ES2558843T3 - Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios - Google Patents

Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios Download PDF

Info

Publication number
ES2558843T3
ES2558843T3 ES09813307.7T ES09813307T ES2558843T3 ES 2558843 T3 ES2558843 T3 ES 2558843T3 ES 09813307 T ES09813307 T ES 09813307T ES 2558843 T3 ES2558843 T3 ES 2558843T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
formula
compound
ethanol
propylthio
reaction
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09813307.7T
Other languages
English (en)
Inventor
Rhony Aufdenblatten
Martin Hans Bohlin
Helena HELLSTRÖM
Peter W Johansson
Ulf G Larsson
Mikaela Recknagel
Ursula Heredera De Weiss Andreas Weiss (Fallecido)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42005334&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2558843(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Application granted granted Critical
Publication of ES2558843T3 publication Critical patent/ES2558843T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** que comprende (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)**Fórmula** con ácido oxálico para formar la sal de oxalato del compuesto de fórmula (II), en el que se lleva a cabo la reacción en etanol o en una mezcla de agua y etanol tras lo cual se añade acetato de iso-propilo a la mezcla de reacción; y (b) hacer reaccionar la sal del compuesto de fórmula (II) con un exceso de un compuesto de fórmula (VI)**Fórmula** en presencia de trietilamina a entre 80º y 115ºC a una concentración de oxígeno por debajo del 0,5% en volumen, para obtener el compuesto de fórmula (III)**Fórmula** y aislar el compuesto de fórmula (III) en forma cristalina; y c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con ácido acético y nitrito de sodio a entre 20ºC y 30ºC para obtener el compuesto de fórmula (IV)**Fórmula** y (d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula 5 (IV) con un compuesto de fórmula (VII) a una temperatura igual a o por debajo de 40ºC**Fórmula** en el que se añade se añade el compuesto de fórmula (VII) a la mezcla de reacción en la etapa (d) a una velocidad que mantenga la temperatura de reacción a o por debajo de 30ºC, para obtener el compuesto de fórmula (V)**Fórmula** y (e) desproteger el compuesto de fórmula (V) usando ácido clorhídrico acuoso en metanol en un sistema bifásico para obtener el compuesto de fórmula (I).

Description

imagen1
DESCRIPCIÓN
Procedimiento para preparar [1S-]1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios.
Campo de la invención
5 La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar [1S-[1,2,3(1S*,2R*),5]]-3-[7-[2-(3,4difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a productos intermedios útiles en el procedimiento.
Antecedentes de la invención
Se ha encontrado que la adenosina 5’-difosfato (ADP) actúa como mediador clave de la trombosis. La agregación de
10 plaquetas inducida por ADP está mediada por el subtipo del receptor P2Y12 ubicado en la membrana de las plaquetas. El receptor P2Y12 (también conocido como P2T, P2YADP o P2TAC) es un receptor acoplado a proteínas G implicado principalmente en mediar en la activación/agregación de las plaquetas.
El documento WO99/05143 da a conocer genéricamente una serie de compuestos de triazolo[4,5-d]pirimidina que tienen actividad como antagonistas de P2T (también conocido como P2Y12, P2YADP o P2TAC). Recientemente, se ha
15 descrito una nueva clase de antagonistas del receptor P2T directos (no en forma de profármaco) que ofrece mejoras significativas con respecto a otros agentes antitrombóticos. La solicitud de patente internacional WO00/34283 da a conocer antagonistas del receptor P2T “directos” novedosos, incluyendo el compuesto de fórmula (I). El documento WO01/92262 da a conocer formas cristalinas y amorfas del compuesto de fórmula (I).
El documento WO01/92263 da a conocer un procedimiento para preparar [1S-[1,2,3(1S*,2R*),5]]-3-[7-[2-(3,4
20 difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol (denominado alternativamente (1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5-(propilsulfanil)3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)-1,2-ciclopentanodiol).
La presente invención proporciona un procedimiento mejorado para preparar un compuesto de fórmula (I). En particular, el procedimiento según la presente invención proporciona un rendimiento mejorado del compuesto de
25 fórmula (I) en comparación con procedimientos previos así como una eficiencia del procedimiento mejorada y mayor pureza del compuesto de fórmula (III). Se obtiene una alta calidad del compuesto de fórmula (I) sin recristalización.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)
imagen2
30 que comprende
(a)
hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con ácido oxálico para formar la sal de oxalato del compuesto de fórmula (II), en el que se lleva a cabo la reacción en etanol o en una mezcla de agua y etanol tras lo cual se añade acetato de iso-propilo a la mezcla de reacción; y
(b)
hacer reaccionar la sal del compuesto de fórmula (II) con un exceso de un compuesto de fórmula (VI)
imagen3
imagen4
imagen5
en presencia de trietilamina a entre 80º y 115ºC a una concentración de oxígeno por debajo del 0,5% en volumen, para obtener el compuesto de fórmula (III)
imagen6
y aislar el compuesto de fórmula (III) en forma cristalina; y
(c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con ácido acético y nitrito de sodio a entre 20ºC y 30ºC para 10 obtener el compuesto de fórmula (IV)
imagen7
y
(d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (VII) a una temperatura igual a o por debajo de 40ºC
imagen8
en el que se añade el compuesto de fórmula (VII) a la mezcla de reacción en la etapa (d) a una velocidad que mantenga la temperatura de reacción a o por debajo de 30ºC, para obtener el compuesto de fórmula (V)
imagen9
y
(e) desproteger el compuesto de fórmula (V) usando ácido clorhídrico acuoso en metanol en un sistema bifásico para obtener el compuesto de fórmula (I).
El compuesto de fórmula (II) puede prepararse tal como se describe en el documento WO 01/92263 A1.
El compuesto de fórmula (VI) puede prepararse tal como se describe en el documento WO 2005/095358 A2. También puede reducirse 4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidina para dar un compuesto de fórmula (VI) usando la metodología descrita en los documentos EP 0931053, EP 0842920 o usando otros tipos de sistemas de reactivos para la reducción de grupos nitro aromáticos distintos de los catalizadores de combinación de platino/vanadio, tal como se describe por ejemplo en R. Larock Comprehensive Organic Transformations, ISBN 0-89573-710-8, VCH Publishers Inc., 1989, página 411.
En una realización, se lleva a cabo la etapa (a) en etanol o en una mezcla de agua y etanol. En una realización, se calienta la mezcla hasta aproximadamente 40-70ºC. En una realización, se añade ácido oxálico al compuesto de fórmula (II) y se calienta la mezcla hasta aproximadamente 60-70ºC, seguido por la adición de acetato de iso-propilo durante un periodo de 1-3 horas y se enfría la suspensión espesa formada hasta aproximadamente 20-30ºC durante aproximadamente 1-3 horas. En una realización, se aísla el sólido precipitado antes de hacerse reaccionar adicionalmente.
En una realización, se lleva a cabo la etapa (a) en etanol.
Se lleva a cabo la etapa (b) a una temperatura de 80-115ºC. En una realización, se lleva a cabo la etapa (b) a una temperatura de 80-100ºC. La amina terciaria usada es trietilamina. En una realización, el disolvente usado en la etapa (b) se selecciona de etanol, alcohol isopropílico, etilenglicol, trietilenglicol, alcohol terc-butílico, alcohol isobutílico y dimetoxietano. En una realización, el disolvente usado en la etapa (b) se selecciona de etanol, alcohol isopropílico o etilenglicol. En una realización, se lleva a cabo la etapa (b) en etilenglicol. El compuesto de fórmula
(VI) se carga en exceso. En una realización, se lleva a cabo la reacción a presión atmosférica o a una presión de 0,5 a 1,5 bares por encima de la presión atmosférica. La concentración de oxígeno es por debajo del 0,5% en volumen.
Se lleva a cabo la etapa (c) a una temperatura de entre 20ºC y 30ºC. En una realización, se lleva a cabo la reacción en tolueno. En una realización, se usa el producto de la etapa (c) en la etapa de reacción posterior sin aislamiento. En una realización, se usa la disolución en tolueno del compuesto de fórmula (IV) directamente en la etapa posterior, sin destilación.
En una realización, se lleva a cabo la etapa (d) a una temperatura de aproximadamente 10-30ºC. En una realización, se añade el compuesto de fórmula (VII) a la mezcla de reacción a una velocidad que mantenga la temperatura de reacción a o por debajo de 30ºC. En una realización, se disuelve el producto de la etapa (c) en tolueno. En una realización, se disuelve el compuesto de fórmula (VII) en carbonato de potasio acuoso y se lleva a cabo la reacción en un sistema bifásico. En una realización, se lava el producto de la reacción de la etapa (d) con ácido acético.
Se lleva a cabo la etapa (e) en un sistema bifásico. En una realización, se mezcla el producto de la etapa (d) en tolueno con metanol y ácido clorhídrico acuoso concentrado. En una realización, se añade NaHCO3 a la mezcla de reacción en el plazo de 5 horas desde la adición de ácido clorhídrico acuoso. En una realización, se lleva a cabo la reacción a una temperatura de 10-20ºC.
Ejemplos Ejemplo 1. Prep aración d e o xalato de (3aS ,4R,6S,6aR)-6-(2-hidroxietoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-4-aminio
imagen10
A una disolución en etanol de (3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-hidroxietoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4amina (aproximadamente 100 kg en aproximadamente 320 kg de etanol, preparado tal como se describe en el documento WO01/92263) se cargó agua (30 kg). Se calentó la mezcla hasta 65ºC y se añadió ácido oxálico x 2 H2O (57 kg). Se añadió acetato de iso-propilo (665 kg) durante 2 horas y se enfrió la suspensión espesa resultante hasta 20ºC en 2 horas. Se mantuvo la suspensión espesa enfriada a esta temperatura adicionalmente durante 2 horas. Se aisló el producto precipitado, se lavó con acetato de iso-propilo (141 kg) y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido blanco (116 kg, aproximadamente 82%). 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6)  6,51 (s a. ap., protones de NH2, COOH y OH), 4,70 (d ap., J= 6 Hz, 1 H), 4,61 (d ap., J= 6 Hz, 1 H), 3,91 (s a. ap., 1 H), 3,40-3,59 (m, 5 H), 2,12-2,23 (m, 1 H), 1,89-2,01 (m, 1 H), 1,36 (s, 3 H), 1,23 (s, 3 H). 13C-RMN (100 MHz, DMSO-d6)  164,7, 110,8, 82,8, 82,7, 82,1, 70,5, 60,0, 55,1, 32,5, 26,1, 23,9.
Ejemplo 2. Preparación de 2-[((3aR,4 S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol
Se cargaron 4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidina (71 kg) y un catalizador de platino-vanadio (platino-vanadio sobre carbono, el 2% de Pt y el 1% de V, 11,15 kg) junto con metil terc-butil éter (298 kg). Se enfrió la mezcla hasta aproximadamente 5ºC y se aplicó una presión de hidrógeno de 8 bares (se aumentó lentamente la presión para controlar la exotermia). Se agitó la mezcla de reacción durante 9 h a 30ºC y una presión de hidrógeno de 8 bares y se comprobó la conversión (> 99%). Se retiró por filtración el catalizador y se lavó con metil terc-butil éter (117 kg). Se repitió la hidrogenación con una segunda porción de 4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidina (71 kg). Se combinaron las dos disoluciones de hidrogenación. Se separó el agua y se destiló la fase orgánica a presión reducida y a una temperatura de camisa de 30ºC. En el aceite de color marrón resultante, se cargó etilenglicol (221 kg) y se continuó con la destilación hasta que ya no se eliminó por destilación más metil terc-butil éter.
A la mezcla en etilenglicol de 4,6-dicloro-2-(propiltio)pirimidin-5-amina, se le añadieron oxalato de ((3aS,4R,6S,6aR)6-(2-hidroxietoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-aminio (118 kg) y trietilamina (161 kg). Se inertizó la mezcla de reacción resultante y se calentó hasta 100ºC a lo largo de 3 h y se mantuvo a esta temperatura durante 9 h y entonces se enfrió hasta aproximadamente 40ºC. Se añadieron acetato de iso-propilo (740 kg) y agua (644 kg) y se agitó la mezcla durante 30 min a 40ºC. Se detuvo la agitación y se permitió que se separasen las fases, se envió la fase acuosa a desecho. Se lavó la fase orgánica con agua (644 kg), y de nuevo se separaron las fases. Se concentró la fase orgánica mediante destilación a vacío a una temperatura de camisa de 55ºC, para eliminar el agua; se añadieron porciones adicionales de acetato de iso-propilo (2 x 130 kg). Cuando se alcanzó el contenido en agua deseado, se ajustó la concentración del 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol a aproximadamente el 30% (28%) (calculado con respecto a 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol). Se calentó la disolución hasta 62ºC y se añadió isooctano (1150 kg, precalentado hasta 63ºC) durante 30 minutos. Se sembró la mezcla con 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol (0,9 kg), se agitó a 62ºC durante 30 minutos y entonces se enfrió hasta 0ºC en 7 horas. Tras 1 h a 0ºC, se aisló el producto precipitado, se lavó con una mezcla preenfriada (0ºC) de acetato de iso-propilo (63 kg) e iso-octano (182 kg). Finalmente se lavó el producto con iso-octano (232 kg) y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido de color blanco a blanquecino (143 kg, 88%).
Ejemplo 3. Preparación de 2-[((3aR,4 S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol
Se cargaron 4,6-dicloro-5-nitro-2-(propiltio)pirimidina (600 kg al 100%) y un catalizador de platino-vanadio (platinovanadio sobre carbono, el 2% de Pt y el 1% de V, 46 kg al 100%) junto con metil terc-butil éter (2492 kg). Se aplicó una presión de hidrógeno de 8 bares a lo largo de un determinado periodo con calentamiento análogo hasta 65ºC. Se agitó la mezcla de reacción durante 3 h a 65ºC y una presión de hidrógeno de 8 bares y se comprobó la conversión (> 99%). Se retiró por filtración el catalizador y se lavó con metil terc-butil éter (1240 kg). Se separó el agua y se destiló la fase orgánica a presión reducida y a una temperatura de camisa de 30ºC. En el aceite de color marrón resultante, se cargó etilenglicol (880 kg) y se continuó con la destilación hasta que ya no se eliminó por destilación más metil terc-butil éter.
A la mezcla en etilenglicol de 4,6-dicloro-2-(propiltio)pirimidin-5-amina, se le añadió oxalato de ((3aS,4R,6S,6aR)-6(2-hidroxietoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-aminio (530 kg) y trietilamina (707 kg). Se inertizó la mezcla de reacción resultante y se calentó hasta 100ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 9 horas y entonces se enfrió hasta aproximadamente 40ºC. Se añadieron acetato de iso-propilo (3185 kg) y agua (2773 kg) y se agitó la mezcla durante 30 min a 40ºC. Se detuvo la agitación y se permitió que se separasen las fases, se envió la fase acuosa a desecho. Se lavó la fase orgánica con agua (2773 kg), y de nuevo se separaron las fases. Se concentró la fase orgánica mediante destilación a vacío a una temperatura de camisa de 55ºC, para eliminar el agua; se añadieron porciones adicionales de acetato de iso-propilo (1706 kg). Cuando se alcanzó el contenido en agua deseado, se ajustó la concentración del 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol a aproximadamente el 27% (calculado con respecto a 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol). Se calentó la disolución hasta 62ºC y se añadió iso-octano (5051 kg, precalentado hasta 63ºC) durante 30 minutos. Se sembró la mezcla con 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4il]amino}-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol (0,9 kg), a 62ºC y 58ºC y entonces se enfrió hasta 0ºC en 7 horas. Tras 1 h a 0ºC, se aisló el producto precipitado en varias cargas de centrífuga, se lavó con una mezcla preenfriada (0ºC) de acetato de iso-propilo e iso-octano. Finalmente se lavó el producto con iso-octano y se secó a vacío dando el compuesto del título como un sólido de color blanco a blanquecino (610 kg, 84%).
imagen11
Ejemplo 4. Prep aración de 2-({(3 aR,4S,6R,6aS)-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}oxi)etanol
A 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetiltetrahidro-3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol (180 kg) en tolueno (749 kg) y ácido acético (153 kg) se le añadió nitrito de sodio (33,2 kg) en agua (88 kg) cargado con una velocidad que mantuvo la temperatura de la reacción 30ºC. Tras alcanzarse el criterio de conversión (> 99%), se añadió carbonato de potasio (176 kg) en agua (360 kg) a la disolución de reacción, tras lo cual se separó la fase acuosa y se usó la fase orgánica en la siguiente etapa.
Ejemplo 5. Pr eparación d e 2-({(3 aR,4S,6R,6aS)-6-[7-cloro-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}oxi)etanol
Se disolvieron 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetil-tetrahidro-3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol (320 kg) y nitrito de sodio (61 kg) en una mezcla de agua (224 kg) y tolueno (1450 kg) a temperatura ambiente. Se cargó ácido acético (276 kg) con una velocidad que mantuvo la temperatura de la reacción 30 ºC. Tras alcanzarse la conversión completa (99,9%), se añadió carbonato de potasio (317 kg) disuelto en agua (640 kg) a la disolución de reacción. Tras la extracción, se separó la fase acuosa y se usó la fase orgánica en la siguiente etapa.
Ejemplo 6. Prep aración d e 2-({( 3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4il}oxi)etanol
Se disolvieron (2R)-2-hidroxi-2-feniletanoato de trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanaminio (146 kg, preparado tal como se describe en los documentos WO2008/018822, WO2008/018823, WO01/92200) y carbonato de potasio (156 kg) en agua (576 kg) y se cargaron en la disolución de 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-cloro-5-(propiltio)3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}oxi)etanol con una velocidad que mantuvo la temperatura de la reacción 30ºC. Tras alcanzarse el criterio de conversión (> 99%) se separó la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica dos veces con ácido acético (18 kg) y cloruro de sodio (13 kg) en agua (560 kg) y luego dos veces con cloruro de sodio (54 kg) en agua (438 kg), tras lo cual se usó la fase orgánica en la siguiente etapa.
Ejemplo 7. Prep aración d e 2-({(3aR,4S,6R,6 aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropil]amino}-5(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetil-tetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4il}oxi)etanol
Se disolvieron (2R)-2-hidroxi-2-feniletanoato de trans-(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropanaminio (258 kg) y carbonato de potasio (280 kg) en agua (1024 kg) y se cargaron en la disolución de 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-cloro-5(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}oxi)etanol del ejemplo 5 anterior con una velocidad que mantuvo la temperatura de la reacción 30 ºC. Tras alcanzarse la conversión completa (99,9%), se separó la fase acuosa. Se lavó la fase orgánica con una mezcla de ácido acético (96 kg) y cloruro de sodio (96 kg) en agua (768 kg) y entonces se lavó de nuevo con una mezcla de ácido acético (32 kg) y cloruro de sodio (22 kg) en agua (952 kg). Se realizó un tercer lavado de la fase orgánica con cloruro de sodio (96 kg) en agua (864 kg), tras lo cual se usó la fase orgánica en la siguiente etapa.
Ejemplo 8 . Pre paración de [1 S-[1,2,3(1S*,2R*),5]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol
Se enfrió hasta 15ºC la disolución de 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il}oxi)etanol anterior, se cargó una disolución de ácido clorhídrico acuoso concentrado (465 kg) en metanol (623 kg), también templada hasta 15ºC. Se agitó la reacción a 15ºC hasta que se cumplió con el criterio de conversión (> 97%) y se permitió que se separasen las fases. Se añadió la fase de metanol-agua, que contenía el producto, a bicarbonato de sodio (404 kg) en agua (749 kg), manteniendo la temperatura por debajo de 22ºC. Cuando el pH  6, se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (756 kg) y se separaron las fases. Se lavó de nuevo la fase acuosa con acetato de etilo (1080 kg) tras lo cual se descargó la fase acuosa. Se combinaron las fases de acetato de etilo y se lavaron una vez con agua (490 kg).
imagen12
5 Se disminuyó el contenido en agua en la disolución en acetato de etilo resultante hasta 0,8% (p/p) mediante destilación a vacío a 50ºC, seguido por una filtración transparente y se ajustó la concentración a 6,2 l/kg de 2[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol. Se calentó la mezcla hasta 50ºC y entonces se añadió iso-octano (1152 kg) durante 45 minutos. Se enfrió la suspensión espesa hasta 0ºC durante 2,5 horas y entonces se mantuvo a esta temperatura
10 durante 3,5 horas. Se aisló el producto y se lavó con una mezcla fría (<5ºC) de acetato de etilo (722 kg) e iso-octano (828 kg). Finalmente, se secó a vacío el producto aislado dando el compuesto del título como un sólido blanco (203 kg, 90% calculado a partir de 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol).
Ejemplo 9 . Pre paración de [1 S-[1,2,3(1S*,2R*),5]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-515 (propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol
Se enfrió hasta 15ºC una disolución de 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-difluorofenil)ciclopropil]amino}-5(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d]-[1,3]dioxol-4-il}oxi)etanol (430 kg) en tolueno (1448 kg). También se enfrió hasta 15ºC una disolución de ácido clorhídrico acuoso concentrado (831 kg) en metanol (933 kg), se cargó y se agitó vigorosamente la mezcla de reacción a 15ºC durante 2 h antes de
20 permitir que se separasen las dos fases. Se añadió la fase de metanol/agua, que contenía el producto, a una suspensión espesa de bicarbonato de sodio (745 kg) en agua (1024 kg) mientras se mantenía una temperatura de entre 15-25ºC. El pH obtenido fue pH 8 tras completarse la extinción (criterio: pH  6) y entonces se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (969 kg). Se transfirió la fase de acetato de etilo y parte de la fase acuosa mediante decantación a otro reactor. Se lavó la fase acuosa una segunda vez con acetato de etilo (289 kg) y se transfirió esta
25 segunda fase de acetato de etilo y parte de la fase acuosa mediante decantación a otro reactor. Se lavó la fase acuosa una tercera vez con acetato de etilo (289 kg) y se transfirió esta tercera fase de acetato de etilo y parte de la fase acuosa mediante decantación a otro reactor. Se separaron las fases y se desechó la fase acuosa. Se lavó la fase de acetato de etilo con una disolución de cloruro de sodio (150 kg) disuelto en agua (434 kg). Se agitó la mezcla durante 30 min a 24ºC tras lo cual se detuvo la agitación y se permitió que se separasen las fases. Entonces se
30 desechó la fase acuosa y se cargó más acetato de etilo (1556 kg) en la fase de acetato de etilo a 24ºC. Se filtró la mezcla a través de placas filtrantes de carbón vegetal seguido por un filtro con placas filtrantes de papel K200. Se lavaron los filtros con acetato de etilo (492 kg) a 24ºC y se reunió esta porción de lavado con la disolución en acetato de etilo filtrada. Se disminuyó adicionalmente el contenido en agua en la disolución en acetato de etilo hasta el 0,4% p/p mediante destilación a vacío a 50ºC y se ajustó el volumen a 2200 l (criterio: 6,88 l/kg de 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6
35 {[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol). Se calentó la mezcla hasta 57ºC para obtener una disolución transparente y entonces se enfrió hasta 50ºC antes de la adición de iso-octano (1435 kg) a lo largo de 1,72 h. Se enfrió la suspensión espesa obtenida hasta 0ºC a lo largo de 2,35 h y entonces se mantuvo a esta temperatura durante 2,33 h. Se aisló el producto y se lavó con una mezcla fría (aproximadamente 0ºC) de acetato de etilo (828 kg) e iso-octano (724 kg). Finalmente, se secó a vacío a 40ºC el
40 producto aislado dando el compuesto del título como un sólido blanco (328 kg, 82% calculado a partir de 2[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-amino-6-cloro-2-(propiltio)pirimidin-4-il]amino}-2,2-dimetiltetrahidro-3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il)oxi]etanol).
Cálculo del rendimiento
Material de partida
Producto Rendimiento
Documento WO01/92263
Sal de ácido tartárico (1:1) de 2{[(3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2dimetiltetrahidro-3aH-ciclopenta[d][1,3]dioxol-4-il]oxi}-1-etanol [1S-[1,2,3(1S*,2R*),5]]-3-[7-[2(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol 55%
Presente invención
Oxalato de (3aS,4R,6S,6aR)-6-(2hidroxietoxi)-2,2-dimetiltetrahidro-3aHciclopenta[d][1,3]dioxol-4-aminio [1S-[1,2,3(1S*,2R*),5]]-3-[7-[2(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol 79%

Claims (5)

  1. imagen1
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I)
    imagen2
    que comprende
    (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
    imagen3
    con ácido oxálico para formar la sal de oxalato del compuesto de fórmula (II), en el que se lleva a cabo la reacción en etanol o en una mezcla de agua y etanol tras lo cual se añade acetato de iso-propilo a la mezcla de reacción; y
    (b) hacer reaccionar la sal del compuesto de fórmula (II) con un exceso de un compuesto de fórmula (VI)
    imagen4
    en presencia de trietilamina a entre 80º y 115ºC a una concentración de oxígeno por debajo del 0,5% en volumen, para obtener el compuesto de fórmula (III)
    imagen5
    y aislar el compuesto de fórmula (III) en forma cristalina; 15 y
    8
    imagen6
    (c) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (III) con ácido acético y nitrito de sodio a entre 20ºC y 30ºC para obtener el compuesto de fórmula (IV)
    imagen7
    y
    (d) hacer reaccionar el compuesto de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula (VII) a una temperatura igual a o por debajo de 40ºC
    imagen8
    en el que se añade se añade el compuesto de fórmula (VII) a la mezcla de reacción en la etapa (d) a una velocidad que mantenga la temperatura de reacción a o por debajo de 30ºC, para obtener el compuesto de fórmula (V)
    imagen9
    10 y
    (e) desproteger el compuesto de fórmula (V) usando ácido clorhídrico acuoso en metanol en un sistema bifásico para obtener el compuesto de fórmula (I).
  2. 2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el disolvente usado en la etapa (b) es etanol, alcohol 15 isopropílico o etilenglicol.
  3. 3.
    Procedimiento según la reivindicación 2, en el que el disolvente usado en la etapa (b) es etilenglicol.
  4. 4.
    Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que se usa el producto de la etapa (c) en la etapa de reacción posterior sin aislamiento.
  5. 5.
    Sal de oxalato del compuesto de fórmula (II)
    9
    imagen10
    10
ES09813307.7T 2008-09-09 2009-09-08 Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios Active ES2558843T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95341P 1998-08-04
US9534108P 2008-09-09 2008-09-09
PCT/SE2009/050999 WO2010030224A1 (en) 2008-09-09 2009-09-08 A process for preparing [1s- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino] - 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2558843T3 true ES2558843T3 (es) 2016-02-09

Family

ID=42005334

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09813307.7T Active ES2558843T3 (es) 2008-09-09 2009-09-08 Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8563755B2 (es)
EP (1) EP2340252B1 (es)
JP (1) JP5656837B2 (es)
KR (1) KR101669297B1 (es)
CN (1) CN102149716A (es)
AU (1) AU2009292269B2 (es)
BR (1) BRPI0918038B1 (es)
CA (1) CA2734454C (es)
CL (1) CL2011000496A1 (es)
DK (1) DK2340252T3 (es)
ES (1) ES2558843T3 (es)
HK (1) HK1159103A1 (es)
HR (1) HRP20160018T1 (es)
IL (1) IL211191A (es)
MX (1) MX2011002505A (es)
MY (1) MY156796A (es)
RU (1) RU2509082C2 (es)
SG (1) SG196805A1 (es)
SI (1) SI2340252T1 (es)
WO (1) WO2010030224A1 (es)

Families Citing this family (46)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
WO2011017108A2 (en) 2009-07-27 2011-02-10 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor
AU2011216991A1 (en) 2010-02-16 2012-08-30 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
EP2560939A2 (en) 2010-04-20 2013-02-27 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
BR112012033500A2 (pt) 2010-06-30 2016-11-29 Actavis Group Hf processo para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, processo de vaso único para a preparação de derivados de fenilciclopropilamina substiuídos, formas de estado sólido de um sal de adição de ácido e processo para a preparação da forma de estado sólido de um sal de adição de ácido
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
CA2859743A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Actavis Group Ptc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
US9056838B2 (en) 2011-04-06 2015-06-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Intermediates and processes for preparing Ticagrelor
EP2721018A1 (en) 2011-06-15 2014-04-23 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
PL2755957T4 (pl) 2011-09-14 2017-05-31 Lek Pharmaceuticals D.D. Synteza związków triazolopirymidynowych
WO2013060837A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
CN104039792A (zh) 2011-11-30 2014-09-10 阿特维斯集团公司 替格瑞洛的新结晶形式及其制备方法
EP2607355A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-26 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
IN2014KN01491A (es) 2011-12-23 2015-10-23 Lek Pharmaceuticals
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
US9233966B2 (en) 2012-04-05 2016-01-12 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
US9284320B2 (en) 2012-07-04 2016-03-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Ticagrelor adducts with divalent metal salts
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
WO2014102830A1 (en) * 2012-12-31 2014-07-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN103965198A (zh) * 2013-02-05 2014-08-06 郝聪梅 替卡格雷的中间体及其制备方法以及利用该中间体制备替卡格雷的方法
CN104045620B (zh) * 2013-03-12 2017-05-10 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CN104098553B (zh) * 2013-04-10 2017-11-28 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
CN104211704B (zh) * 2013-06-03 2017-08-25 杭州领业医药科技有限公司 结晶形态的三唑[4,5‑d]嘧啶化合物及其制备方法和用途
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN103275087A (zh) * 2013-06-28 2013-09-04 南京工业大学 一种三氮唑并嘧啶类衍生物及其制备方法
CN104059069B (zh) * 2013-08-22 2016-08-10 北京康立生医药技术开发有限公司 一种替卡格雷的制备方法
WO2015037016A2 (en) * 2013-09-10 2015-03-19 Laurus Labs Private Limited An improved process for the preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN104592237A (zh) * 2013-10-31 2015-05-06 徐州万邦金桥制药有限公司 一种抗凝血药替格瑞洛的合成方法
CN103588712B (zh) * 2013-11-08 2016-06-08 南京欧信医药技术有限公司 一种嘧啶类化合物及其制备方法、和应用
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
CN103992277A (zh) * 2014-05-16 2014-08-20 苏州天马精细化学品股份有限公司 一种替卡格雷中间体4,6-二氯-5-氨基-2-丙硫基嘧啶的制备方法
US10011605B2 (en) 2014-06-18 2018-07-03 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-D] pyrimidine cyclopentane compounds
CN104311560B (zh) * 2014-09-16 2017-04-26 北京红太阳药业有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
CN104788458A (zh) * 2015-03-21 2015-07-22 北京工业大学 一种替格瑞洛的制备方法
CN105294573B (zh) * 2015-06-16 2018-07-10 厦门医学院 一种合成4,6-二氯-2-(丙硫基)-5-氨基嘧啶的方法
CN105153167B (zh) * 2015-09-06 2017-09-19 惠州信立泰药业有限公司 一种替格瑞洛结晶及含有该结晶的药物组合物
CN105237540B (zh) * 2015-09-21 2017-10-03 南京正大天晴制药有限公司 一种替格瑞洛有关物质的制备方法、检测方法及用途
WO2017072790A1 (en) * 2015-10-26 2017-05-04 Avra Laboratories Pvt. Ltd. An improved process for synthesis of ticagrelor
CN105669681A (zh) * 2016-04-11 2016-06-15 成都华宇制药有限公司 一种替格瑞洛的合成方法
CN106866682A (zh) * 2017-04-14 2017-06-20 上海华源医药科技发展有限公司 一种适用于替格瑞洛工业化生产的工艺
US11814734B2 (en) 2019-05-13 2023-11-14 Ecolab Usa Inc. 1,2,4-triazolo[1,5-a] pyrimidine derivative as copper corrosion inhibitor
CN115160320B (zh) * 2022-06-27 2024-05-07 南通常佑药业科技有限公司 一种手性嘧啶并三唑类替格瑞洛的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4975434A (en) * 1986-05-27 1990-12-04 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Antiviral and anticancer cyclopentenyl cytosine
MY104575A (en) 1989-12-22 1994-04-30 The Wellcome Foundation Ltd Therapeutic nucleosides.
EP0931053B1 (en) 1996-09-23 2003-04-16 Syngenta Participations AG Process for the preparation of substituted aromatic amino compounds
US5962741A (en) 1996-11-19 1999-10-05 Novartis Ag Process for the production of aromatic halogen-amino compounds
TW530058B (en) 1997-07-22 2003-05-01 Astra Pharma Prod Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation
TR200002380T2 (tr) * 1998-02-17 2001-03-21 Astrazeneca Uk Limited Yeni triazolo (4,5-d) pirimidin bileşikleri
TWI229674B (en) * 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
AR028110A1 (es) 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
EP1392690A2 (en) 2001-05-10 2004-03-03 Aventis Pharma Deutschland GmbH Novel processes for the preparation of adenosine compounds and intermediates thereto
EP1574508A1 (de) 2004-01-30 2005-09-14 Lonza AG Verfahren zur Herstellung von Acetalen und Ketalen von 3-Amino-5-(hydroxymethyl)-cyclopentan-1,2-diolen, sowie deren Derivaten und Salzen
SE0401001D0 (sv) 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
GB0615619D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab Chemical process for preparation of intermediates
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0918038B1 (pt) 2021-07-13
JP5656837B2 (ja) 2015-01-21
IL211191A0 (en) 2011-04-28
EP2340252A1 (en) 2011-07-06
BRPI0918038A2 (pt) 2015-08-04
WO2010030224A1 (en) 2010-03-18
RU2509082C2 (ru) 2014-03-10
IL211191A (en) 2015-07-30
SI2340252T1 (sl) 2016-02-29
CN102149716A (zh) 2011-08-10
HRP20160018T1 (hr) 2016-02-12
SG196805A1 (en) 2014-02-13
CA2734454A1 (en) 2010-03-18
CL2011000496A1 (es) 2011-08-26
RU2011109436A (ru) 2012-10-20
HK1159103A1 (zh) 2012-07-27
US20120101274A1 (en) 2012-04-26
MY156796A (en) 2016-03-31
AU2009292269A1 (en) 2010-03-18
CA2734454C (en) 2016-09-13
EP2340252A4 (en) 2012-08-01
DK2340252T3 (en) 2016-01-18
KR101669297B1 (ko) 2016-10-25
MX2011002505A (es) 2011-04-07
JP2012502024A (ja) 2012-01-26
KR20110063460A (ko) 2011-06-10
AU2009292269B2 (en) 2012-11-01
EP2340252B1 (en) 2015-11-11
US8563755B2 (en) 2013-10-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2558843T3 (es) Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios
EP1299390B1 (en) Pyrimidine compounds and their use in the preparation of a triazolo -pyrimidine carba nucleoside
IL269603A (en) Compounds that inhibit MCL-1 protein
EP2655375B1 (fr) Derives de pyrimidinone, leur preparation et leur utilisation pharmaceutique
ES2740299T3 (es) Métodos para preparar inhibidores de SGLT2
ES2620970T3 (es) Síntesis de compuestos de triazolopirimidina
CN102311437A (zh) 一种抗血小板凝集药替卡格雷的制备方法
ES2665546T3 (es) Síntesis de compuestos de triazolopirimidina
WO2016030704A1 (en) Solid form of intermediate of ticagrelor
WO2013163892A1 (en) Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
EP2794575A1 (en) Synthesis of triazolopyrimidine compounds
US9604991B2 (en) Preparation method of ticagrelor and intermediates thereof
CA3184170A1 (en) Process for the preparation of ticagrelor
WO2016128996A2 (en) An improved process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN105503876A (zh) 替卡格雷的制备新工艺