KR101669297B1 - [1Ｓ-[1-알파,2-알파,3-베타(1Ｓ*,2Ｒ*),5-베타]]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3Ｈ-1,2,3-트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올의 제조 방법 및 그 중간체 - Google Patents

[1Ｓ-[1-알파,2-알파,3-베타(1Ｓ*,2Ｒ*),5-베타]]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3Ｈ-1,2,3-트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올의 제조 방법 및 그 중간체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올의 제조 방법 및 이 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.

Description

[1Ｓ-[1-알파,2-알파,3-베타(1Ｓ*,2Ｒ*),5-베타]]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3Ｈ-1,2,3-트리아졸로[4,5-ｄ]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올의 제조 방법 및 그 중간체{A PROCESS FOR PREPARING [1S-[1-ALPHA,2-ALPHA,3-BETA(1S*,2R*),5-BETA]]-3-[7-[2-(3,4-DIFLUOROPHENYL)-CYCLOPROPYLAMINO]-5-(PROPYLTHIO)-3H-1,2,3-TRIAZOLO[4,5-D]PYRIMIDIN-3-YL]-5-(2-HYDROXYETHOXY)CYCLOPENTANE-1,2-DIOL AND ITS INTERMEDIATES}
본 발명은 [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올의 제조 방법 및 이 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다.
아데노신 5'-디포스페이트(ADP)가 혈전증의 주요 매개인자로서 작용한다는 것이 확인되었다. ADP 유발성 혈소판 응집은 혈소판막 상에 위치하는 P2Y12 수용체 아형에 의해 매개된다. P2Y12 수용체(P 2T , P2YADP 또는 P2TAC로도 알려짐)는 혈소판 활성화/응집을 매개하는 데 주로 관여하는 G 단백질 결합 수용체이다.
WO 99/05143은 P 2T (P2Y12, P2YADP 또는 P2TAC로도 알려짐) 길항제로서의 활성을 갖는 일련의 트리아졸로[4,5-d]피리미딘 화합물을 일반적으로 개시한다. 최근, 다른 항혈전제에 비해 현저한 개선점을 제공하는 직접형(비프로드럭) P 2T 수용체 길항제의 새로운 부류가 개시되었다. 국제 특허 출원 WO 00/34283은 화학식 (I)의 화합물을 비롯한 신규한 "직접형" P2T 수용체 길항제를 개시한다. WO 01/92262는 화학식 (I)의 화합물의 결정형과 비결정형을 개시한다.
WO 01/92263은 [1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올((1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}-5-(프로필설파닐)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)-1,2-사이클로펜탄디올로 명명되기도 함)의 제조 방법을 개시한다.
본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 제조를 위한 개선된 방법을 제공한다. 특히, 본 발명에 따른 방법은 종래의 방법에 비해 향상된 수율로 화학식 (I)의 화합물을 제공할 뿐만 아니라, 개선된 공정 효율과 더 높은 순도의 화학식 (III)의 화합물을 제공한다. 재결정화를 수행하지 않고도 고품질의 화학식 (I)의 화합물이 얻어진다.
본 발명은
(a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 옥살산 또는 디벤조일-L-타르타르산과 반응시켜, 화학식 (II)의 화합물의 옥살레이트 염 또는 디벤조일-L-타르트레이트 염을 형성하는 단계;
(b) 2.0 부피% 미만의 산소 농도 및 80℃∼115℃에서 3차 아민 존재 하에 화학식 (II)의 화합물의 염을 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (III)의 화합물을 얻고, 결정형의 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계;
(c) 0℃∼40℃에서 화학식 (III)의 화합물을 아세트산 및 아질산나트륨과 반응시켜, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
(d) 40℃ 이하의 온도에서 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계; 및
(e) 2상계의 메탄올/물 염산 용액을 사용하여 화학식 (V)의 화합물을 탈보호하여, 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계
를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
Figure 112011019212045-pct00001
,
Figure 112011019212045-pct00002
,
Figure 112011019212045-pct00003
,
Figure 112011019212045-pct00004
,
Figure 112011019212045-pct00005
,
Figure 112011019212045-pct00006
,
Figure 112011019212045-pct00007
.
화학식 (II)의 화합물은 WO 01/92263 A1에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 (VI)의 화합물은 WO 2005/095358 A2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다. 또한, 4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘을, EP 0931053, EP 0842920에 기재된 방법을 이용하거나, 예를 들어 문헌[R. Larock Comprehensive Organic Transformations, ISBN 0-89573-710-8, VCH Publishers Inc., 1989, 411면]에 기재된 바와 같이, 백금/바나듐 복합 촉매 이외의, 방향족 니트로기의 환원을 위한 다른 유형의 반응제 시스템을 이용하여, 화학식 (VI)의 화합물로 환원시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 단계 (a)를 에탄올 중에서 또는 물과 에탄올의 혼합물 중에서 수행한다. 일 실시형태에서, 상기 혼합물을 약 40℃∼70℃까지 가열한다. 일 실시형태에서, 옥살산을 화학식 (II)의 화합물에 첨가하고, 이 혼합물을 약 60∼70℃까지 가열한 후, 1∼3시간 동안 이소-프로필아세테이트를 첨가하고, 형성된 슬러리를 약 1∼3시간 동안 약 20∼30℃로 냉각시킨다. 일 실시형태에서, 추가 반응 전에, 침전된 고체를 단리한다.
일 실시형태에서, 단계 (a)를 에탄올 중에서 수행한다. 일 실시형태에서, 단계 (a)를, 약 40℃∼60℃에서 화학식 (II)의 화합물에 디벤조일-L-타르타르산을 첨가함으로써 수행한다. 이 혼합물을 30분∼2시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 약 1∼4시간 동안 약 5℃∼25℃까지 냉각시킬 수 있다. 일 실시형태에서, 추가 반응 전에, 침전된 고체를 단리한다.
단계 (b)를 80℃∼115℃의 온도에서 수행한다. 일 실시형태에서, 단계 (b)를 80℃∼100℃의 온도에서 수행한다. 일 실시형태에서, 사용되는 3차 아민은 트리에틸아민이다. 일 실시형태에서, 단계 (b)에서 사용되는 용매는 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸렌 글리콜, 트리에틸렌 글리콜, tert-부틸 알코올, 이소-부틸 알코올 및 디메톡시에탄으로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 단계 (b)에서 사용되는 용매는 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 에틸렌 글리콜로부터 선택된다. 일 실시형태에서, 단계 (b)를 에틸렌 글리콜 중에서 수행한다. 일 실시형태에서, 화학식 (VI)의 화합물을 과량 투입한다. 일 실시형태에서, 반응을 대기압 또는 대기압보다 0.5∼1.5바 높은 압력에서 수행한다. 일 실시형태에서, 산소 농도는 1.0 부피% 미만이다. 일 실시형태에서, 산소 농도는 0.5 부피% 미만이다.
단계 (c)를 약 0℃∼40℃의 온도에서 수행한다. 일 실시형태에서, 단계 (c)를 실온, 즉 20℃∼30℃에서 수행한다. 일 실시형태에서, 반응을 톨루엔 중에서 수행한다. 일 실시형태에서, 단계 (c)의 생성물을 단리를 수행하지 않고 후속 반응 단계에 사용한다. 일 실시형태에서, 화학식 (IV)의 화합물의 톨루엔 용액을 증류를 수행하지 않고 후속 단계에 바로 사용한다.
일 실시형태에서, 단계 (d)를 약 10℃∼30℃의 온도에서 수행한다. 일 실시형태에서, 반응 온도를 30℃ 이하로 유지하는 속도로 화학식 (VII)의 화합물을 반응 혼합물에 첨가한다. 일 실시형태에서, 단계 (c)의 생성물을 톨루엔에 용해시킨다. 일 실시형태에서, 화학식 (VII)의 화합물을 탄산칼륨 수용액에 용해시키고, 반응을 2상계로 수행한다. 일 실시형태에서, 단계 (d)의 반응 생성물을 아세트산으로 세척한다.
단계 (e)는 2상계로 수행한다. 일 실시형태에서, 톨루엔 중 단계 (d)의 생성물을 메탄올 및 진한 염산 수용액과 혼합한다. 일 실시형태에서, 염산 수용액 첨가로부터 5시간 이내에 NaHCO3를 반응 혼합물에 첨가한다. 일 실시형태에서, 반응을 10℃∼20℃의 온도에서 수행한다.
[실시예]
실시예 1. (3a S ,4 R ,6 S ,6a R )-6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸테트라하이드로-3a H -사이클로펜타[ d ][1,3]디옥솔-4-아미늄 옥살레이트의 제조
(3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아민의 에탄올 용액(에탄올 약 320 kg 중 약 100 kg, WO 01/92263에 기재된 바와 같이 제조함)에 물(30 kg)을 투입하였다. 이 혼합물을 65℃로 가열하고, 옥살산 x 2 H2O(57 kg)를 첨가하였다. 이소-프로필아세테이트(665 kg)를 2시간 동안 첨가하고, 형성된 슬러리를 2시간 동안 20℃로 냉각시켰다. 냉각된 슬러리를 이 온도에서 2시간 더 유지하였다. 침전된 생성물을 단리하고, 이소-프로필아세테이트(141 kg)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(116 kg, 약 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.51 (app br s, NH2, COOH 및 OH 양성자), 4.70 (app d, J = 6 Hz, 1 H), 4.61 (app d, J = 6 Hz, 1 H), 3.91 (app br s, 1 H), 3.40-3.59 (m, 5 H), 2.12-2.23 (m, 1 H), 1.89-2.01 (m, 1 H), 1.36 (s, 3 H), 1.23 (s, 3 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 164.7, 110.8, 82.8, 82.7, 82.1, 70.5, 60.0, 55.1, 32.5, 26.1, 23.9.
실시예 2. 비스[(3a S ,4 R ,6 S ,6a R )-6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸테트라하이드로-3a H -사이클로펜타[ d ][1,3]디옥솔-4-아미늄]2,3-비스(벤조일옥시)숙시네이트의 제조
50℃에서, 디벤조일-L-타르타르산의 에탄올 용액(에탄올 126 kg 중 82 kg)에 에탄올 중 (3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아민(에탄올 약 320 kg 중 약 100 kg, WO 01/92263에 기재된 바와 같이 제조함)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반한 후 3시간 내에 10℃로 냉각시켰다.
생성물을 단리하고, 에탄올(150 kg)로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(157 kg, 수율 약 86%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (app d, J = 8 Hz, 4 H), 7.59-7.66 (m, 2 H), 7.50, (app t, J = 8 Hz, 4 H), 5.63 (s, 2 H), 4.47-4.57 (m, 4 H), 3.73-3.80 (m, 2 H), 3.37-3.55 (m, 8 H), 3.25-3.34 (m, 2 H), 1.93-2.05 (m, 2 H), 1.73-1.84 (m, 2 H), 1.31 (s, 6 H), 1.17 (s, 6 H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 168.7, 164.9, 133.0, 130.2, 129.1, 128.4, 110.3, 83.6, 83.2, 82.9, 73.3, 70.3, 60.0, 55.5, 33.1, 26.1, 23.9.
실시예 3. 2-[((3a R ,4 S ,6 R ,6a S )-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3a H -사이클로펜타[ d ][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올의 제조
4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘(71 kg) 및 백금 바나듐 촉매(탄소 담지 백금 바나듐, 2% Pt 및 1% V, 11.15 kg)를 메틸-tert-부틸에테르(298 kg)와 함께 투입하였다. 이 혼합물을 약 5℃로 냉각시키고, 8바의 수소압을 가하였다(발열을 제어하기 위해 압력을 서서히 높였다). 반응 혼합물을 30℃ 및 8바의 수소압에서 9시간 동안 교반한 후 전환율을 확인하였다(99% 초과). 촉매를 여과하고 메틸-tert-부틸에테르(117 kg)로 세척하였다. 제2 분량의 4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘(71 kg)으로 수소화를 반복하였다. 2개의 수소화 용액을 합하였다. 물을 분리하고, 감압 하에 30℃의 재킷 온도에서 유기층을 증류시켰다. 얻어진 갈색 오일에 에틸렌 글리콜(221 kg)을 투입하고, 메틸-tert-부틸에테르가 더 이상 증류되지 않을 때까지 증류를 계속하였다.
에틸렌 글리콜에 4,6-디클로로-2-(프로필티오)피리미딘-5-아민((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 옥살레이트(118 kg)와 트리에틸아민(161 kg)의 혼합물을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 비활성화시키고 3시간 동안 100℃로 가열하여 이 온도에서 9시간 동안 유지시킨 뒤 약 40℃로 냉각시켰다. 이소-프로필아세테이트(740 kg) 및 물(644 kg)을 첨가하고, 이 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상들이 분리되게 하여, 수층을 폐기하였다. 유기층을 물(644 kg)로 세척하고, 상들을 다시 분리하였다. 유기층을 55℃의 재킷 온도로 진공 증류에 의해 농축시켜 물을 제거하고; 추가분의 이소-프로필아세테이트를 첨가하였다(2×130 kg). 원하는 함수량에 도달되면, 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올의 농도를 약 30%(28%)(2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올로부터 계산 시)로 조절하였다. 이 용액을 62℃로 가열하고, 이소-옥탄(1150 kg, 63℃로 예열됨)을 30분 동안 첨가하였다. 이 혼합물에 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올(0.9 kg)을 시딩하고, 62℃에서 30분 동안 교반한 후 7시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 후, 침전된 생성물을 단리하여 이소-프로필아세테이트(63 kg)와 이소-옥탄(182 kg)의 예냉(0℃) 혼합물로 세척하였다. 마지막으로, 생성물을 이소-옥탄(232 kg)으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 백색 내지 회백색 고체로서 표제 화합물(143 kg, 88%)을 얻었다.
실시예 4. 2-[((3a R ,4 S ,6 R ,6a S )-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3a H -사이클로펜타[ d ][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올의 제조
4,6-디클로로-5-니트로-2-(프로필티오)피리미딘(100%, 600 kg) 및 백금 바나듐 촉매(탄소 담지 백금 바나듐, 2% Pt 및 1% V, 100%, 46 kg)를 메틸-tert-부틸에테르(2492 kg)와 함께 투입하였다. 65℃로 동시에 예열하면서 특정 시간 동안 8바의 수소압을 가하였다. 반응 혼합물을 65℃ 및 8바의 수소압에서 3시간 동안 교반한 후 전환율을 확인하였다(99% 초과). 촉매를 여과하고 메틸-tert-부틸에테르(1240 kg)로 세척하였다. 물을 분리하고, 감압 하에 30℃의 재킷 온도에서 유기층을 증류시켰다. 얻어진 갈색 오일에 에틸렌 글리콜(880 kg)을 투입하고, 메틸-tert-부틸에테르가 더 이상 증류되지 않을 때까지 증류를 계속하였다.
에틸렌 글리콜에 4,6-디클로로-2-(프로필티오)피리미딘-5-아민((3aS,4R,6S,6aR)-6-(2-하이드록시에톡시)-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-아미늄 옥살레이트(530 kg)와 트리에틸아민(707 kg)의 혼합물을 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 비활성화시키고 100℃로 가열하여 이 온도에서 9시간 동안 유지시킨 뒤 약 40℃로 냉각시켰다. 이소-프로필아세테이트(3185 kg) 및 물(2773 kg)을 첨가하고, 이 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 교반을 중단하고, 상들이 분리되게 하여, 수층을 폐기하였다. 유기층을 물(2773 kg)로 세척하고, 상들을 다시 분리하였다. 유기층을 55℃의 재킷 온도로 진공 증류에 의해 농축시켜 물을 제거하고; 추가분의 이소-프로필아세테이트를 첨가하였다(1706 kg). 원하는 함수량에 도달되면, 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올의 농도를 약 27%(2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올로부터 계산 시)로 조절하였다. 이 용액을 62℃로 가열하고, 이소-옥탄(5051 kg, 63℃로 예열됨)을 30분 동안 첨가하였다. 62℃ 및 58℃에서 이 혼합물에 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올(0.9 kg)을 시딩하고, 7시간 동안 0℃로 냉각시켰다. 0℃에서 1시간 후, 침전된 생성물을 몇 차례의 원심 하중으로 단리하여 이소-프로필아세테이트와 이소-옥탄의 예냉(0℃) 혼합물로 세척하였다. 마지막으로, 생성물을 이소-옥탄으로 세척하고 진공 하에 건조시켜 백색 내지 회백색 고체로서 표제 화합물(610 kg, 84%)을 얻었다.
실시예 5. 2-({(3a R ,4 S ,6 R ,6a S )-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- d ]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라하이드로-3a H -사이클로펜타[ d ][1,3]디옥솔-4-일}옥시)에탄올의 제조
톨루엔(749 kg) 및 아세트산(153 kg) 중 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올(180 kg)에, 물(88 kg) 중 아질산나트륨(33.2 kg)을 반응 온도가 30℃ 이하로 유지되는 속도로 투입하였다. 전환 기준에 도달한 후(99% 초과), 물(360 kg) 중 탄산칼륨(176 kg)을 반응 용액에 첨가하였으며, 그 후 수층을 분리하고 유기층을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 6. 2-({(3a R ,4 S ,6 R ,6a S )-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3 H -[1,2,3]-트리아졸로[4,5- d ]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라하이드로-3a H -사이클로펜타[ d ][1,3]디옥솔-4-일}옥시)에탄올의 제조
실온에서 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸-테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올(320 kg) 및 아질산나트륨(61 kg)을 물(224 kg)과 톨루엔(1450 kg)의 혼합물에 첨가하였다. 아세트산(276 kg)을 반응 온도가 30℃ 이하로 유지되는 속도로 투입하였다. 완전한 전환에 도달한 후(99.9% 이상), 물(640 kg)에 용해된 탄산칼륨(317 kg)을 반응 용액에 첨가하였다. 추출 후 수층을 분리하고 유기층을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 7. 2-({(3a R ,4 S ,6 R ,6a S )-6-[7-{[(1 R ,2 S )-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- d ]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라하이드로-3a H -사이클로펜타[ d ][1,3]디옥솔-4-일}옥시)에탄올의 제조
트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로판아미늄 (2R)-2-하이드록시-2-페닐에타노에이트(146 kg, WO 2008/018822, WO 2008/018823, WO 01/92200에 기재된 바와 같이 제조함) 및 탄산칼륨(156 kg)을 물(576 kg)에 용해시켜, 반응 온도가 30℃ 이하로 유지되는 속도로 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일}옥시)에탄올 용액에 투입하였다. 전환 기준에 도달한 후(99% 초과), 수층을 분리하였다. 유기층을 물(560 kg) 중 염화나트륨(13 kg) 및 아세트산(18 kg)으로 2회 세척한 후 물(438 kg) 중 염화나트륨(54 kg)으로 2회 세척하였으며, 그 후 유기층을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 8. 2-({(3a R ,4 S ,6 R ,6a S )-6-[7-{[(1 R ,2 S )-2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3 H -[1,2,3]트리아졸로[4,5- d ]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸-테트라하이드로-3a H -사이클로펜타[ d ][1,3]디옥솔-4-일}옥시)에탄올의 제조
트랜스-(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로판아미늄 (2R)-2-하이드록시-2-페닐에타노에이트(258 kg) 및 탄산칼륨(280 kg)을 물(1024 kg)에 용해시키켜, 반응 온도가 30℃ 이하로 유지되는 속도로 상기 실시예 5로부터 얻은 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-클로로-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일}옥시)에탄올 용액에 투입하였다. 완전한 전환율에 도달한 후(99.9% 이상), 수층을 분리하였다. 유기층을 물(768 kg) 중 염화나트륨(96 kg)과 아세트산(96 kg)의 혼합물로 세척한 후 물(952 kg) 중 염화나트륨(22 kg)과 아세트산(32 kg)의 혼합물로 다시 세척하였다. 물(864 kg) 중 염화나트륨(96 kg)으로 유기층의 3차 세척을 수행한 후, 유기층을 다음 단계에 사용하였다.
실시예 9. [1 S -[1α,2α,3β(1 S *,2 R *),5β]]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3 H -1,2,3-트리아졸로[4,5- d ]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올의 제조
상기와 같이 하여 얻은 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일}옥시)에탄올 용액을 15℃로 냉각시키고, 역시 15℃로 조절된 메탄올(623 kg) 중 진한 염산 수용액(465 kg)을 투입하였다. 전환 기준을 충족할 때까지(97% 초과) 15℃에서 반응물을 교반하고 상들을 분리시켰다. 온도를 22℃ 이하로 유지하면서 생성물을 포함하는 메탄올-물 층을 물(749 kg) 중 중탄산나트륨(404 kg)에 첨가하였다. pH ≥ 6일 때, 수층을 에틸아세테이트(756 kg)로 추출하고 상들을 분리하였다. 수층을 다시 에틸아세테이트(1080 kg)로 세척한 후 수층을 배출시켰다. 에틸아세테이트층을 합하여 물(490 kg)로 1회 세척하였다.
50℃에서 진공 증류를 행하여 남아있는 에틸아세테이트 용액 중의 함수량을 0.8%(w/w) 이하로 감소시킨 후, 여과를 통해 맑게 하고, 농도를 6.2 L/kg의 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올로 조절하였다. 이 혼합물을 50℃로 가열한 후 45분 동안 이소-옥탄을 첨가하였다(1152 kg). 슬러리를 2.5시간 동안 0℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 3.5시간 동안 유지시켰다. 생성물을 단리하여 에틸아세테이트(722 kg)와 이소-옥탄(828 kg)의 냉(5℃ 미만) 혼합물로 세척하였다. 마지막으로, 단리된 생성물을 진공 하에 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(203 kg, 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올로부터 계산 시 90%)을 얻었다.
실시예 10. [1 S -[1α,2α,3β(1 S *,2 R *),5β]]-3-[7-[2-(3,4-디플루오로페닐)-사이클로프로필아미노]-5-(프로필티오)-3 H -1,2,3-트리아졸로[4,5- d ]피리미딘-3-일]-5-(2-하이드록시에톡시)사이클로펜탄-1,2-디올의 제조
톨루엔(1448 kg) 중 2-({(3aR,4S,6R,6aS)-6-[7-{[(1R,2S)-2-(3,4-디플루오로페닐)사이클로프로필]아미노}-5-(프로필티오)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-3-일]-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH사이클로펜타[d]-[1,3]디옥솔-4-일}옥시)에탄올(430 kg)의 용액을 15℃로 냉각시켰다. 역시 15℃로 냉각시킨 메탄올(933 kg) 중 진한 염산 수용액(831 kg)을 투입하고, 반응 혼합물을 15℃에서 2시간 동안 격렬히 교반한 후, 2개 상을 분리시켰다. 온도를 15℃∼25℃로 유지하면서 생성물을 함유하는 메탄올/물 층을 물(1024 kg) 중 중탄산나트륨(745 kg)의 슬러리에 첨가하였다. 켄칭 완료 후(기준 pH 6 이상) 도달된 pH는 pH 8이었으며, 그 후 수층을 에틸 아세테이트(969 kg)로 추출하였다. 에틸 아세테이트층과 수층의 일부를 경사분리를 통해 다른 반응기로 옮겼다. 수층을 에틸 아세테이트(289 kg)로 2차로 세척하고, 이 2차 에틸 아세테이트층과 수층의 일부를 경사분리를 통해 다른 반응기로 옮겼다. 수층을 에틸 아세테이트(289 kg)로 3차로 세척하고, 이 3차 에틸아세테이트층과 수층의 일부를 경사분리를 통해 다른 반응기로 옮겼다. 층들을 분리하고 수층은 버렸다. 에틸 아세테이트층을 물(343 kg)에 용해된 염화나트륨(150 kg)의 용액으로 세척하였다. 혼합물을 24℃에서 30분 동안 교반한 후, 교반을 중단하고 층들을 분리시켰다. 그 후, 수층을 버리고, 24℃에서 더 많은 에틸 아세테이트(1556 kg)를 에틸 아세테이트층에 투입하였다. 혼합물을 차콜 필터 플레이트를 통해 여과한 후 K200 페이퍼 필터 플레이트를 갖는 필터를 통해 여과하였다. 필터를 24℃에서 에틸 아세테이트(492 kg)로 세척하고, 이 세척분을 여과된 에틸 아세테이트 용액과 합하였다. 50℃에서의 진공 증류에 의해 에틸 아세테이트 용액 중의 함수량을 0.4% w/w로 더 줄이고, 부피를 2200 L(기준 6.88 L/kg의 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올)로 조정하였다. 이 혼합물을 57℃로 가열하여 투명 용액을 얻고, 그 후 이것을 50℃로 냉각시킨 뒤 1.72시간에 걸쳐 이소-옥탄(1435 kg)을 첨가하였다. 얻어진 슬러리를 2.35시간 동안 0℃로 냉각시킨 후, 이 온도에서 2.33시간 동안 유지시켰다. 생성물을 단리하여 에틸 아세테이트(828 kg)와 이소-옥탄(724 kg)의 냉(약 0℃) 혼합물로 세척하였다. 마지막으로, 단리된 생성물을 40℃에서 진공 하에 건조시켜 백색 고체로서 표제 화합물(328 kg, 2-[((3aR,4S,6R,6aS)-6-{[5-아미노-6-클로로-2-(프로필티오)피리미딘-4-일]아미노}-2,2-디메틸테트라하이드로-3aH-사이클로펜타[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시]에탄올로부터 계산 시 82%)을 얻었다.
Figure 112011019212045-pct00008

Claims (19)

  1. (a) 하기 화학식 (II)의 화합물을 옥살산과 반응시켜, 화학식 (II)의 화합물의 옥살레이트 염을 형성하는 단계로서, 상기 반응은 에탄올 중에서 또는 물과 에탄올의 혼합물 중에서 수행하고, 이후 반응 혼합물에 이소-프로필아세테이트를 첨가하는 것인 단계;
    (b) 0.5 부피% 미만의 산소 농도 및 80℃∼115℃에서 트리에틸아민 존재 하에 화학식 (II)의 화합물의 염을 과량의 하기 화학식 (VI)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (III)의 화합물을 얻고, 결정형의 화학식 (III)의 화합물을 단리하는 단계;
    (c) 20℃∼30℃에서 화학식 (III)의 화합물을 아세트산 및 아질산나트륨과 반응시켜, 하기 화학식 (IV)의 화합물을 얻는 단계;
    (d) 40℃ 이하의 온도에서 화학식 (IV)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 (V)의 화합물을 얻는 단계로서, 상기 화학식 (VII)의 화합물은 반응 온도가 30℃ 이하로 유지되는 속도로 반응 혼합물에 첨가하는 것인 단계; 및
    (e) 2상계의 메탄올 중 염산 수용액을 사용하여 화학식 (V)의 화합물을 탈보호하여, 하기 화학식 (I)의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    Figure 112016059258651-pct00009
    ,
    Figure 112016059258651-pct00010
    ,
    Figure 112016059258651-pct00011
    ,
    Figure 112016059258651-pct00012
    ,
    Figure 112016059258651-pct00013
    ,
    Figure 112016059258651-pct00014
    ,
    Figure 112016059258651-pct00015
    .
  2. 제1항에 있어서, 단계 (b)에서 사용되는 용매가 에탄올, 이소프로필 알코올 또는 에틸렌 글리콜인 제조 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단계 (b)에서 사용되는 용매가 에틸렌 글리콜인 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 단계 (c)의 생성물을 단리를 수행하지 않고 후속 반응 단계에 사용하는 것인 제조 방법.
  5. 하기 화학식 (II)의 화합물의 옥살레이트 염:
    Figure 112016059258651-pct00025
    .
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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