JP5656837B2 - [1S−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−シクロプロピルアミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールおよびその中間体の製造方法 - Google Patents
[1S−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]−3−[7−[2−(3,4−ジフルオロフェニル)−シクロプロピルアミノ]−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールおよびその中間体の製造方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、式(I):
(a)式(II):
(b)式(II)で示される化合物の当該塩を、式(VI):
(c)式(III)で示される化合物を、酢酸および亜硝酸ナトリウムと0℃〜40℃で反応させ、式(IV):
および、
(d)式(IV)で示される化合物を、40℃に等しい温度で、または、それ未満の温度で、式(VII):
および、
(e)式(V)で示される化合物を、2相系中のメタノール−塩酸水溶液を用いて脱保護して、式(I)で示される化合物を得ること、
を含む。
(3aS,4R,6S,6aR)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−アミン(約100kg,エタノール約320kg中,WO01/92263で説明されている通りに製造)のエタノール溶液に、水(30kg)を入れた。この混合物を65℃に加熱し、シュウ酸×2H2O(57kg)を添加した。酢酸イソプロピル(665kg)を2時間かけて添加し、得られたスラリーを、2時間で20℃に冷却した。冷却したスラリーを、さらに2時間この温度で維持した。沈殿した生成物を単離し、酢酸イソプロピル(141kg)で洗浄し、真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た(116kg、約82%)。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 6.51(およそのbr s, NH2, COOHおよびOHプロトン), 4.70(およそのd, J = 6 Hz, 1 H), 4.61(およそのd, J= 6 Hz, 1 H), 3.91(およそのbr s, 1 H), 3.40-3.59(m, 5 H), 2.12-2.23(m, 1 H), 1.89-2.01(m, 1 H), 1, 36(s, 3 H), 1.23(s, 3 H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ164.7, 110.8, 82.8, 82.7, 82.1, 70.5, 60.0, 55.1, 32.5, 26.1, 23.9。
ジベンゾイル−L−酒石酸のエタノール溶液(82kg,エタノール126kg中)に、(3aS,4R,6S,6aR)−6−(2−ヒドロキシエトキシ)−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−アミンのエタノール溶液(エタノール約320kg中に約100kg,WO01/92263で説明されている通りに製造)を50℃で添加した。得られた混合物を50℃で1時間撹拌し、続いて3時間以内に10℃に冷却した。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 7.96(およそのd, J = 8 Hz, 4 H), 7.59-7.66(m, 2 H), 7.50, (およそのt, J= 8 Hz, 4 H), 5.63(s, 2 H), 4.47-4.57(m, 4 H), 3.73-3.80(m, 2 H), 3.37-3.55(m, 8 H), 3.25-3.34(m, 2 H), 1.93-2.05(m, 2 H), 1.73-1.84(m, 2 H), 1.31(s, 6 H), 1.17(s, 6 H). 13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ 168.7, 164.9, 133.0, 130.2, 129.1, 128.4, 110.3, 83.6, 83.2, 82.9, 73.3, 70.3, 60.0, 55.5, 33.1, 26.1, 23.9。
4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン(71kg)、および、白金バナジウム触媒(炭素に担持させた白金・バナジウム,2%Ptおよび1%V,11.15kg)を、メチル−tert−ブチルエーテル(298kg)と共に入れた。この混合物を約5℃に冷却し、8barの水素圧力をかけた(発熱を制御するために、この圧力をゆっくり高めた)。この反応混合物を30℃で9時間かけて撹拌し、8barの水素圧力および変換をチェックした(>99%)。触媒をろ過して除き、メチル−tert−ブチルエーテル(117kg)で洗浄した。二回目の分量の4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン(71kg)を用いて水素添加を繰り返した。2回分の水素添加溶液を合わせた。水を分離して除き、有機層を、減圧下で、30℃のジャケット温度で蒸留した。得られた茶色の油に、エチレングリコール(221kg)を入れ、それ以上メチル−tert−ブチルエーテルが蒸留して除かれなくなるまで蒸留を続けた。
4,6−ジクロロ−5−ニトロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン(600kg@100%)、および、白金・バナジウム触媒(炭素上に担持した白金・バナジウム,2%Ptおよび1%V,46kg@100%)を、メチル−tert−ブチルエーテル(2492kg)に入れた。所定の期間にわたり同時に65℃に加熱しながら8barの水素圧力をかけた。この反応混合物を65℃で3時間撹拌し、8barの水素圧力および変換をチェックした(>99%)。触媒をろ過して除き、メチル−tert−ブチルエーテル(1240kg)で洗浄した。水を分離して除き、有機層を減圧下で、30℃のジャケット温度で蒸留した。得られた茶色の油に、エチレングリコール(880kg)を入れ、それ以上メチル−tert−ブチルエーテルが蒸留して除かれなくなるまで蒸留を続けた。
トルエン(749kg)および酢酸(153kg)中の2−[((3aR,4S,6R,6aS)−6−{[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)オキシ]エタノール(180kg)に、水(88kg)中の亜硝酸ナトリウム(33.2kg)を添加し、30℃以下の反応温度を維持する速度で入れた。標準的な変換率が達成されたら(>99%)、水(360kg)中の炭酸カリウム(176kg)をこの反応溶液に添加し、その後水層を分離して除き、有機層を次の工程に用いた。
2−[((3aR,4S,6R,6aS)−6−{[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)オキシ]エタノール(320kg)、および、亜硝酸ナトリウム(61kg)を、水(224kg)およびトルエン(1450kg)の混合物に室温で溶解させた。酢酸(276kg)を、30℃以下の反応温度を維持する速度で入れた。完全な変換が達成されたら(99.9%以上)、水(640kg)に溶解させた炭酸カリウム(317kg)をこの反応溶液に添加した。抽出した後、水層を分離して除き、有機層を次の工程に用いた。
トランス−(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミニウム(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエタノエート(146kg、WO2008/018822、WO2008/018823、WO01/92200で説明されている通りに製造)、および、炭酸カリウム(156kg)を水(576kg)に溶解させ、2−({(3aR,4S,6R,6aS)−6−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}オキシ)エタノール溶液に30℃以下の反応温度を維持する速度で入れた。標準的な変換率が達成されたら(>99%)、水層を分離して除いた。有機層を水(560kg)中の酢酸(18kg)および塩化ナトリウム(13kg)で2回洗浄し、続いて水(438kg)中の塩化ナトリウム(54kg)で2回洗浄し、その後有機層を次の工程に用いた。
トランス−(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロパンアミニウム(2R)−2−ヒドロキシ−2−フェニルエタノエート(258kg)、および、炭酸カリウム(280kg)を水(1024kg)に溶解させ、上記の実施例5で得られた2−({(3aR,4S,6R,6aS)−6−[7−クロロ−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}オキシ)エタノール溶液に30℃以下の反応温度を維持する速度で入れた。完全な変換が達成されたら(99.9%以上)、水層を分離して除いた。有機層を、水(768kg)中の酢酸(96kg)と塩化ナトリウム(96kg)との混合物で洗浄し、続いて水(952kg)中の酢酸(32kg)および塩化ナトリウム(22kg)の混合物で再度洗浄した。水(864kg)中の塩化ナトリウム(96kg)で有機層の3回目の洗浄を行い、その後有機層を次の工程に用いた。
上記で得られた2−({(3aR,4S,6R,6aS)−6−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル}オキシ)エタノール溶液を15℃に冷却し、メタノール(623kg)中の濃塩酸水溶液(465kg)も15℃に調節して入れた。標準的な変換率が達成されるまで(>97%)、この反応液を15℃で撹拌し、相をそのまま分離させた。生成物を含むメタノール−水層を水(749kg)中の炭酸水素ナトリウム(404kg)に添加し、温度を22℃未満に維持した。pHが6以上の場合、水層を酢酸エチル(756kg)で抽出し、相を分離した。水層を酢酸エチル(1080kg)で再度洗浄し、その後水層を捨てた。酢酸エチル層を合わせて、水(490kg)で1回洗浄した。
トルエン(1448kg)中の2−({(3aR,4S,6R,6aS)−6−[7−{[(1R,2S)−2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル]−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aHシクロペンタ[d]−[1,3]ジオキソール−4−イル}オキシ)エタノール(430kg)の溶液を15℃に冷却した。メタノール(933kg)中の濃塩酸水溶液(831kg)も15℃に冷却し、これを入れて、この反応混合物を15℃でで2時間徹底的に撹拌し、その後そのまま2相に分離させた。温度を15〜25℃に維持しながら、生成物を含むメタノール/水層を、水(1024kg)中の炭酸水素ナトリウム(745kg)のスラリーに添加した。クエンチ完了後に(基準pHは6以上)pHをpH8に高め、続いて水層を酢酸エチル(969kg)で抽出した。酢酸エチル相と少々の水相をデカンテーションで他の反応装置に移した。水層を酢酸エチル(289kg)で2回洗浄し、この2回目の酢酸エチル相と少々の水相をデカンテーションで他の反応装置に移した。水層を酢酸エチル(289kg)で3回洗浄し、この3回目の酢酸エチル相と少々の水相をデカンテーションで他の反応装置に移した。相を分離し、水相を捨てた。酢酸エチル相を、水(434kg)に溶解させた塩化ナトリウム(150kg)溶液で洗浄した。この混合物を24℃で30分間撹拌し、その後撹拌を止め、相をそのまま分離させた。続いて水相を捨て、酢酸エチル相に追加の酢酸エチル(1556kg)を24℃で入れた。この混合物を木炭製フィルターのプレート、続いて K200ペーパーフィルターのプレートを有するフィルターを通過させてろ過した。フィルターを酢酸エチル(492kg)で24℃で洗浄し、この洗浄した部分をろ過した酢酸エチル溶液と共にプールした。酢酸エチル溶液中の含水量を、50℃での減圧蒸留によってさらに0.4%w/wまで減少させ、体積を、2200L(6.88L/kgの2−[((3aR,4S,6R,6aS)−6−{[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)オキシ]エタノールを基準として)に調節した。この混合物を57℃に加熱して、透明な溶液を得て、続いてそれを50℃に冷却し、その後1.72時間かけてイソ−オクタン(1435kg)を添加した。得られたスラリーを2.35時間かけて0℃に冷却し、続いてこの温度で2.33時間維持した。生成物を単離し、冷たい(約0℃)酢酸エチル(828kg)とイソ−オクタン(724kg)との混合物で洗浄した。最終的に、単離した生成物を40℃で真空中で乾燥させ、表題の化合物を白色の固体として得た(328kg,2−[((3aR,4S,6R,6aS)−6−{[5−アミノ−6−クロロ−2−(プロピルチオ)ピリミジン−4−イル]アミノ}−2,2−ジメチルテトラヒドロ−3aH−シクロペンタ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)オキシ]エタノールに基づき計算したところ82%)。
Claims (5)
- 式(I):
で示される化合物の製造方法であって、該方法は、
(a)式(II):
で示される化合物を、シュウ酸と反応させ、式(II)で示される化合物のシュウ酸塩を形成し、ここにおいて、反応はエタノール中で行われるか、または、水とエタノールとの混合物中で行われ、その後、反応混合物に酢酸イソプロピルが添加され;
そして、
(b)トリエチルアミンの存在下で、80℃〜115℃で、0.5体積%未満の酸素濃度で、式(II)で示される化合物の塩を、過量の
式(VI):
で示される化合物と反応させ、式(III):
で示される化合物を得て、結晶性形状の式(III)で示される化合物を単離し;
そして、
(c)式(III)で示される化合物を、酢酸および亜硝酸ナトリウムと20℃〜30℃で反応させ、式(IV):
で示される化合物を得て、
そして、
(d)40℃に等しい温度で、または、それ未満の温度で、式(IV)で示される化合物を、式(VII):
で示される化合物と反応させ、この工程(d)において、式(VII)で示される化合物は、反応温度を30℃に、または、それ未満に維持する速度で反応混合物に添加されて、式(V):
で示される化合物を得て、
そして、
(e)式(V)で示される化合物を、2相系中のメタノール−塩酸水溶液を用いて脱保護して、式(I)で示される化合物を得ること、
を含む、上記方法。 - 工程(b)で用いられる溶媒が、エタノール、イソプロピルアルコール、または、エチレングリコールである、請求項1に記載の方法。
- 工程(b)で用いられる溶媒が、エチレングリコールである、請求項2に記載の方法。
- 工程(c)の生成物を単離しないでそれに続く反応工程で用いる、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
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