CN1817883A - 三唑并[4,5－d]嘧啶化合物的新晶形和非晶形 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)化合物的新的形态。本发明涉及化合物(I)的形态，具体地说涉及晶形和非晶形，更具体地说涉及四种晶形和一种非晶形。本发明进一步涉及制备所述形态的方法、含有晶形和/或非晶形的所述化合物的药用组合物以及所述形态的治疗用途。

Description

三唑并[4，5-D]嘧啶化合物的新晶形和非晶形
本申请为国际申请日为2001年5月31日(国际申请号为PCT/SE01/01239)、进入国家阶段申请号为01810582.3的题为“三唑并[4，5-D]嘧啶化合物的新晶形和非晶形”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及一种化合物的形态，详细地说涉及晶形和非晶形，更详细地说涉及四种晶形和一种非晶形。本发明进一步涉及制备所述形态的方法、含有晶形和/或非晶形的所述化合物的药用组合物以及所述形态的治疗用途。
背景技术
在配制药物组合物中，药物为一种可方便操作和加工的形态是十分重要的。不仅从获得一种商业上可行的生产方法的角度，而且从后来生产含有所述活性化合物的药用组合物的角度出发，这点都是重要的。所述活性成分的化学稳定性、固态稳定性和储存期限也是非常重要的因素。药物和包含它的组合物应该能够有效地储存超过可评估的时间周期，所述活性成分的物理-化学特征(如它的化学组成、密度、收湿性和溶解性)没有出现显著的变化。此外，能够以尽可能纯的形式提供药物也是重要的。无定型物质在这点上可能存在重大问题。例如，典型地，此类物质比结晶物质更难操作和配制，产生不可靠的溶解性，并且经常发现此类物质是不稳定的并且化学上是不纯的。技术人员将理解，如果可容易地以稳定晶形获得一种药物，则可解决以上问题。因此，在生产商业上可行并且药学上可接受的药用组合物时，无论哪种可能，以一种充分结晶和稳定的形态提供药物都是理想的。可是，应该注意，所述目标并不总是能够实现。事实上，通常无法单从分子结构预知化合物将发生何种结晶行为，这一般是凭经验确定的。
血小板粘连和聚集是动脉血栓形成的起因。虽然血小板粘连到内皮下表面的过程在修补受损脉管壁方面可能具有重要的作用，但是由此开始的血小板聚集可促成急剧的生命血管床的栓塞闭合，导致高发病率的事件如心肌梗塞和不稳定的绞痛。用于预防或减轻这些症状的措施如血栓溶解和血管成形术的成功也受到血小板介导的闭塞或再闭塞的威胁。
已经发现腺苷5′-二磷酸(ADP)是血栓形成的关键介质。ADP-诱导的血小板聚集以位于血小板膜上的P2T受体亚型作为媒介。P2T受体(也称为P2YADP或P2TAC)主要与调节血小板聚集/活化有关，是一种至今仍未克隆的G-蛋白质连接受体。例如该受体的药理学特征已描述于Humphries等，Br.J.Pharmacology(1994)，113，1057-1063和Fagura等，Br.J.Pharmacology(1998)124，157-164的参考资料中。最近已经显示该受体的拮抗剂可提供超过其它抗血栓形成剂的显著改善(见J.Med.Chem.(1999)42，213)。国际专利申请WO 9905143公开了一系列具有作为P2T受体(P2YADP或P2TAC)拮抗剂活性的三唑并[4，5-d]嘧啶化合物。国际专利申请WO 9905143的一般范围包含了式(I)化合物(如下所述)，但是未在其中具体公开。所述化合物作为P2T(P2YADP或P2TAC)拮抗剂呈现出高的效能。并且还具有令人惊讶的高代谢稳定性和生物可利用率。
发明内容
因此，本发明涉及一种处于充分结晶形态的式(I)化合物：
式(I)化合物通常命名为：{1S-[1α，2α，3β(1S*，2R*)，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊-1，2-二醇。
所述式(I)化合物可存在四种不同的充分结晶形态，下文称为多晶形I、多晶形II、多晶形III和多晶形IV。一种多晶形为化合物的一种特殊晶形。
多晶形彼此之间以及与非晶形态之间的不同物理性质明显影响化合物的化学和药用加工，特别是当以工业规模制备或使用所述化合物时尤为如此。
在本发明的一个方面，所述式(I)化合物的优选晶形为多晶形I、多晶形II、多晶形III和/或多晶形IV的形态。
在本发明的另一个方面，所述式(I)化合物的优选晶形为多晶形I。
在本发明的另一个方面，所述式(I)化合物的优选晶形为多晶形II。
在本发明的另一个方面，所述式(I)化合物的优选晶形为多晶形III。
在本发明的另一个方面，所述式(I)化合物的优选晶形为多晶形IV。
在本发明的另外一个方面，所述式(I)化合物为实质上的非晶形。在非晶形中，通常存在于晶形(如多晶形)中的三维长程序并不存在，并且非晶形中一个分子相对于另一个分子的位置基本上是随机的(见B.C.Hancock and G.Zografi，J.Pharm.Sci.(1997)861)。所述式(I)化合物的非晶形称作α形态。
我们已分离出了为晶形和非晶形的式(I)合物。这些形态可实质上或基本上无水存在(“无水”形态)。因此，在本发明的一个方面，提供了晶形或非晶形的式(I)化合物的一种无水形式。使用术语“实质上纯的和基本上无水的形态”，我们不排除在晶格结构内或在晶格结构外存在一些溶剂，包括水。无水形态含有少于0.4个水分子/1个化合物分子(少于40％的水合程度)。优选所述无水形态含有少于0.1个水分子/1个化合物分子。
多晶形I、II、III和IV可通过参考它们的熔融开始点、粉末X-射线衍射图和/或单晶X-射线数据进行区别。
多晶形I的熔融开始是在146-152℃的范围内，例如当它是实质上纯的并基本上无水时大约为151℃。
多晶形II的熔融开始是在136-139℃的范围内，例如当它是实质上纯的并基本上无水时大约为137.5℃。
多晶形III的熔融开始是在127-132℃的范围内，例如当它是实质上纯的并基本上无水时大约为132℃。
多晶形IV当其是实质上纯的并基本上无水时，熔融开始典型地在139℃。
在融化前，α形态典型地经历一个玻璃化转变，随后结晶形成上述多晶形之一，例如多晶形II。
采用差示扫描量热法(DSC)用Perkin Elmer DSC7仪器测定熔点。将熔融开始定义为从基线开始发生显著变化的点，用Perkin Elmer Pyris软件测量。应当理解用其它类型设备或用不同于上述的条件可能给出不同的熔点读数。因此，所提供的数字不能作为绝对值。技术人员将明白熔点的准确值将受化合物纯度、样品重量、加热速率和粒径的影响。
当多晶形I是实质上纯的且基本上无水的形态时，它具有在5.3°(±0.1°)、20.1°(±0.1°)、20.7°(±0.1°)、21.0°(±0.1°)和21.3°(±0.1°)2θ有特殊的高强度峰的X-射线粉末衍射图。更优选实质上纯的且基本上无水的多晶形I具有在5.3°(±0.1°)、8.0°(±0.1°)、9.6°(±0.1°)、13.9°(±0.1°)、15.3°(±0.1°)、20.1°(±0.1°)、20.7°(±0.1°)、21.0°(±0.1°)、21.3°(±0.1°)、26.2°(±0.1°)和27.5°(±0.1°)2θ有特殊峰的X-射线粉末衍射图。
当多晶形II是实质上纯的且基本上无水的形态时，它具有在5.5°(±0.1°)、13.5°(±0.1°)、18.3°(±0.1°)、22.7°(±0.1°)和24.3°(±0.1°)2θ有特殊的高强度峰的X-射线粉末衍射图。更优选实质上纯的且基本上无水的多晶形II具有在5.5°(±0.1°)、6.8°(±0.1°)、10.6(±0.1°)、13.5°(±0.1°)、14.9°(±0.1°)、18.3°(±0.1°)、19.2°(±0.1°)、22.7°(±0.1°)、24.3°(±0.1°)和27.1°(±0.1°)2θ有特殊峰的X-射线粉末衍射图。
当多晶形III是实质上纯的且基本上无水的形态时，它具有在14.0°(±0.1°)、17.4(±0.1°)、18.4°(±0.1°)、21.4°(±0.1°)和24.1°(±0.1°)2θ有特殊的高强度峰的X-射线粉末衍射图。更优选实质上纯的且基本上无水的多晶形III具有在5.6°(±0.1°)、12.5°(±0.1°)、14.0°(±0.1°)、17.4°(±0.1°)、18.4°(±0.1°)、21.4°(±0.1°)、22.2°(±0.1°)、22.9°(±0.1°)、24.1°(±0.1°)和24.5°(±0.1°)2θ有特殊峰的X-射线粉末衍射图。
当多晶形IV是实质上纯的且基本上无水的形态时，它具有在4.9°(±0.1°)、9.2°(±0.1°)、11.6°(±0.1°)、15.6°(±0.1°)和16.4°(±0.1°)2θ有特殊的高强度峰的X-射线粉末衍射图。更优选实质上纯的且基本上无水的多晶形IV具有在4.9°(±0.1°)、6.0°(±0.1°)、9.2°(±0.1°)、11.6°(±0.1°)、12.8°(±0.1°)、15.6°(±0.1°)、16.4°(±0.1°)、17.2°(±0.1°)和18.1°(±0.1°)2θ有特殊峰的X-射线粉末衍射图。
当α形态是实质上纯的且基本上无水的形态时，它具有无尖锐峰的X-射线粉末衍射图。
用Siemens D5000设备获得所述多晶形II、多晶形III、多晶形IV和α形态的X-射线衍射数据。用Philips X′Pert MPD机获得所述多晶形I的X-射线衍射数据。应当理解不同的设备和/或条件可导致产生的数据轻微不同。因此，所提供的数字不能作为绝对值。
在本发明一个可供选择的方面，可形成溶剂化形式，例如水合形式(“水合物”)。因此，在本发明的这一方面，可提供结晶形态的式(I)化合物的水合物。水合物具有0.8或更多的水分子/1个化合物分子(80％或更高的水合程度)。半水合物具有0.4-0.8个水分子/1个化合物分子(40％-80％的水合程度)。
在本发明的另一方面，可提供式(I)化合物的晶形和/或非晶形的任意混合物。优选所述混合物为多晶形I、多晶形II、多晶形III、多晶形IV和/或α形态的混合物。本发明更优选提供多晶形II和多晶形III的任意混合物。
在本发明的另一方面，提供通过式(I)化合物在适宜溶剂中的结晶作用生产式(I)化合物的一种晶形的方法。所述溶剂选自：乙酸低级烷基酯、低级烷基醇、脂族烃和芳族烃、二烷基醚、二烷基酮、乙腈、水或它们的混合物。优选所述溶剂选自：乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、异辛烷、乙腈、水或它们的混合物。更优选所述溶剂选自：乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、异辛烷、水或它们的混合物。适宜地，所述溶剂选自：甲醇和水的混合物、乙醇、乙酸乙酯、乙醇和水的混合物、异丙醇和水的混合物、乙酸乙酯和异辛烷的混合物以及乙腈。
可通过类似于在WO 9905143中所述的那些方法制备式(I)化合物。
为了启动结晶，可能需要用式(I)化合物的结晶作为晶种。用所要求的多晶形播种对获得所选择的多晶形可能是必须的。式(I)化合物在适宜溶剂系中的结晶作用可通过达到过饱和来实现，例如通过冷却，通过溶剂蒸发或通过加入一种反溶剂(式(I)化合物在其中很少溶解的一种溶剂；适宜的反溶剂的实例包括庚烷或异辛烷)。结晶温度和时间将根据溶液中所述化合物的浓度、所使用的溶剂系统和采用的结晶方法而变化。
晶形的式(I)化合物可用本领域技术人员熟悉的技术从上述反应混合物中分离，例如通过滗析、过滤或离心技术。类似地，晶形的式(I)化合物可按照已知的方法干燥。
可用相同的或不同的溶剂体系实施任选的重结晶步骤以便进一步减少杂质(如无定型物质、化学杂质)或者将该晶形从一种多晶形转换到另一种多晶形或一种水合物或一种无水形态。另外，可进行调节步骤，将固体暴露在高湿度中，以除去无定型物质。
优选所述结晶作用在所述反应溶液中直接进行。或者所述结晶作用可在后来的溶液中进行。
在本发明的另一方面，提供了一种制备多晶形I的方法，该方法包括由多晶形I从多晶形II的熔体中的缓慢结晶生长获得少量晶种，并将该晶种用作包含式(I)化合物和适当混合溶剂体系如甲醇/水的反应混合物的晶种。
在本发明的另一方面，提供了一种制备多晶形II的方法，该方法包括在适宜的溶剂如乙酸乙酯中的结晶作用。
在本发明的另一方面，提供了一种制备多晶形III的方法，该方法包括在适宜的溶剂如醇例如乙醇或异丙醇(IPA)中结晶，特别是用多晶形III的结晶作为晶种或者将式(I)化合物在适宜的溶剂如IPA中打浆。
在本发明的另一方面，提供了一种制备多晶形IV的方法，该方法包括在适宜的溶剂如乙腈中的结晶作用，特别是用多晶形IV的结晶作为晶种或者是将式(I)化合物在适当溶剂如乙腈中打浆的一段时间。
本发明的另一方面提供了一种制备基本上不含多晶形II的多晶形III的方法，该方法包括例如在C1-6脂肪醇/水溶剂体系(优选IPA/水)中于5-65℃使式(I)化合物成浆状物1-10天。
在本发明的另一方面，提供了一种生产基本上非晶形的式(I)化合物的方法，该方法包括用适当溶剂体系如乙醇/水冷冻干燥或喷雾干燥式(I)化合物。
术语“基本上不含”指其它多晶形少于10％，优选少于5％。
在本发明的另一方面，提供了一种通过任何上述方法所获得的化合物。
晶形和/或非晶形的式(I)化合物可作为P2T(P2YADP或P2TAC)受体拮抗剂。因此，晶形和/或非晶形的式(I)化合物可用于治疗，包括联合治疗。具体地说，晶形的式(I)化合物可用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症。动脉血栓形成并发症可包括不稳定的绞痛、动脉硬化症的主动脉血栓形成并发症如血栓形成的或栓子的中风、短暂的局部缺血发作、外周血管疾病、具有或不具有血栓溶解的心肌梗塞、由在动脉粥样硬化疾病中所采取的措施如血管成形术包括冠状血管成形术(PTCA)、动脉内膜剥除术、移植片固定膜放置、冠状和其它血管接枝手术而引起的动脉并发症、外科或机械损害的血栓形成并发症如在事故或手术损伤后的组织抢救，包括皮肤和肌瓣的再造手术，具有扩散栓塞/血小板消耗成分的疾病如散布的血管内凝结物、血栓形成的血小板减少紫癜、溶血的尿毒综合病症、败血病的血栓形成并发症、成人呼吸窘迫综合症、抗-磷脂综合症、肝素引起的血小板减少性紫癜和子痫前期/子痫，或静脉血栓形成如深部静脉血栓，静脉梗阻性的疾病、血液学的疾病如骨髓增生疾病，包括血小板增多，镰刀细胞疾病；或防止机械引起的体内血小板激活，如心-肺旁路和体外的膜氧化(预防微血栓栓塞)，机械引起的体外血小板激活，如用于保存血产品例如血小板浓缩物，或如在肾透析和血浆除去法中的分路闭塞、第二次血栓形成使血管受损/发炎如血管炎、动脉炎、血管球性肾炎、肠炎性疾病和器官移植排斥，如偏头痛、雷诺现象的疾病，其中血小板在脉管壁和在其它炎性疾病如哮喘中可促成潜在的炎性疾病过程的疾病如动脉粥样硬化斑形成/发展，狭窄/再狭窄，其中血小板和起源于血小板的因素包含在免疫学疾病过程中的疾病。进一步指出包括治疗CNS疾病和预防肿瘤的生长和扩散。
按照本发明的另外一个方面，提供了一种用于通过治疗处理人或动物的方法的晶形和/或非晶形的式(I)化合物。
按照本发明的另一方面，提供了一种用作药物的晶形和/或非晶形的式(I)化合物。优选将晶形和/或非晶形的式(I)化合物用作一种拮抗温血动物如人类的P2T(P2YADP或P2TAC)受体的药物。更优选将晶形和/或非晶形的式(I)化合物用作治疗或预防在温血动物如人类中具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病患者的动脉血栓形成并发症的药物。
按照本发明的另一方面，提供了晶形和/或非晶形的式(I)化合物在生产用作P2T(P2YADP或P2TAC)受体拮抗剂的药物中的用途。具体地说，进一步提供了晶形和/或非晶形的式(I)化合物在生产用于治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病患者的动脉血栓形成并发症的药物中的用途。
本发明还提供一种治疗或预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病患者的动脉血栓形成并发症的方法，该方法包括给予患有或易患此类疾病的人治疗有效量的晶形和/或非晶形的式(I)化合物。
晶形和/或非晶形的式(I)合物可以以溶液剂、悬浮剂、HFA气雾剂和干粉制剂的形式局部给药给如肺部和/或气管；或以片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂的形式通过口服进行全身给药，或以无菌的胃肠外溶液或悬浮液的形式通过胃肠外给药，通过皮下给药，或者以栓剂的形式通过直肠给药或透皮给药。
晶形和/或非晶形的式(I)化合物可以以其本身给药或作为一种药用组合物给药，该组合物包含晶形和/或非晶形的式(I)化合物联同一种药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或载体。因此，作为本发明的一个另外的特征提供一种药用组合物，该组合物包含晶形和/或非晶形的式(I)化合物联同一种药学上可接受的稀释剂、佐剂和/或载体。特别优选不含可引起负面反应，如不利的变态反应的物质。
晶形和/或非晶形的式(I)化合物的干粉制剂和加压HFA气雾剂可通过口服或鼻吸入给药。对于吸入而言，晶形和/或非晶形的式(I)化合物最好精细粉碎。晶形和/或非晶形的式(I)化合物也可以通过干粉吸入器的方式给药。所述吸入器可以为单剂量吸入器或多剂量吸入器，并且可为一种呼吸启动的干粉吸入器。
一种可能性是将精细粉碎的晶形和/或非晶形的式(I)化合物与载体物质如单、双或多糖、糖醇或另外的多羟基化合物混合。适宜的载体包括糖和淀粉。或者精细粉碎的晶形和/或非晶形的式(I)化合物可以用另一种物质包衣。也可将所述粉末混合物分装到硬明胶胶囊中，每粒胶囊含有所需剂量的晶形和/或非晶形的活性式(I)化合物。
另一种可能性是将精细粉碎的粉末加工为球形，该球在吸入过程期间破裂。可将所述制球的粉末填充进一种多剂量吸入器的药物储器中，如已知的Turbuhaler，其中一个剂量装置计量供给所需剂量，然后患者吸入该剂量。运用此系统，可将含有或不含有载体物质的活性式(I)化合物传送给所述患者。含有晶形和/或非晶形式(I)化合物的所述药用组合物通常用于口服给药时可为片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、散剂或颗粒剂；用于胃肠外给药时可为无菌的胃肠外或皮下溶液剂、悬浮剂；或者用于直肠给药时可为栓剂。
对于口服给药，可使晶形和/或非晶形的所述式(I)化合物与佐剂或载体如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉、纤维素衍生物、粘合剂如明胶或聚乙烯吡咯烷酮和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等混合，然后压制为片剂。如果需要包衣的片剂，可将按照以上描述制备的心材用浓缩的糖溶液包衣，所述糖溶液可含有如阿拉伯树胶、明胶、滑石、二氧化钛等。或者可将所述片剂用溶于易挥发有机溶剂或水溶剂中的适宜的聚合物包衣。
为了制备软明胶胶囊，可将晶形和/或非晶形的所述式(I)化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可包含所述化合物的颗粒，该颗粒使用上述用于片剂的赋形剂，如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、纤维素衍生物或明胶。所述药物的液体或半固体制剂也可填充进硬明胶胶囊中。
口服应用的液体制剂可以为糖浆剂或悬浮剂的形式，例如含有晶形和/或非晶形式(I)化合物的溶液、平衡量的糖和乙醇、水、丙三醇和乙二醇的混合物。此类液体制剂可任选含有着色剂、调味剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或本领域技术人员所熟知的其它赋形剂。
附图描述
图1.1为用一台Philips X’Pert MPD机，以θ-θ构型、扫描范围1°-40°2θ、每增加0.02°2θ暴光2或5秒所获得的多晶形I的X-射线衍射图。通过一个在40kV和50mA工作的铜长-细聚焦管产生X-射线。X-射线的波长为1.5406。
图1.2为用一台Siemens D5000机，以θ-θ构型、扫描范围2°-30°2θ、每增加0.02°2θ暴光4秒所获得的多晶形II的X-射线衍射图。通过一个在45kV和40mA工作的铜长-细聚焦管产生X-射线。X-射线的波长为1.5406。用其上放置了～10mg所述化合物的零背景收集数据。固定架由一种单晶硅制成，沿非衍射平面切割所述单晶硅，然后磨光使完成一光学平面。通过布拉格消光使射入该平面的X-射线不起作用。
图1.3为用一台如上所述的Siemens D5000机获得的多晶形III的X-射线衍射图。
图1.4为用一台如上所述的Siemens D5000机获得的多晶形IV的X-射线衍射图。
图1.5为用一台如上所述的Siemens D5000机获得的α形态的X-射线衍射图。
图2显示用一台Perkin Elmer DSC 7仪器获得的多晶形I、II、III和IV以及α形态的DSC图。pantype为具有一个穿孔盖子的铝。样品重量为1-3mg。在氮气流(30ml/分钟)下，以每分钟增温10℃的恒定速率进行该程序，并且研究的温度范围为30℃-325℃。
应该意识到具有30微米以上和非单一长宽比颗粒的样品的分析可影响峰的相对强度。技术人员还将意识到反射位置受样品在衍射计中所放置的精确高度和所述衍射计的零校准的影响。所述样品的表面平整度也有一点影响。因此列出的衍射图数据并不是作为绝对值。
通过以下非限制性实施例阐述本发明。
具体实施方式
实施例1
多晶形I形态的{1S-[1α，2α，3β(1S * ，2R * )，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯基) 环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基 乙氧基)环戊-1，2-二醇
1部
将多晶形II(2mg)形态的式(I)化合物在DSC中按以下方式加热和冷却：35到143到35到148到35到148到35℃。如DSC所示，该退火过程导致纯多晶形I的结晶。
2部
使含有式(I)化合物、5ml/g甲醇和7.3ml/g水以及少量多晶形I的晶种的溶液在30℃结晶。XRPD和DSC证实形成了基本上纯的多晶形I。
实施例2
多晶形II形态的{1S-[1α，2α，3β(1S * ，2R * )，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯基) 环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基 乙氧基)环戊-1，2-二醇
将氯仿(150μl)加入到45mg式(I)化合物中，并在蒸汽浴上将该混合物加热至溶解。将所得溶液放置结晶过夜，并在流动氮气下干燥。XRD和DSC证实形成了基本上纯的多晶形II。
实施例3
多晶形III形态的{1S-[1α，2α，3β(1S * ，2R * )，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯 基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟 基乙氧基)环戊-1，2-二醇
将乙醇(200μl)加入到10mg式(I)化合物中，并将该混合物在蒸汽浴上加热至溶解。将所得溶液放置结晶过夜。XRPD和DSC证实形成了多晶形II和III的混合物。将该物质用作更大规模制备中的晶种：使191mg多晶形II在1ml 50％异丙醇水溶液中成浆状。向该浆状物中加入15mg混合的多晶形II/III作为晶种。2天后如XRPD所示已经完全转化为多晶形III。
实施例4
多晶形IV形态的{1S-[1α，2α，3β(1S * ，2R * )，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯 基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟 基乙氧基)戊-1,2-二醇
将乙腈(0.12ml)加入到10mg式(I)化合物中，并将该混合物在蒸汽浴上加热至溶解。使该热溶液在热水的水套中缓慢冷却。在氮下干燥所产生的结晶。XRPD显示这是不同的多晶形。
实施例5
主要为α形态的{1S-[1α，2α，3β(1S * ，2R * )，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯基) 环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基 乙氧基)环戊-1，2-二醇
将式(I)化合物(218mg)溶解于50％的乙醇水溶液(24ml)中。向该溶液中另外滴加14.5ml水。然后用Virtis仪器在以下条件下(真空2170mT，运行时间20.2小时，浓缩温度-52℃，环境温度20.3℃)冷冻干燥所产生的饱和溶液。
参考实施例1
{1S-[1α，2α，3β(1S * ，2R * )，5β]}-3-(7-{[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}- 5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)环戊- 1，2-二醇
在室温下，将{3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα}-2-[6-({7-[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-基)氧基]乙醇(方法A，0.59g)在三氟乙酸(15ml)和水(15ml)中的溶液搅拌30分钟。将该反应混合物仔细地加入到碳酸氢钠(21g)的水(150ml)溶液中，搅拌30分钟。用乙酸乙酯萃取该混合物，干燥并蒸发。纯化该残余物(SiO2，乙酸乙酯作洗脱剂)得到标题化合物(0.44g).MS(APCI)523(M+H+，100％)；NMR：8.95(1H，d，J＝3.3)，7.39-7.21(2H，m)，7.10-7.00(1H，m)，5.12(1H，d，J＝6.4)，5.05(1H，d，J＝3.6)，4.96(1H，q，J＝9.0)，4.62-4.54(2H，m)，3.95(1H，br s)，3.79-3.73(1H，m)，3.55-3.47(4H，m)，3.20-3.13(1H，m)，2.98-2.81(2H，m)，2.63(1H，dt，J＝13.6，8.5)，2.29-2.21和2.16-2.09(1H，m)，2.07-2.00(1H，m)，1.73-1.33(4H，m)，0.99(3H，t，J＝7.4).
原料的制备
所述原料可商业上获得或易通过标准方法由已知的物质制备。例如以下反应阐述但不限制用于以上反应的一些原料的制备。
方法A
{3aR-[3aα，4α，6α(1R * ，2S * )，6aα]}-2-[6-{7-[2-(3，4-二氟苯基)环丙基] 氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基}四氢-2，2-二甲基- 4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-基)氧基]乙醇
将DIBAL-H(1.0M的己烷溶液，5.15ml)加入到冰冷却的{3aR-[3aα，4α，6α(1R*，2S*)，6aα]}-{[6-(7-{[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-基]氧基}乙酸甲酯(方法B，0.76g)的THF(1ml)溶液中，并在该温度下将所得溶液搅拌2小时。在真空下浓缩该反应混合物并将残余物溶解于乙酸乙酯(75ml)中。加入酒石酸钾钠的饱和水溶液(75ml)并剧烈搅拌该混合物16小时。收集该有机层并用乙酸乙酯(2×50ml)再萃取该水溶液。干燥合并的有机层并浓缩，纯化(SiO2，异己烷∶乙酸乙酯1∶1作为洗脱剂)该残余物得到标题化合物(0.63g).MS(APCI)563(M+H+，100％).
方法B
3aR-[3aα，4α，6α(1R * ，2S * )，6aα]}-{[6-(7-{[2-(3，4-二氟苯基)环丙基]氨 基}-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-四氢-2，2-二甲基-4H- 环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-基]氧基}乙酸甲酯
向[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-({6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇}氧基)乙酸甲酯(方法D，0.80g)和(1R-反式)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺，[R-(R*，R*)]-2，3-二羟基丁二酸盐(1∶1)(方法C，0.61g)在二氯甲烷(25ml)中的混合物中加入N，N-二异丙基乙基胺(0.85ml)。在室温下搅拌该产生的溶液16小时，然后在真空下浓缩。纯化(SiO2，异己烷∶乙酸乙酯3∶1作为洗脱剂)得到标题化合物，为无色泡沫状物(0.77g).MS(APCI)591(M+H+，100％).
方法C
(1R-反式)-2-(3，4-二氟苯基)环丙胺，[R-(R * ，R * )]-2，3-二羟基丁二酸盐 (1∶1)
按照描述于WO 9905143的方法制备该标题化合物。
方法D
[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-({6-[7-溴-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧 啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇}氧基) 乙酸甲酯
将在溴仿(30ml)中的[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-({6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇}氧基)乙酸甲酯(方法E，1.1g)和亚硝酸异戊酯(2.4ml)在80℃加热30分钟。纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶4作为洗脱剂)该冷却的反应混合物，得到标题化合物(0.44g)。MS(APCI)502/4(M+H+)，504(100％)。
方法E
[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-({6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d] 嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇}氧 基)乙酸甲酯
在0℃，向[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇(方法F，0.50g)的THF(25ml)溶液中加入丁基锂(0.62ml)2.5N的己烷溶液)。20分钟后，用三氟甲磺酰氧基乙酸甲酯(0.34g)(按照Biton，Tetrahedron，1995，51，10513的方法制备)的THF(10ml)溶液处理该悬浮液。让所产生的溶液温热至室温，然后浓缩并纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷4∶6作为洗脱剂)得到标题化合物(0.25g)。MS(APCI)439(M+H+，100％)。
方法F
[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氨基-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d] 嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇
将含有0.88氨水(5ml)的THF(200ml)中的[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇(方法G，13.2g)搅拌2小时，然后浓缩至干燥，并将残余物分配于水和乙酸乙酯之间。干燥该有机层，然后浓缩，得到标题化合物(12.5g)。MS (APCI)367(M+H+，100％).
方法G
[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-[7-氯-5-(丙硫基)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧 啶-3-基]-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇
将亚硝酸异戊酯(1.1ml)加入到[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇(方法H，2.0g)的乙腈(100ml)溶液中，并在70℃加热所述溶液1小时。浓缩该冷却的反应混合物并纯化(SiO2，乙酸乙酯∶异己烷1∶3作为洗脱剂)，得到标题化合物(1.9g)。MS(APCI)386(M+H+，100％)。
方法H
[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-{[5-氨基-6-氯-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}- 四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇
将铁粉(3.0g)加入到搅拌后的[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-{[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇(方法I，2.7g)的乙酸(100ml)溶液中。在室温下搅拌该反应混合物2小时，浓缩至一半体积，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。干燥该有机相并浓缩，得到标题化合物(2.0g)。MS(APCI)375(M+H+，100％).
方法I
[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-{[6-氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶-4-基]氨基}四 氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇
将[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间二氧杂环戊-4-醇盐酸盐(方法J，10.0g)和N，N-二异丙基乙基胺(35ml)的THF(600ml)溶液搅拌1小时。过滤该混合物，并在1小时内将该溶液加入到4，6-二氯-5-硝基-2-(丙硫基)嘧啶(WO 9703084，25.6g)的THF(1000ml)溶液中，再搅拌2小时。在真空下减少溶剂的体积并加入乙酸乙酯(1000ml)。用水洗涤该混合物并干燥该有机层，蒸发并纯化(SiO2，异己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到标题化合物(14.2g)。MS(APCI)405(M+H+，100％).
方法J
[3aR-(3aα，4α，6α，6aα)]-6-氨基四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-间 二氧杂环戊-4-醇盐酸盐
将在6M HCl(100ml)/甲醇(500ml)中的[1R-(1α，2β，3β，4α)]-2，3，4-三羟基环戊烯基亚氨基二碳酸，二(1，1-二甲基乙基)酯(方法K，17.4g)搅拌18小时。蒸发该混合物，然后与甲苯(4×200ml)共沸，得到无色粉末(8.7g)。将该固体悬浮在含有2，2-二甲氧基丙烷(25ml)和浓HCl(0.2ml)的丙酮(250ml)中，然后在回流下加热2小时。冷却该混合物，蒸发并与甲苯(3×200ml)共沸。将该残余物溶解于20％乙酸水溶液中并搅拌2小时。蒸发该混合物并与甲苯(4×200ml)共沸，得到标题化合物(10.1g)。MS(APCI)174(M+H+，100％).
方法K
[1R-(1α，2β，3β，4α]-2，3，4-三羟基环戊烯基亚氨基二碳酸，双(1，1-二甲 基乙基)酯
向(1R-顺)-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-2-环戊烯基亚氨基二碳酸酯(方法L，17.1g)的THF(500ml)/水(50ml)溶液中加入N-甲基吗啉-N-氧化物(9.4g)，随后加入四氧化锇(10ml，2.5％的叔丁醇溶液)。在室温下搅拌该混合物4天，然后用亚硫酸氢钠(6.0g)处理，通过硅藻土过滤该悬浮液并纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶1作为洗脱剂)该产物，得到标题化合物(19.1g)。NMR：1.44(18H，s)，1.46-1.60(1H，m)，1.97-2.05(1H，m)，3.55-3.53(1H，m)，3.66-3.73(1H，m)，4.11-4.21(2H，m)，4.54(1H，d，J＝4.8)，4.56(1H，d，J＝5.9)，4.82(1H，d，J＝4.6).
方法L
(1R-顺)-双(1，1-二甲基乙基)-4-羟基-2-环戊烯基亚氨基二碳酸酯
向在THF(30ml)中的醚洗过的氢化钠(60％的油分散液；0.31g)悬浮液中加入亚氨基二碳酸双-(1，1-二甲基乙基)酯(1.84g)。在40℃搅拌该混合物1小时。然后，在环境温度下，向该混合物中加入(1S-顺)-4-乙酰氧基-2-环戊烯-1-醇(0.5g)和四(三苯基膦)钯(0)(0.18g)。搅拌该反应混合物24小时，然后纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷1∶9作为洗脱剂)，得到标题化合物，为无色的固体(0.90g).NMR：1.43(18H，s)，1.61(1H，ddd，J＝12.3，7.7，6.4)，2.54(1H，dt，J＝12.6，7.4)，4.51-4.57(1H，m)，4.86(1H，tq，J＝8.0，1.8)，4.91(1H，d，J＝5.4)，5.71-5.77(2H，m).
实施例2
以下阐述用于人的治疗或预防的含有晶形和/或非晶形的所述式(I)化合物(此后称为化合物X)的具有代表性的药用剂型：
(a) 片剂I   mg/片
  化合物X   100
  乳糖Ph.Eur   182.75
  交联羧甲基纤维素钠   12.0
  玉米淀粉糊(5％w/v糊)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
(b) 片剂II   mg/片
  化合物X   50
  乳糖Ph.Eur   223.75
  交联羧甲基纤维素钠   6.0
  玉米淀粉   15.0
  聚乙烯基吡咯烷酮(5％w/v糊)   2.25
  硬脂酸镁   3.0
(c) 片剂III   mg/片
  化合物X   1.0
  乳糖Ph.Eur   93.25
  交联羧甲基纤维素钠   4.0
  玉米淀粉糊(5％w/v糊)   0.75
  硬脂酸镁   1.0
(d) 胶囊 mg/胶囊
  化合物X  10
  乳糖Ph.Eur  488.5
  硬脂酸镁  1.5
 (e) 注射剂I   (50mg/ml)
  化合物X   5.0％w/v
  1N氢氧化钠溶液   15.0％v/v
  0.1N盐酸   (调节pH到7.6)
  聚乙二醇400   4.5％w/v
  注射用水至100％
(f) 注射剂II   (10mg/ml)
  化合物X   1.0％w/v
  磷酸钠BP   3.6％w/v
  0.1N氢氧化钠溶液   15.0％v/v
  注射用水至100％
(g) 注射剂III (1mg/ml，缓冲至pH6)
  化合物X 0.1％w/v
  磷酸钠BP 2.26％w/v
  柠檬酸 0.38％w/v
  聚乙二醇400 3.5％w/v
  注射用水至100％
注意：
通过药学领域众所周知的常规方法获得以上制剂。所述片剂(a)-(c)可用常规的手段，例如提供邻苯二甲酸乙酸纤维素包衣进行肠溶包衣。
NMR光谱在一台Varian Unity Inova 300或400分光计上测量的；NMR数据对于主要的诊断质子以δ值的形式提供，以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的百万分之率(ppm)给出，除非另外说明否则采用全氘化的二甲基亚砜(DMSO-δ6)作为溶剂；例如在质子NMR光谱中显示旋转异构体的存在仅提供主要的旋转异构体的化学位移；偶合常数(J)以HZ给出。
质谱(MS)如下测量：在一台VG 70-250S或Finnigan Mat Incos-XL分光计上获得EI谱，在一台VG70-250SEQ分光计上获得FAB谱，在Finnigan Mat SSQ7000或Micromass Platform分光计上获得ESI和APCI谱。
制备性HPLC分离通常采用由BDSC-18反相硅胶填充的Novapak，Bondapak或Hypersil柱进行。
快速色谱(在实施例中表示作(SiO2))用Fisher Matrix硅胶(35-70μm)进行。
缩写
THF：四氢呋喃
XRPD：X-射线粉末衍射
DSC：差示扫描量热法

Claims (16)

1.一种基本上为非晶态的或者基本上为结晶态形式的式(I)化合物：
条件是该化合物不是基本上以X-射线粉末衍射图在5.3°(±0.1°)、20.1°(±0.1°)、20.7°(±0.1°)、21.0°(±0.1°)和21.3°(±0.1°)；14.0°(±0.1°)、17.4°(±0.1°)、18.4°(±0.1°)、21.4°(±0.1°)和24.1°(±0.1°)；或4.9°(±0.1°)、9.2°(±0.1°)、11.6°(±0.1°)、15.6°(±0.1°)和16.4°(±0.1°)2θ具有特征的高强度峰的晶型存在。
2.按照权利要求1的式(I)化合物，该化合物基本上为非晶态。
3.按照权利要求1的式(I)化合物，该化合物基本上为晶态。
4.按照权利要求1的式(I)化合物，该化合物以基本上无水的形态存在。
5.按照权利要求1的式(I)化合物，特征在于其X-射线粉末衍射图在5.5°(±0.1°)、13.5°(±0.1°)、18.3°(±0.1°)、22.7°(±0.1°)和24.3°(±0.1°)2θ具有特征的高强度峰。
6.按照权利要求1或5的式(I)化合物，特征在于其X-射线粉末衍射图在5.5°(±0.1°)、6.8°(±0.1°)、10.6°(±0.1°)、13.5°(±0.1°)、14.9°(±0.1°)、18.3°(±0.1°)、19.2°(±0.1°)、22.7°(±0.1°)、24.3°(±0.1°)和27.1°(±0.1°)2θ具有特征峰。
7.按照权利要求1-6中任一项的式(I)化合物，特征在于其差示扫描量热曲线的熔融开始是在136-139℃的范围内。
8.按照权利要求1的式(I)化合物，该化合物为水合物形式。
9.权利要求5-7任一项的式(I)化合物与X-射线粉末衍射图在5.3°(±0.1°)、20.1°(±0.1°)、20.7°(±0.1°)、21.0°(±0.1°)和213°(±0.1°)；14.0°(±0.1°)、17.4°(±0.1°)、18.4°(±0.1°)、214°(±0.1°)和24.1°(±0.1°)；或4.9°(±0.1°)、9.2°(±0.1°)、11.6°(±0.1°)、15.6°(±0.1°)和16.4°(±0.1°)2θ具有特征的高强度峰的式(I)化合物晶型的混合物。
10.权利要求5-7任一项的式(I)化合物与X-射线粉末衍射图在5.6°(±0.1°)、12.5°(±0.1°)、14.0°(±0.1°)、17.4°(±0.1°)、18.4°(±0.1°)、21.4°(±0.1°)、22.2°(±0.1°)、22.9°(±0.1°)、24.1°(±0.1°)和24.5°(±0.1°)2θ具有特征的高强度峰的式(I)化合物晶型的混合物。
11.一种制备权利要求3-7任一项的式(I)化合物的方法，其中所述式(I)化合物在一种选自以下的溶剂中结晶：乙酸低级烷基酯、低级烷基醇、脂族烃和芳族烃、二烷基醚、二烷基酮、乙腈、水或它们的混合物。
12.按照权利要求11的方法，其中所述溶剂选自：乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、异辛烷、乙腈、水、或它们的混合物。
13.按照权利要求12的方法，其中所述溶剂选自：甲醇和水的混合物、乙醇、乙酸乙酯、乙醇和水的混合物、异丙醇和水的混合物、乙酸乙酯和异辛烷的混合物以及乙腈。
14.制备权利要求5-7任一项的式(I)化合物的方法，其中式(I)化合物在乙酸乙酯溶剂中结晶。
15.一种药用组合物，该组合物包含与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体相混合的权利要求1-8中任一项的化合物或权利要求9或10的混合物。
16.权利要求1-8中任一项的化合物或权利要求9或10的混合物在生产用于预防具有冠状动脉、脑血管或外周血管疾病的患者的动脉血栓形成并发症的药物中的用途。
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