такої як людина. Більш переважно сполука формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі застосовується як лікарський препарат для лікування або профілактики артеріальних тромботичиих і) ускладнень у пацієнтів із захворюванням коронарної артерії, цереброваскулярним або периферичним судинному захворюванні у теплокровної тварини, такої як людина.
Згідно з винаходом додатково пропонується застосування сполуки формули (І) в кристалічній і/або аморфній «- зо формі у виробництві лікарського препарату для використання як антагоніста рецептора Р от (РоМУддо або
Р2Тдс). Зокрема додатково пропонується застосування сполуки формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі со у виробництві лікарського препарату для лікування або профілактики артеріальних тромботичних ускладнень у «- пацієнтів із захворюванням коронарної артерії, цереброваскулярному і периферичному судинному захворюванні.
Винахід також забезпечує спосіб лікування або профілактики артеріальних тромботичних ускладнень у ме) пацієнтів із захворюванням коронарної артерії цереброваскулярним або периферичним судинним ї- захворюванням, який включає введення людині, страждаючій таким захворюванням або схильній до нього, терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі.
Сполуку формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі можна вводити місцево в легені і/або дихальні шляхи, у вигляді розчинів, суспензій, аерозолів НЕА і сухих порошкоподібних композицій; або системно, « наприклад, при пероральному введенні у вигляді таблеток, пілюль, капсул, сиропів, порошків або гранул, або 7 с парентерально у вигляді стерильних розчинів або суспензій для парентерального введення, підшкірно або . ректально у вигляді супозиторіїв, або трансдермально. и?» Сполуку формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі можна вводити саму по собі або у вигляді фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі в комбінації з фармацевтично прийнятним розріджувачем, ад'ювантом і/або носієм. Отже, пропонується як додатковий аспект -І винаходу фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі в поєднанні з фармацевтично прийнятним розріджувачем, ад'ювантом і/або носієм. Особливо переважними є о композиції, що не містять речовини, здатної викликати побічну реакцію, таку як побічна алергічна реакція. - Сухі порошкоподібні композиції і НЕА-аерозолі під тиском з сполукою формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі можна вводити перорально або інгаляцією через ніс. Для інгаляції сполуку формули (І) в со кристалічній і/або аморфній формі бажане дрібно подрібнити. Також сполуку формули (І) в кристалічній і/або як аморфній формі можна вводити за допомогою інгалятора для вдихання сухих порошків. Інгалятор може бути інгалятором з однією або багатьма дозами і може бути інгалятором для сухих порошків для вдихання.
Однією можливістю є змішати тонкоподрібнену сполуку формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі з ов речовиною-носієм, наприклад, моно-, ди- або полісахаридом, спиртом - похідним цукру або іншим поліолом.
Відповідні носії включають цукор і крохмаль. Альтернативно, тонкоподрібнену сполуку формули (І) в
Ф) кристалічній і/або аморфній формі можна покрити іншою сполукою. Порошкоподібну суміш можна розподілити в ка тверді желатинові капсули, що містять кожна бажану дозу активної сполуки формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі. во Іншою можливістю є перетворення тонкоподрібненого порошку в кульки, які руйнуються при інгаляції. Такий сферонізований порошок можна вмістити в резервуар для лікарського препарату багатодозового інгалятора, наприклад, відомого як ТигрийаІек?, в якому дозуючий пристрій відмірює бажану дозу, яка потім вдихається пацієнтом. За допомогою цієї системи активна сполука формули (І) з речовиною-носієм і без нього доставляється пацієнту. Фармацевтична композиція, що включає сполуку формули (І) в кристалічній і/або 65 аморфній формі, може представляти такі зручні форми, як таблетки, пілюлі, капсули, сиропи, порошки або гранули для перорального введення; стерильні розчини для парентерального або підшкірного введення;
суспензії для парентерального введення або супозиторії для ректального введення.
Для перорального введення сполуку формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі можна змішати з ад'ювантом або носієм, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітом, крохмалем, таким як картопляний
Крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин, похідними целюлози, зв'язуючими речовинами, такими як желатин або полівінілпіролідон, змащувальними речовинами такими, як стеарат магнію, стеарат кальцію, поліетиленгліколь, віск, парафін і тому подібне, і потім спресувати в таблетки. Якщо потрібні покриті оболонкою таблетки, ядра, одержані, як описано вище, можна покрити концентрованим розчином цукру, який може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, тальк, діоксид титана і тому подібне. Альтернативно, таблетку 7/0 можна покрити відповідним полімером, розчиненим або в легколеткому органічному розчиннику, або у водному розчиннику.
Для одержання м'яких желатинових капсул сполуку формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі можна змішати, наприклад, з рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули сполуки з використанням або вищезгаданих наповнювачів для таблеток, наприклад, лактози, сахарози, сорбіту, маніту, крохмалю, похідних целюлози або желатину. Також рідкі або напіврідкі композиції лікарського препарату можна розлити в тверді желатинові капсули.
Рідкі препарати для перорального застосування можуть бути у вигляді сиропів або суспензій, наприклад, розчинів, що містять сполуку формули (І) в кристалічній і/або аморфній формі, причому залишок складає цукор і суміш етанолу, води, гліцерину і пропіленгліколю. Необов'язково, такі рідкі препарати можуть містити 2о Забарвлюючі речовини, ароматизатори, сахарин і карбоксиметилцелюлозу як згущувач або інші наповнювачі, відомі фахівцям в даній області.
Фіг.1.1. представляє рентгенограму поліморфу І, одержану з використанням приладу Рпіїїрз ХІРегі МРО в 8-6 конфігурації в межах сканування від 12 до 402 29 при 2 або 5сек експозиції на приріст 0,022 29. Рентгенівські промені одержували за допомогою мідної довгофокусної трубки, що працює при 40кВ і 5О0мА. Довжина хвилі су рентгенівських променів дорівнювала 1,5406 А.
Фіг.1.2. представляє рентгенограму поліморфу ІїЇ, одержану з використанням приладу біетепз ЮБ5О00О в 9-9 і) конфігурації в межах сканування від 22 до 30 29 при 4сек експозиції на приріст 0,029 29. Рентгенівські промені одержували за допомогою мідної довгофокусної трубки, що працює при 45кВ і 40мМмА. Довжина хвилі рентгенівських променів дорівнювала 1,5406 А. Держак був зроблений з монокристала кремнію, який був - зрізаний вздовж недифрагуючої площини і потім відшліфований до оптично плоскої обробки. Рентгенівські со промені, падаючі на цю поверхню, зводилися на ні за рахунок екстинкції Брегга.
Фіг.1.3. представляє рентгенограму поліморфу ІП, одержану з використанням приладу Зіетепез Ю5000, як - описано вище. с
Фіг.1.4. представляє рентгенограму поліморфу ІМ, одержану з використанням приладу Зіетепе 05000, як описано вище. -
Фіг.1.5. представляє рентгенограму форми а, одержану з використанням приладу Зіетепз ЮБ5О00, як описано вище.
Фіг.2 показує криві ДСК для поліморфів І, ПІ, ШІ ї ІМ ї форми сх, одержані з використанням приладу Регкіп ЕІтег «
О5С 7. Чашечка була алюмінієвою з ковпаком. Маса проби становила 1-3мг. Процедуру вимірювання проводили в атмосфері газоподібного азоту (ЗОмл/хв.), а температурний інтервал, що досліджується складав між 309С і т с 3252 при постійній швидкості підвищення температури 102 на хв. "з Потрібно розуміти, що аналіз проб із зернами розміром понад 30 мікрон і неуніфіковані співвідношення " геометричних розмірів можуть впливати на відносну інтенсивність піків. Фахівцеві в даній області буде також зрозуміло, що на положення відображень впливає точна висота, на яку вміщується проба в дифрактометрі, і нульове калібрування дифрактометра. Площина поверхні проби може також мати невеликий ефект. Отже, - представлені дані по спектрах дифракції не треба розглядати як абсолютні значення. 2) Винахід можна ілюструвати наступними прикладами, що його не обмежують.
Приклад 1 - 15-Пог2о,3в(157,2),5рД о 20 1-3-(07-Ц42-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-іл)-5-(2-гід щ роксіетокси)циклопентан-1,2-діол в формі поліморфу 7" Частина 1
Сполуку формули (І) у вигляді поліморфу ІІ (2мг) нагрівали і охолоджували в ДСК наступним чином: від 35 до 143, до З5, до 148, до З5, до 148, до 3523. Даний процес відпалу приводив до кристалізації чистого поліморфу
Ї за даними ДСК.
ГФ) Частина 2 т Розчин, що містить сполуку формули (І), 5мл/г метанолу і 7,3мл/г води і невелику кількість затравкових кристалів поліморфу І, кристалізували при 302С. Дані порошкового РСА і ДСК підтверджували, що утворився в основному чистий поліморф І. бо Приклад 2 115-По2о,3в(157,2К),5р8 1-3-(07-Ц42-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-іл)-5-(2-гід роксіетокси)циклопентан-1,2-діол в формі поліморфу ІІ в5 Хлороформ (15Омкл) додавали до 45мг сполуки формули (І) і суміш нагрівали до розчинення на паровій бані.
Одержаний розчин залишали для кристалізації протягом ночі і висушували в атмосфері азоту. Дані порошкового
РСА і ДСК підтверджували, що утворився в основному чистий поліморф ІІ.
Приклад З 15-Пог2о,3в(157,2),5рД 85 1Р-3-(7-ЧЦ2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл)аміно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)-5-(2-гід роксіетокси)циклопентан-1,2-діол в формі поліморфу ПІ
Етанол (200мкл) додавали до 1Омг сполуки формули (І) і суміш нагрівали до розчинення на паровій бані.
Одержаний розчин залишали для кристалізації протягом ночі. Дані порошкового РСА і ДСК підтверджували, що утворилася суміш поліморфів ІІ ї І. Дану речовину використали для внесення затравки для одержання в більшому об'ємі: 191мг поліморфу ІІ суспендували в їмл 5095 водного розчину ізопропанолу. До даної суспензії додавали 15мг затравкових кристалів змішаного поліморфу ППЛІ!. Через 2 доби відбувалося повне перетворення в поліморф Ії за даними порошкового РСА.
Приклад 4 15-Пог2о,3в(157,2),5рД 15... .11Д-3-(7-Ц2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|Іпіримідин-3-іл)-5-(2-гід роксіетокси)циклопентан-1,2-діол в формі поліморфу ІМ
Ацетонітрил (0,12мл) додавали до 1Омг сполуки формули (І) і суміш нагрівали до розчинення на паровій бані. Теплому розчину давали повільно охолодитися у водяній сорочці з гарячою водою. Одержані кристали висушували в атмосфері азоту. Дані порошкового РСА і ДСК показували, що це був інший поліморф. 20 Приклад 5 15-Пог2о,3в(157,2),5рД 1-3-(07-Ц42-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-З-іл)-5-(2-гід роксіетокси)циклопентан-1,2-діол в основному у вигляді форми с,
Сполуку формули (І) (218мг) розчиняли у 5095 водному розчині етанолу (24мл). До даного розчину по краплях С 25 додавали ще 14,5мл води. Потім одержаний насічений розчин сушили виморожуванням з використанням (5) апарату Віртіса в наступних умовах (вакуум 2170мТ, цикл 20,2год., температура конденсації -522С, температура навколишнього середовища 20,32).
Посилальний приклад 1 15-Пог2о,3в(157,2),5рД - 30 Т-А3-(7-42-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)-5-(2-гід со роксіетокси)циклопентан-1,2-діол
Розчин -
ІЗак-ІЗао 4о,бо(1К7257),бао1)-2-(6-(17-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло со
І4,5-4Іпіримідин-3-ілутетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-іл)окси|)етанолу (спосіб А, 0,59г) в
Зо трифтороцтовій кислоті (15мл) і воді (15мл) перемішували при кімнатній температурі протягом ЗОохв. т
Реакційну суміш обережно додавали до розчину бікарбонату натрію (21г) у воді (15Омл) і перемішували протягом ЗОхв. Суміш екстрагували етилацетатом, який висушували і випаровували, Залишок очищали (510 5, етилацетат як елюент) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,44г). МС (АРСІ) (хімічна іонізація при « 20 атмосферному тиску) 523 (М--Н", 10095); ЯМР: 8,95 (1Н, д, 9-3,3), 7,39-7,21 (2Н м), 7,10-7,00 (1Н, м),5,12 (1Н, -в д, У-6,4),5,05 (1Н, д, 9У-3,6), 4,96 (1Н, кв, 9У-9,0), 4,62-4,54 (2Н, м), 3,95 (ІН, шир. с), 3,79-3,73 (1Н, м), с 3,55-3,47 (4Н, м), 3,20-3,13 (1ІН, м), 2,98-2,81 (2Н, м), 2,63 (1Н, дт, 9У-13,6, 8,5), 2,29-2,21 і 2,16-2,09 :з» (ІН, м), 2,07-2,00 (1Н, м), 1,73-1,33 (4Н, м), 0,99 (ЗН, т, 9-74).
Одержання початкових сполук
Початкові сполуки є такими, що промислово випускаються, або їх легко одержати звичайними способами з -1 відомих сполук. Наприклад, подальші реакції представляють ілюстрації, але не обмеження, одержання деяких початкових сполук, що використовується у вищенаведених реакціях. (95) Спосіб А - ТЗак-ІЗао да, бо(1К7,257),ба0, 1-2-І6-(7-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)тетрагі (ог) дро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-іл)окси|)етанол ще РІВАГ-Н (1,0М розчин в гексані, 5,15мл) додавали до охолодженого на льоду розчину метилового ефіру
ТЗак-ІЗао 4о,бо(1К7,257),бао, 1-16-(7-(2-(3,4-дифторфеніл)циклопропіл|аміно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)тетрагід ро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-іл|окси) оцтової кислоти (спосіб В, 0,7бг) в ТГФ (Імл) і розчин перемішували при даній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок (Ф. розчиняли в етилацетаті (/Убмл). Додавали насичений водний розчин тартрату натрію-калію (7бмл) і суміш ко енергійно перемішували протягом 1бгод. Органічні фракції збирали і водну фракцію повторно екстрагували етилацетатом (2х5Омл). Об'єднані органічні фракції висушували і концентрували, і залишок очищали (5іО», бр суміш ізогексан'етилацетат 11 як елюент) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,63г). МС (АРСІ) 563 (МАН, 10096).
Спосіб В
Метиловий ефір ТЗак-ІЗао,4обо(1К7257),6а091)-116-(7-Ч2-(3,4-дифторфеніл) циклопропіл|аміно)-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)тетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1 65 ,З-діоксол-4-іл|окси)оцтової кислоти
До суміші метилового ефіру
Ізак-(Зас,4о бо, баод1-(6-(7-бром-5-(пропілтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)тетрагідро-2,2-диметил -4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-ол)окси)оцтової кислоти (спосіб р, О,8Ог) і (1кК-транс)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанаміну, (К-(К",К)1-2,3-дигідроксибутандіоату (1:11) (спосіб С, 0,61г)
В дихлорметані (25мл) додавали М,М-діїззопропілетиламін (0,85мл). Одержаний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1бгод. і потім концентрували у вакуумі Очищення (5іО 5, суміш ізогексан'етилацетат 3:1 як елюент) давало вказану в заголовку сполуку у вигляді безбарвної піни (0,77г). МС (АРСІ) 591 (МАН, 10095).
Спосіб С 70 (1кК-транс)-2-(3,4-дифторфеніл)циклопропанамін, ІК-(К",К")|-2,3-дигідроксибутандіоат (1:1)
Вказану в заголовку сполуку можна одержати за способом, описаним в заявці УУО9905143.
Спосіб О
Метиловий ефір
Ізак-(Зас,4о бо, баод1-(6-(7-бром-5-(пропілтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)тетрагідро-2,2-диметил 75 -4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-оліокси) оцтової кислоти
Метиловий ефір
Ізак-(Засю, 40. бо, басдІ-(6-(7-бром-5-(пропілтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)тетрагідро-2,2-диметил -4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-ол)окси) оцтової кислоти (спосіб Е, 1,1г) і ізоамілнітрит (2,4мл) в бромоформі (ЗОмл) нагрівали при 809С протягом ЗОхв. Охолоджену реакційну суміш очищали (ЗО 5, суміш етилацетат:ізогексан 1:4 як елюент) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,44г). МС (АРСІ) 502/4 (МАН), 504 (10090).
Спосіб Е
Метиловий ефір в Ізак-(Засю, 40. бо, басдІ-(6-(7-бром-5-(пропілтіо)-З3Н-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)тетрагідро-2,2-диметил сч -4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-оліюкси) оцтової кислоти (о)
До розчину
Ізак-(Заю, до. бо, бао)1-6-(7-аміно-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазолої|4,5-4|піримідин-3-іл)тетрагідро-2,2-диметил- 4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-олу (спосіб Р, 0,50г) в ТГФ (25мл) при 09С додавали бутиллітій (0,62мМл 2,5н в дн
Зо гексані). Через 20хв. суспензію обробляли розчином метилового ефіру трифторметансульфонілоксіоцтової кислоти (0,34г) (одержаного за способом Віюп, Тейггапеагоп, 1995, 51, 10513) в ТГФ (10мл). Одержаному розчину со давали підігрітися до кімнатної температури, потім концентрували і очищали (510 5, етилацетат:гексан 4:6 як «-- елюент) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (0,25г). МС (АРСІ) 439 (МАН, 10096).
Спосіб Є о
ІзЗак-(Зао,4о.,бо,,бао, у 31-6-(7-аміно-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)тетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1, З-ді оксол-4-ол
Ізак-(Заю,4о,бо.,бао, « 31-6-(7-аміно-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-іл)тетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1, З-ді оксол-4-ол (спосіб С, 13,2г) в ТГФ (200мл), що містить 0,88 аміак (бмл), перемішували протягом 2год., потім ші с концентрували досуху і залишок розподіляли у воді і етилацетаті. Органічні фракції висушували і потім "» концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (12,5г). МС (АРСІ) 367 (М.Н, 10096). " Спосіб О
Ізак-(Заю,4о,бо.,бао, 3 -6-І7-аміно-5-(пропілтіо)-ЗН-1,2,3-триазоло|4,5-4|піримідин-3-ілІтетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,З-ді
Ше оксол-4-ол г) Ізоамілнітрит (1,Тмл) додавали до розчину з Ізак-(Заю, до. бо, бао)1-6-Ч5-аміно-6б-хлор-2-(пропілтіо)піримідин-4-іл|Іаміно)тетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопен та-1,3-діоксол-4-олу (спосіб Н, 2,0г) в ацетонітрилі (10Омл) і розчин нагрівали при 7092С протягом год. (ее) 20 Охолоджену реакційну суміш концентрували і очищали (505, суміш етилацетат:ізогексан 1:3 як елюент) з щк одержанням вказаної в заголовку сполуки (1,9г). МС (АРСІ) 386 (МАН" 10095).
Спосіб Н
Ізак-(Заю,4о,бо.,бао, 5Б 31-6-5-аміно-6-хлор-2-(пропілтіо)піримідин-4-іліаміно)тетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-ол
Порошок заліза (3,Ог) додавали до розчину, що перемішується
Ф) Ізак-(Засю, до. бо, бао)1-6-Цб-хлор-5-нітро-2-(пропілтіо)піримідин-4-іліаміно)тетрагідро-2,2-диметил-4Н-цкклопен ко та-1,3-діоксол-4-олу (спосіб І, 2,7г) в оцтовій кислоті (10Омл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2год., концентрували до половини об'єму, розбавляли етилацетатом і промивали водою. бо Органічну фазу висушували і концентрували з одержанням вказаної в заголовку сполуки (2,0г). МС (АРСІ) 375 (МАН, 100965).
Спосіб
ІзЗак-(Зао,4о.,бо,,бао, 31-6-Ч6б-хлор-5-нітро-2-(пропілтіо)піримідин-4-іл|іаміно)тетрагідро-2,2-диметил-4Н-цкклопента-1,3-діоксол-4-ол 65 Розчин (|Зак-(Зає,4о,бо,бао)|-6-амінотетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-олу гідрохлориду (спосіб 9, 10,0г) і М,М-діїзопропілегтиламіну (Збмл) в ТГФ (бО0Омл) перемішували протягом год. Суміш фільтрували і розчин додавали протягом год. до розчину 4,6б-дихлор- 5-нітро-2-(пропілтіо)упіримідину (МО 9703084, 25,6г) в ТГФ (1000мл) і перемішували ще протягом 2год. Об'єм розчинника зменшували у вакуумі і додавали етилацетат (1000мл). Суміш промивали водою і органічні шари висушували і очищали (5іО», суміш ізогексан-етилацетат як елюент) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (14,2г). МС (АРСІ) 405 (МАН 7, 10096).
Спосіб .)
Ізак-(Заю,4о.,бо,,бао)|-6-амінотетрагідро-2,2-диметил-4Н-циклопента-1,3-діоксол-4-ол. гідрохлорид
Біс (1,1-диметилетиловий) ефір (1К-(1о028,3р,4001-2,3,4-тригідроксициклопентенилімідодикарбонової кислоти 70 (спосіб К, 17,4г) в ЄМ НСЇІ (100млуметанолу (500мл) перемішували протягом 18год. Суміш упарювали і потім проводили азеотропну перегонку з толуолом (4х200мл) з одержанням безбарвного порошку (8,7г). Дану тверду речовину суспендували в ацетоні (250мл), що містить 2,2-диметоксипропан (25мл) і концентровану НОСІЇ (0,2мл), потім кип'ятили із зворотним холодильником протягом 2год. Суміш охолоджували, упарювали і проводили азеотропну перегонку з толуолом (З3х200мл). Залишок розчиняли у 2095; водній оцтовій кислоті і перемішували 75 протягом 2год. Суміш упарювали і проводили азеотропну перегонку з толуолом (4 х200мл) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (10,1г). МС (АРСІ) 174 (МАН, 10095).
Спосіб К
Біс (п К-(1о28,3р8,40)1-2,3,4-тригідроксициклопентенилімідодикарбонової кислоти
До розчину (1К-цис)-біс(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-2-циклопентенілімідодикарбонату (спосіб |, 17,1г) в тгФф (500мл)/воді (5Омл) додавали М-метилморфолін-М-оксид (9,4г) потім чотириокис осмію (1Омл, 2,595 розчин в трет-бутанолі). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 4діб, потім обробляли гідросульфітом натрію (6,0г). Суспензію фільтрували через діатомову землю і продукт очищали (5іОо, суміш етилацетат:гексан 171 як елюент) з одержанням вказаної в заголовку сполуки (19,1г). ЯМР: 1,44 (18Н, с), 1,46-1,60 (1Н, м), 1,97-2,05 (ІН, м), 3,55-3,58 (1ІН, м), 3,66-3,73 (1Н, м), 4,11-4,21 (2Н, м), 4,54 (1Н, д, 9-48), 4,56 (1Н, д, с )-5,9), 4,82 (1Н, д, 4-46). о
Спосіб І (1кК-цис)-біс(1,1-диметилетил)-4-гідрокси-2-циклопентенілімідодикарбонат
До суспензії ефіру, промитого гідридом натрію (6095 дисперсія в маслі; О0,31г) в ТГФ (ЗОмл) додавали біс(1,1-диметилетиловий)ефір імідодикарбонової кислоти (1,84г). Суміш перемішували при 402С протягом год. -
Потім до суміші при кімнатній температурі додавали (18-цис)-4-ацетокси-2-циклопентен-1-ол (0,5г) і («є тетракис(трифенілфосфін)паладій(0) (0,18г). Реакційну суміш перемішували протягом 24год., потім очищали - (5105, суміш етилацетат:гексан 1:9 як елюент) з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (0,90г). ЯМР: 1,43 (18Н, с), 1,61 (1Н, ддд, 9-12,3, 7,7, 6,4), 2,54 (1Н, дт, 9У-12,6, 7,4), со 4,51-4,57 (1Н, м), 4,86 (1Н, ткв, У-8,0, 1,8), 4,91 (1Н, д, 9-54), 5,71-5,77 (2Н, м). і -
Приклад 2
Подальше показує типові фармацевтичні лікарські форми, що містять сполуку формули (1) в кристалічній і /або аморфній формі (нижче сполука Х), для терапевтичного або профілактичного застосування у людей. « (а) Таблетка | мг/на таблетку 50 Сполука Х 100 З с Лактоза за Євр. Фармакопеєю 182,75 :з» Натрієва сіль кроскармелози 12,0
Паста кукурудзяного крохмалю (595 паста мас./об.) 2,25
Стеарат магнію 3,0 - (в) Таблетка І! мг/на таблетку
Сполука Х 50 (95) Лактоза за Євр. Фармакопеєю 223,15 - Натрієва сіль кроскармелози 6,0
Кукурудзяний крохмаль 15,0 (о) Полівінілпіролідон (595 паста мас./об.) 2,25 - Стеарат магнію 3,0 (с) Таблетка ЇЇ мг/на таблетку
Сполука Х 1,0
Лактоза за Євр. Фармакопеєю 93,25
Натрієва сіль кроскармелози 4,0
Ф) Паста кукурудзяного крохмалю (595 паста мас./об.) 0,75 ке Стеарат магнію 1,0 (8) Капсула мг/на капсулу 6о Сполука Х 10
Лактоза за Євр. Фармакопеєю А88,5
Стеарат магнію 1,5 (е) Ін'єкційний розчин | (БОмг/мл)
Сполука Х 5,095 мас./об. вЕ Тн розчин гідроокису натрію 15,0965 об./об.
Он соляна кислота (довести рН до 7,6)
Поліетиленгліколь 400 4,595 мас./об.
Вода для ін'єкцій до 10095 (І) Інекційний розчин ІЇ (1Омг/мл)
Сполука Х 1,095 мас./об.
Фосфат натрію ВР 3,695 мас./об.
Он розчин гідроокису натрію 15,0965 об./об.
Вода для ін'єкцій до 10095 (9) Інекційний розчин ПІ (мг/мл, забуферений до рнб) 170 Сполука Х 0,196 мас./об.
Фосфат натрію ВР 2,26мас./об.
Лимонна кислота О,3895 мас./об.
Поліетиленгліколь 400 3,595 мас./об.
Вода для ін'єкцій до 10095
Примітка
Вищезгадані композиції можна одержати звичайними способами, добре відомими в області фармації.
Таблетки (а)-(с) можна покрити ентеросолюбільною оболонкою звичайними способами, наприклад, із забезпеченням оболонки з ацетатфталатцелюлози.
ЯМР-спектри знімали на спектрометрі Магіап Оппйу Тпома 300 або 400; дані ЯМР дані в формі дельта-значень для основних діагностичних протонів, представлені в мільйонних частках (ррт) по відношенню до тетраметилсилану (ТМ5) як внутрішній стандарт з використанням пердейтерованого диметилсульфоксиду (ДМСО-55) як розчинника, якщо не указано інакше; для прикладів, що показують наявність ротамерів в протонних спектрах ЯМР, представлені тільки хімічні зсуви для основного ротамеру; константи взаємодії (3) с представлені в Гц.)
Мас-спектри (МС) визначали таким чином: ЕІ-спектри (електронна іонізація) одержували на о спектрофотометрі МО 70-2505 або Ріппідап Маї Іпсо5-ХІ, ЕАВ-спектри (бомбардування швидкими атомами) одержували на спектрофотометрі МО 70-25 ОБЕО, Е5І (іонізація електровприскуванням) і АРСІ-спектри (хімічна іонізація при атмосферному тиску) одержували на спектрофотометрі Ріппідап Маї 5507000 або Місготазз «- Ріацогт.
Препаративне розділення ВЕРХ в основному проводили з використанням колонок МомаракфФ, Вопдараке або со
НурегзіїФ), заповнених зворотнофазовим кремнеземом ВОЗС-18. «-
Флеш-хроматографію (вказана в прикладах, як (5іО2)) проводили з використанням кремнезему Різпег Маггіх, 35-ТОМКМ. о
Скорочення -
ТГФ - тетрагідрофуран
Порошковий РОСА - порошковий рентгеноструктурний аналіз
ДСК - диференціальна скануюча калориметрія. « - о «» ве -
В те 2 5 -І ке (95) ти. - а з є » " » тп "
Ге. Шк 29 ще Фіг. 1.1. Поліморфії
Ф) іме) 60 б5
.- | ; | І т- Н й Ї ЩО ціх 18 29
Фіг, 1.2. Поліморф її : сч : Ге) : п. і ! ! І Щи й я ! щі. |; ! ! ; ї я і "3 Ц й «-- с у со ' . ч 2 А а ч-
Фіг. 1.3. Поліморф Ш о ї-
Е « 40: в с Е
І» с 45. їх : о ха ж ЕІ ' 20 шк бо 20 а Фіг. 1.4. Поліморф ГУ (Ф) ко 60 65
Фіг. 1,5, Форма а з деякою кількістью поліморфу ЛП --
Ії 8: с 8 я тю В
А
Е ч з в 1 " Поліморф ТУ х " Поліморф ШІ і " Поліморф кі,
Е « Поліморфі й і склування кристалізація с -- деяка кількість поліморіфу ІІ їм с -- шк ие ин них шик НК
Температура (С) о
Фіг. 2 - со
Claims (1)
- Формула винаходу-1. Триазоло(4,5-4)піримідин формули (1): со ЕФ і - х Е ни у - с щу | М ч но н и"? хо - -і К тан сю но по суті в кристалічній формі.- 2. Сполука формули (І) за п. 1, яка знаходиться в по суті безводній формі. Го) 50 З. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенограма містить характерні піки високої інтенсивності при 5,32 (0,12), 20,12 (0,1), 20,79 (0,123, 21,09 (3-0,123 і 21,39 (40,12) 2, та 4. Сполука формули (І) за пп. 1 або 3, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенограма містить характерні піки при 5,32 (-4-0,12), 8,02 (0,12), 9,бе (40,12), 13,99 (40,12), 15,39 (40,12), 20,19 (3-0,12), 20,79 (10,12), 21,09 (0,12), 21,39 (40,12), 26,29 (40,12) і 27,59 (40,19) 8,о. й . .5. Сполука формули (І) за одним з пп. 1, З або 4, яка відрізняється тим, що крива диференціальної скануючої ГФ) калориметрії має точку початку плавлення, що знаходиться в межах 146-15296. Ге 6. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенограма містить характерні піки високої інтенсивності при 5,52 (0,12), 13,59 (--0,1), 18,39 (40,12), 22,79 (40,12) і 24,39 (40,12) 5, во 7. Сполука формули (І) за пп. 1 або б, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенограма містить характерні піки при 5,592 (40,12), 6,82 (0,12), 10,62 (43-0,12), 13,59 (4-0,12), 14,99 (0,12), 18,39 (0,123, 19,29 (0,19), 22,72 (30,12), 24,32 (4-0,12) і 27,12 (0,123 8,8. Сполука формули (І) за одним з пп. 1-6 або 7, яка відрізняється тим, що крива диференціальної скануючої калориметрії має точку початку плавлення, що знаходиться в межах 136-13996. 65 9. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенограма містить характерні піки високої інтенсивності при 14,02 (0,12), 17,49 (0,1), 18,49 (40,12), 21,49 (30,12) і 24,19 (10,12) Б,10. Сполука формули (І) за пп. 1 або 9, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенограма містить характерні піки при 5,62 (40,12), 12,59 (40,12), 14,09 (40,12), 17,49 (0,123, 18,49 (40,12), 21,49 (40,12), 22,29 (10,19), 22,92 (40,12), 24,12 (-0,12) 124,59 (40,12) 2,11. Сполука формули (І) за одним з пп. 1, 9 і 10, яка відрізняється тим, що крива диференціальної скануючої калориметрії має точку початку плавлення, що знаходиться в межах 127-13296.12. Сполука формули (І) за п. 1, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенограма містить характерні піки високої інтенсивності при 4,92 (0,12), 9,29 (0,1), 11,69 (30,12), 15,69 (--0,12) і 16,49 (40,12) 5,13. Сполука формули (І) за пп. 1 або 12, яка відрізняється тим, що її порошкова рентгенограма містить 70 характерні піки при 4,929 (0,12), 6,09 (--0,12), 9,29 (0,12), 11,69 (0,12), 12,89 (0,12), 15,62 (--0,12), 16,42 (3-0,12), 17,29 (0,12) ї 18,12 (0,12) Ж,14. Сполука формули (І) за одним з пп. 1, 12 або 13, яка відрізняється тим, що крива диференціальної скануючої калориметрії має точку початку плавлення, що знаходиться приблизно на рівні 13920,15. Сполука формули (І) в по суті аморфній формі.16. Сполука формули (І), яка знаходиться в формі гідрату.17. Суміш сполуки формули (І) за одним з пп. 6-8 і сполуки формули (І) за одним з пп. 9-11.18. Спосіб одержання сполуки за п. 1, в якому сполуки формули (І) кристалізують з розчинника, вибраного з групи: нижчих алкілацетатів, нижчих алкілспиртів, аліфатичних і ароматичних вуглеводнів, діалкілефірів, діалкілкетонів, ацетонітрилу, води і їх суміші.19. Спосіб за п. 18, в якому розчинник вибраний з групи: етанолу, етилацетату, ізопропанолу, ізооктану, ацетонітрилу, води і їх суміші.20. Спосіб за п. 19, в якому розчинник вибраний з групи: суміші метанол-вода, етанолу, етилацетату, суміші етанол-вода, суміші ізопропанол-вода, суміші етилацетат-ізооктан і ацетонітрилу.21. Спосіб за одним з пп. 18-20 одержання сполуки за одним з пп. 3-5, в якому розчинником є суміш с Мметанол-вода. о22. Спосіб одержання сполуки за одним з пп. 3-5 з використанням затравки кристалів.23. Спосіб за п. 22, в якому затравку кристалів готують плавленням сполуки за одним з пп. 6-8.24. Спосіб за одним з пп. 18-20, який відрізняється тим, що розчинником, що використовують, є етилацетат, і що одержана сполука являє собою сполуку за одним з пп. 6-8. -25. Спосіб за одним з пп. 18-20, який відрізняється тим, що розчинником, що використовують, є спирт, і що о одержана сполука являє собою сполуку за одним з пп. 9-11.26. Спосіб одержання сполуки за одним з пп. 9-11, який включає суспендування сполуки формули (І) в - системі розчинників ІПС/вода при температурі в межах 5-6590. с27. Спосіб за одним з пп. 18-20, який відрізняється тим, що розчинником, що використовують, є ацетонітрил, 395 |і що одержана сполука являє собою сполуку за одним з пп. 12-14. в28. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 для застосування як лікарського препарату.29. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за одним з пп. 1-17 в суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. «З0. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за одним з пп. 1-17 для застосування з метою З 50 профілактики артеріальних тромботичних ускладнень у пацієнтів із захворюванням коронарної артерії, с цереброваскулярним і периферичним судинним захворюванням. Із» 31. Застосування сполуки за одним з пп. 1-17 у виробництві лікарського препарату з метою профілактики артеріальних тромботичних ускладнень у пацієнтів із захворюванням коронарної артерії, цереброваскулярним і периферичним судинним захворюванням.32. Спосіб лікування або профілактики артеріальних тромботичних ускладнень у пацієнтів із захворюванням і коронарної артерії, цереброваскулярним і периферичним судинним захворюванням, який включає введення оз людині, страждаючій або схильній до такого захворювання, терапевтично ефективної кількості сполуки за одним з пп. 1-17. - о 20 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних щ мікросхем", 2005, М 6, 15.06.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і 7" науки України. Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0013407.2A GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Forms of a chemical compound |
| PCT/SE2001/001239 WO2001092262A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA73181C2 true UA73181C2 (en) | 2005-06-15 |
Family
ID=9892841
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20021210808A UA73181C2 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | CRYSTALLINE AND AMORPHOUS FORMS OF TRIAZOL(4,5-d)PIRIMIDIN, METHOD FOR OBTAINING THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITON AND METHOD OF THERAPY OR PROPHILAXIS OF ARTERIAL THROMBOTIC COMPLICATIONS |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030181469A1 (uk) |
| EP (3) | EP1289992B1 (uk) |
| JP (3) | JP5036947B2 (uk) |
| KR (1) | KR100781864B1 (uk) |
| CN (2) | CN1247583C (uk) |
| AR (2) | AR032335A1 (uk) |
| AT (2) | ATE320430T1 (uk) |
| AU (4) | AU2001262874B2 (uk) |
| BG (3) | BG65837B1 (uk) |
| BR (1) | BR0111328A (uk) |
| CA (1) | CA2408596C (uk) |
| CY (1) | CY1113047T1 (uk) |
| CZ (2) | CZ304347B6 (uk) |
| DE (1) | DE60117972T2 (uk) |
| DK (2) | DK1493745T3 (uk) |
| EE (1) | EE05222B1 (uk) |
| ES (2) | ES2384708T3 (uk) |
| GB (1) | GB0013407D0 (uk) |
| HK (2) | HK1052347B (uk) |
| HU (2) | HU229374B1 (uk) |
| IL (4) | IL152777A0 (uk) |
| IS (2) | IS2609B (uk) |
| MX (1) | MXPA02011795A (uk) |
| MY (2) | MY140674A (uk) |
| NO (3) | NO323780B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ522638A (uk) |
| PH (1) | PH12011000127A1 (uk) |
| PL (2) | PL359172A1 (uk) |
| PT (2) | PT1493745E (uk) |
| RU (3) | RU2325391C2 (uk) |
| SG (1) | SG135965A1 (uk) |
| SI (2) | SI1493745T1 (uk) |
| SK (1) | SK287817B6 (uk) |
| UA (1) | UA73181C2 (uk) |
| WO (1) | WO2001092262A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200209324B (uk) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114634489A (zh) * | 2022-04-19 | 2022-06-17 | 奎马特里克斯有限公司 | 结晶形式 |
Families Citing this family (65)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| WO2008024044A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Astrazeneca Ab | Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5] pyrimidin derivate |
| TWI482772B (zh) * | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
| US7566722B2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
| EP2591783A1 (en) * | 2007-04-13 | 2013-05-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| UA100864C2 (uk) | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| ES2558843T3 (es) | 2008-09-09 | 2016-02-09 | Astrazeneca Ab | Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios |
| EP2459564B1 (en) | 2009-07-27 | 2016-09-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
| CA2781182A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Astrazeneca Ab | Co - crystals of a triazolo [4,5 - d] pyrimidine platelet aggregation inhibitor |
| EA026094B1 (ru) * | 2009-12-23 | 2017-03-31 | Рациофарм Гмбх | Твердая лекарственная форма тикагрелора |
| CZ2011229A3 (cs) * | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
| KR20140028011A (ko) | 2011-06-01 | 2014-03-07 | 아스트라제네카 아베 | 신규한 티카그렐러 공결정 |
| BR112014013085A2 (pt) * | 2011-11-30 | 2017-06-13 | Actavis Group Ptc Ehf | forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
| WO2013150495A2 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| BR112014032085A2 (pt) * | 2012-06-29 | 2017-06-27 | Zentiva Ks | solvato de ticagrelor, processos para a preparação de um solvato e para a preparação de um cocristal, cocristal de ticagrelor, e, usos de um solvato e de um cocristal |
| WO2014006091A1 (en) | 2012-07-04 | 2014-01-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Ticagrelor adducts with divalent metal salts |
| CZ2012705A3 (cs) * | 2012-10-16 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor |
| CN103772393B (zh) * | 2012-10-18 | 2017-08-04 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的晶型及其制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| CN103848836B (zh) * | 2012-12-07 | 2016-08-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物及其制备方法 |
| WO2014118808A2 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Hetero Research Foundation | Ticagrelor solid dispersion |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| IN2013MU01111A (uk) * | 2013-03-25 | 2015-05-01 | Glenmark Generics Ltd | |
| CN104098570A (zh) * | 2013-04-07 | 2014-10-15 | 杭州领业医药科技有限公司 | 替卡格雷晶型及其制备方法和用途 |
| CN104098572A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷共晶型 |
| CN107573333B (zh) * | 2013-04-10 | 2019-10-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| EP2813216A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| WO2014170026A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Zentiva, K.S. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| EA201501164A1 (ru) | 2013-05-29 | 2016-08-31 | Рациофарм Гмбх | Твердая фармацевтическая лекарственная форма |
| CN104211704B (zh) * | 2013-06-03 | 2017-08-25 | 杭州领业医药科技有限公司 | 结晶形态的三唑[4,5‑d]嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
| WO2014195861A2 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| EP2816043A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Spherical ticagrelor particles |
| WO2015001489A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ticagrelor |
| CN104341423B (zh) * | 2013-08-02 | 2017-03-01 | 上海京新生物医药有限公司 | 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用 |
| CN104370912A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 替卡格雷多晶型体及其制备方法 |
| IN2013CH04023A (uk) * | 2013-09-10 | 2015-08-07 | Laurus Labs Pvt Ltd | |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN104650085A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物化合物 |
| CN103601726B (zh) * | 2013-12-02 | 2016-09-28 | 浙江大学 | 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104650091B (zh) * | 2014-01-24 | 2016-10-05 | 福州乾正药业有限公司 | 替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制备方法和药物应用 |
| CN104940204A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-09-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法 |
| WO2015162537A1 (en) * | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ticagrelor |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| CN105315282B (zh) * | 2014-07-15 | 2018-09-21 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷无定型的方法 |
| WO2016016907A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorphs of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-5-(2-hydroxvethoxy) cyclopentane-1,2-diol |
| WO2016024225A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable amorphous ticagrelor and a process for its preparation |
| CN104193747B (zh) * | 2014-08-12 | 2016-05-11 | 许彩霞 | 替卡格雷无定形的制备 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| US20190002471A1 (en) * | 2016-01-05 | 2019-01-03 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Crystalline Form Of Ticagrelor |
| EA201892150A1 (ru) | 2016-04-21 | 2019-05-31 | Астразенека Аб | Распадающиеся в полости рта таблетки |
| DK3292867T3 (da) * | 2016-09-09 | 2019-07-22 | Univ Liege | Ny brug af triazol(4,5-d)pyrimidinderivater til brug i forebyggelsen og behandlingen af bakteriel infektion |
| US10905691B2 (en) | 2016-09-09 | 2021-02-02 | Université de Liège | Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
| KR101916956B1 (ko) | 2016-12-13 | 2018-11-08 | 보령제약 주식회사 | 티카그렐러의 신규한 고체 형태 및 이의 제조방법 |
| WO2018178997A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of ticagrelor |
| WO2019127294A1 (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种纯化替格瑞洛的方法 |
| WO2019170244A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd. | Ticagrelor—containing tablet formulation |
| WO2020021110A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition of ticagrelor |
| CN110194771A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-09-03 | 北京济美堂医药研究有限公司 | 一种替格瑞洛药用ii晶型的制备方法 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| EP0840740B1 (en) | 1995-07-11 | 2002-05-02 | AstraZeneca AB | New inhibitors of platelet aggregation |
| WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
| EP0998480B1 (en) * | 1997-07-25 | 2002-11-27 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013407.2A patent/GB0013407D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102432A patent/AR032335A1/es unknown
- 2001-05-31 ES ES04015299T patent/ES2384708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PT PT04015299T patent/PT1493745E/pt unknown
- 2001-05-31 SK SK1685-2002A patent/SK287817B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 SG SG200500599-6A patent/SG135965A1/en unknown
- 2001-05-31 BR BR0111328-3A patent/BR0111328A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 AT AT01937109T patent/ATE320430T1/de active
- 2001-05-31 US US10/296,990 patent/US20030181469A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 UA UA20021210808A patent/UA73181C2/uk unknown
- 2001-05-31 AT AT04015299T patent/ATE555115T1/de active
- 2001-05-31 ES ES01937109T patent/ES2259031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ2002-3918A patent/CZ304347B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 SI SI200131013T patent/SI1493745T1/sl unknown
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001239 patent/WO2001092262A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 MY MYPI20012578A patent/MY140674A/en unknown
- 2001-05-31 DE DE60117972T patent/DE60117972T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CA CA2408596A patent/CA2408596C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 HU HU0302284A patent/HU229374B1/hu unknown
- 2001-05-31 AU AU2001262874A patent/AU2001262874B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 CN CNB018105823A patent/CN1247583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 MY MYPI20092026A patent/MY148652A/en unknown
- 2001-05-31 IL IL15277701A patent/IL152777A0/xx unknown
- 2001-05-31 DK DK04015299.3T patent/DK1493745T3/da active
- 2001-05-31 CZ CZ2012-293A patent/CZ307468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 NZ NZ522638A patent/NZ522638A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 KR KR1020027016379A patent/KR100781864B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-05-31 MX MXPA02011795A patent/MXPA02011795A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 EE EEP200200665A patent/EE05222B1/xx unknown
- 2001-05-31 HU HU1300386A patent/HU230471B1/hu unknown
- 2001-05-31 SI SI200130541T patent/SI1289992T1/sl unknown
- 2001-05-31 EP EP01937109A patent/EP1289992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PL PL01359172A patent/PL359172A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 PL PL392882A patent/PL392882A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 PT PT01937109T patent/PT1289992E/pt unknown
- 2001-05-31 EP EP04015299.3A patent/EP1493745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CN CN2006100025095A patent/CN1817883B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 JP JP2002500875A patent/JP5036947B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EP EP10182133A patent/EP2292622A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 AU AU6287401A patent/AU6287401A/xx active Pending
- 2001-05-31 RU RU2002135589/04A patent/RU2325391C2/ru active
- 2001-05-31 DK DK01937109T patent/DK1289992T3/da active
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152777A patent/IL152777A/en active IP Right Grant
- 2002-11-15 IS IS6623A patent/IS2609B/is unknown
- 2002-11-15 ZA ZA200209324A patent/ZA200209324B/en unknown
- 2002-11-28 BG BG107331A patent/BG65837B1/bg unknown
- 2002-11-29 NO NO20025756A patent/NO323780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-24 HK HK03104536.0A patent/HK1052347B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-16 HK HK05105060.9A patent/HK1073101A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-08-30 RU RU2005127356/04A patent/RU2418802C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-10-03 US US11/240,801 patent/US7265124B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-05 AU AU2007200958A patent/AU2007200958B2/en active Active
- 2007-03-23 NO NO20071547A patent/NO332306B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-08-24 US US11/892,597 patent/US20070293513A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-19 IL IL187482A patent/IL187482A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-07-24 AR ARP080103205A patent/AR068086A2/es unknown
-
2009
- 2009-06-02 IS IS8825A patent/IS3019B/is unknown
- 2009-08-12 BG BG10110440A patent/BG66332B1/bg unknown
- 2009-12-07 IL IL202582A patent/IL202582A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-12-10 RU RU2010150799/04A patent/RU2010150799A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-12-24 AU AU2010257449A patent/AU2010257449B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-04-19 PH PH12011000127A patent/PH12011000127A1/en unknown
- 2011-08-18 BG BG10111017A patent/BG111017A/bg unknown
-
2012
- 2012-05-01 JP JP2012104575A patent/JP5684192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-14 NO NO20120595A patent/NO333289B1/no not_active IP Right Cessation
- 2012-06-21 CY CY20121100559T patent/CY1113047T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-07 JP JP2014078665A patent/JP2014129423A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114634489A (zh) * | 2022-04-19 | 2022-06-17 | 奎马特里克斯有限公司 | 结晶形式 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA73181C2 (en) | CRYSTALLINE AND AMORPHOUS FORMS OF TRIAZOL(4,5-d)PIRIMIDIN, METHOD FOR OBTAINING THEREOF, PHARMACEUTICAL COMPOSITON AND METHOD OF THERAPY OR PROPHILAXIS OF ARTERIAL THROMBOTIC COMPLICATIONS | |
| AU2001262874A1 (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
| WO2001036438A1 (en) | Novel ribose compounds | |
| TW201034672A (en) | Mixture of crystalline forms of triazolo (4,5-D) pyrimidine compound |