CN103601726A - 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法 - Google Patents

两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法。该药物共晶是以替格瑞洛作为药物活性成分（API），选用的前驱体为烟酰胺，替格瑞洛与烟酰胺通过氢键连接，两者的比例(摩尔比)为1:1。本发明的药物共晶制备过程优先选用的溶剂为酯和酮，采用的析晶方法为降温析晶法或溶剂挥发法。本发明制备得到的共晶继承了替格瑞洛本身的药理活性，并在其溶解性、稳定性等方面都有明显的改善。

Description

两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法
技术领域
本发明属于有机药物共晶技术领域，具体涉及两种新型替格瑞洛有机药物共晶及药物共晶的制备方法。
背景技术
药物共晶是基于超分子化学原理，即通过分子间的相互协同作用进行的分子识别和超分子自组装。药物活性成分（API）与合适的共晶形成物（cocrystal former,CCF）通过氢键自组装，或者带有饱和性和方向性的非共价键（如芳烃或苯环的范德华力，π-π共轭作用和卤键）组装形成的一种新型结构，即药物共晶。它以氢键为基础，既不需要形成新的共价键，又不需要破坏已有的共价键，在保留药物本身的药理作用的同时，又能修饰药物的物理化性质，如提高药物的稳定性、降低其引湿性、提高溶解性、提高生物利用度等，为药物共晶在制药工业方面的应用提供了广阔的发展前景。2011年11月，FDA发布了《药物共晶监管分类指南》（Guidance for Industry:Regulatory Classification of Pharmaceutical Cocrystals），指出当药物与某种辅料形成共晶后，可以将药物共晶作为“制剂中间体”来管理和控制，故而共晶无需单独作为药品进行注册。近几年来，药物共晶研究越来越受到人们的关注。现阶段，国外对药物共晶的研究开始逐渐增多并深入；而国内对其研究还相对较少。对于仿制药来说，药物共晶的研究也可以打破原研药公司对药物晶型的专利保护，利于将仿制药推向市场。因此，获得更多具有新颖、实用和创造性的药物共晶具有重要的现实意义，特别是一些水不溶性药物。
替格瑞洛是由阿斯利康公司研发的血小板抑制剂，主要用于减少ACS（血小板聚集在急性冠状动脉综合征，acute coronary syndrome，ACS）患者血栓事件的发生，其于2011年7月由美国FDA批准上市，替格瑞洛的作用机制是能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤受体(purinoceptor2,P2)亚型P2Y12，不需要肝药酶的代谢激活，对二磷酸腺苷ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，其属于环戊基三唑嘧啶类，不同于与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷等“格雷”类药物）是不同化学分类的药物，它具有作用强、起效快、停药后恢复迅速、患者个体间差异小等一系列优点。现在已经成为减少急性冠脉综合征（ACS）患者的心血管死亡和心脏病发作的一线药物。
专利CN1432018A报导了替格瑞洛4种多晶型Form Ⅰ、Form Ⅱ、Form Ⅲ、Form Ⅳ，国际专利WO2012164286A1报导了替格瑞洛和阿司匹林的共晶，专利CN102770434公布了替格瑞洛和几个共晶形成物（羟基乙酸，水杨酸，癸酸，龙胆酸，戍二酸，香草酸，琥珀酸，丙二酸）形成的共晶体。因为替格瑞洛在水中的溶解度很小，市场上用的替格瑞洛的Form Ⅱ在水中的溶解度也只有16μg/ml，而专利中报导的共晶，很多都不是纯的共晶，而是共晶和共晶形成物的混合物。
发明内容
本发明的目的旨在提供两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法，并研究其晶体结构，对其性质进行表征。
本发明选用的药物活性成分（API）是替格瑞洛，共晶前驱体（CCF）为烟酰胺，制备得到两种新型结构的药物共晶，具体技术方案如下：
本发明公开了一种替格瑞洛有机药物共晶1，以替格瑞洛为药物活性成分，以烟酰胺为共晶前驱体，由1个替格瑞洛分子、一个烟酰胺分子和二个水分子组成替格瑞洛有机药物共晶的基本结构单元，所述的药物共晶属正交晶系，P2221，晶胞参数为：
Figure BDA0000428074350000021
晶胞体积
Figure BDA0000428074350000022
作为进一步地改进，本发明所述的替格瑞洛有机药物共晶1具有如图3所示的X射线衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：4.9，8.7，9.6，9.8，10.0，10.8，11.7，13.2，13.9，14.5，15.4，16.3，16.4，17.0，17.2，17.5，18.2，19.8，20.1，20.3，20.6，21.3，21.8，23.5，24.0，26.2，30.2等。
一种替格瑞洛有机药物共晶1的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：
（1）将摩尔比1：1的替格瑞洛和烟酰胺，加入到溶剂酮或酯中，加热回流溶解，反应体系中溶质的重量g和溶液的体积ml的比为1：5～25；
（2）溶解的温度在30～80℃；
（3）溶解澄清后，缓慢降温析晶或室温下静止析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，即替格瑞洛有机药物共晶1。
作为进一步地改进，本发明所述的溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮的一种或者至少两种以上的混合溶剂。
作为进一步地改进，本发明所述的溶解温度优选为40～75℃。
作为进一步地改进，本发明所述的溶剂优选为丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种的混合溶剂。
本发明还公开了一种替格瑞洛有机药物共晶2，以替格瑞洛为药物活性成分，以烟酰胺为共晶前驱体，由1个替格瑞洛分子和一个烟酰胺分子组成替格瑞洛有机药物共晶的基本结构单元，药物共晶属正交晶系，A mm2（NO.38）空间群，晶胞参数为：
Figure BDA0000428074350000031
晶胞体积
Figure BDA0000428074350000032
Figure BDA0000428074350000033
作为进一步地改进，本发明所述的替格瑞洛有机药物共晶2具有如图6所示的X射线衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：3.2，5.5，6.5，7.1，9.7，10.5，10.9，12.3，12.6，13.1，13.8，14.3，15.6，16.4，16.8，17.7，18.8，19.5，20.3，20.8，21.3，21.6，22.0，22.7，23.2，24.0，24.8，25.5等。
一种替格瑞洛有机药物共晶2的制备方法，具体制备步骤如下：
（1）将摩尔比为1:1的替格瑞洛和烟酰胺加入溶剂中，反应体系中溶质的重量g和溶液的体积ml的比为1：1～5；
（2）40～75℃加热回流，搅拌，完全溶解后再继续搅拌0.5h；
（3）停止搅拌，降温至30～55℃，保温析晶0.5～24h即有晶体析出，析出物即为所述的替格瑞洛-烟酰胺共晶2。
作为进一步地改进，本发明所述的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或者至少两种以上的混合溶剂。
替格瑞洛（Ticagrelor）作为本发明的药物活性成分，化学名称为：(1S，2S，3R，5S)-3-(7-((1R，2S)-2-(3，4-二氟苯基)环丙氨基)-5-丙硫基-3H-［1，2，3］三唑［4，5-d］嘧啶-3-基)-5-(2-羟乙氧基)环戊烷-1，2-二醇，分子式为C23H28F2N6O4S，其结构式如式a所示；本发明中所选择的共晶前驱体为烟酰胺，分子式为C6H6N2O，其结构式如b所示。
Figure BDA0000428074350000041
本发明所述的替格瑞洛有机药物共晶1是由一个替格瑞洛分子、一个烟酰胺分子和2个水分子组成替格瑞洛有机药物共晶的基本结构单元（图1），属正交晶系，P2221，结晶学参数如表1所示，原子坐标和温度因子如表2所示。烟酰胺分子中的胺基作为氢键给体与替格瑞洛分子中的三唑环上的氮原子和乙氧基上的氧原子形成氢键，同时替格瑞洛分子中的胺基和羟基分别作为氢键给体与烟酰胺中的羰基氧原子和吡啶环上的氮原子形成氢键，水分子通过分子内氢键和分子间氢键与替格瑞洛分子和烟酰胺分子连接，形成丰富的氢键网络（图2）。共晶1的X射线衍射图谱如图3和表3所示。共晶1的热重（TG）分析结果显示在室温至150℃范围内的失重率为5.4%（图4），表明共晶1中含有两个结晶水；差热分析显示在48.6℃（峰顶值）、121.4℃（峰顶值）处有两个吸热峰，表明共晶1的熔点（峰顶值）为121.4℃（图5）。
表1替格瑞洛-烟酰胺共晶1的晶系、空间群和晶胞参数
Figure BDA0000428074350000042
Figure BDA0000428074350000051
表2替格瑞洛-烟酰胺共晶1的原子坐标和温度因子
Figure BDA0000428074350000052
Figure BDA0000428074350000061
表3替格瑞洛共晶1的X射线特征衍射谱线
Figure BDA0000428074350000062
Figure BDA0000428074350000071
本发明还涉及到替格瑞洛有机药物共晶1的制备方法：是将替格瑞洛和烟酰胺以摩尔比1:1加入到乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯的一种或者它们的混合溶剂中，优选为乙酸乙酯。加热到30～80℃，最佳为40～75℃，使溶质全部溶解至澄清，通过降温析晶方式，或者溶剂缓慢挥发析晶的方式，经过1h～72h，最佳时间为1h～8h，得到所述的替格瑞洛-烟酰胺共晶1。两种方法制备得到的药物共晶结构完全相同。这两种方法操作简便易行，便于实现工业化生产。具体步骤如下：
（1）将摩尔比为1:1的替格瑞洛和烟酰胺加入乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯的一种或者它们的混合溶剂中，反应体系中溶质和溶液的比例为1：5～25（g：ml）；
（2）30～80℃加热回流，搅拌，完全溶解后再继续搅拌0.5h。
（3）停止搅拌，自然降温，降至室温后再放置1～72h即有晶体析出，析出物即为所述的替格瑞洛-烟酰胺共晶1。
本发明还涉及到替格瑞洛所述的替格瑞洛有机药物共晶2是由一个替格瑞洛分子、一个烟酰胺分子组成替格瑞洛有机药物共晶的基本结构单元，属正交晶系，A mm2（NO.38）空间群，结晶学参数如表4所示。烟酰胺分子中的胺基作为氢键给体与替格瑞洛分子中的三唑环上的氮原子和乙氧基上的氧原子形成氢键，同时替格瑞洛分子中的胺基和羟基分别作为氢键给体与烟酰胺中的羰基氧原子和吡啶环上的氮原子形成氢键，形成丰富的氢键网络。共晶2的X射线衍射图谱如图6和表5所示。共晶2的热重（TG）分析结果显示在室温至150℃范围内没有失重（图7），表明共晶2中不含有溶剂（包括结晶水）；差热分析显示在122.4℃（峰顶值）处吸热峰，为共晶2的熔融峰（图8），表明共晶2具有良好的热稳定性。
本发明还涉及到替格瑞洛有机药物共晶2的制备方法：是将替格瑞洛和烟酰胺以摩尔比1:1加入到乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯的一种或者它们的混合溶剂中，优选乙酸乙酯。加热到40～75℃，最佳为50～75℃，使溶质全部溶解至澄清，降温析晶，析晶温度30～55℃，经过0.5h～24h，最佳时间为3h～6h，得到所述的替格瑞洛-烟酰胺共晶2。制备方法简便易行，便于实现工业化生产。具体步骤如下：
（1）将摩尔比为1:1的替格瑞洛和烟酰胺加入乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯的一种或者它们的混合溶剂中，反应体系中溶质和溶液的比例为1：1～5（g：ml）；
（2）40～75℃加热回流，搅拌，完全溶解后再继续搅拌0.5h。
（3）停止搅拌，降温至30～55℃，保温析晶0.5～24h即有晶体析出，析出物即为所述的替格瑞洛-烟酰胺共晶2。
表4替格瑞洛-烟酰胺共晶2的晶系、空间群和晶胞参数
Figure BDA0000428074350000091
表5替格瑞洛有机药物共晶2的X射线特征衍射谱线
Figure BDA0000428074350000092
Figure BDA0000428074350000101
在模拟胃液中的溶解度试验结果（图9）表明，替格瑞洛两种有机共晶的溶解度和溶解速率明显优于替格瑞洛Ⅱ晶型。
本发明制备得到的两种替格瑞洛共晶继承了替格瑞洛的药理活性，在溶解性、稳定性和生物利用度方面均有明显改善。
本发明中检测药物共晶结构及性能的仪器如下：
单晶衍射：Rigaku R-AXIS-RAPID单晶衍射仪，采用MoKα
Figure BDA0000428074350000111
射线，用SHELXS97和SHELXL97进行结构解析和修正。使用Diamond和Mercury软件获得结构图。
粉末X射线衍射（XRD）表征：仪器：Rigaku D/Max-2550PC，CuKα辐射，功率40kV×250mA，扫描范围2θ3～40°，步宽(step width)0.02°,扫描速度5°/min
热重分析（TG）表征:仪器：TA公司SDT Q600，吹扫气：氮气120ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～380℃。
差示扫描量热分析（DSC）表征：仪器：TA公司DSC Q100，吹扫气：氮气50ml/min,升温速度：10℃/min，温度范围：室温～200℃。
本发明相对于现有技术的有益效果如下：
（越多越详细越丰富越好）
附图说明
图1替格瑞洛有机药物共晶1晶体结构示意图；
图2替格瑞洛有机药物共晶1氢键连接示意图；
图3替格瑞洛有机药物共晶1的X射线粉末衍射（XRD）示意图；
图4替格瑞洛有机药物共晶1的热重分析（TG）示意图；
图5替格瑞洛有机药物共晶1的差示扫描分析（DSC）示意图；
图6替格瑞洛有机药物共晶1的X射线粉末衍射（XRD）示意图；
图7替格瑞洛有机药物共晶1的热重分析（TG）示意图；
图8替格瑞洛有机药物共晶1的差示扫描分析（DSC）示意图；
图9替格瑞洛Ⅱ晶型、有机药物共晶1、有机药物共晶2在模拟胃液中的溶解度曲线示意图。
具体实施方案
下面通过具体实施方式对本发明的技术方案作进一步地说明：
实施例1：取替格瑞洛0.3g、烟酰胺0.07g加入到5ml乙酸乙酯的溶液中，加热到75℃回流，搅拌溶清之后，自然降温，至室温后慢慢析出白色晶体，48小时后，过滤，得到白色的替格瑞洛有机药物共晶1。
实施例2：将替格瑞洛和烟酰胺各0.6g和0.14g加入到15ml乙酸乙酯溶液中，加热到40℃，搅拌溶解后，置于室温中，缓慢析晶，2天后得到白色的替格瑞洛有机药物共晶1。
实施例3：将1.5g替格瑞洛和0.21g烟酰胺溶解在10ml丙酮和乙酸乙酯的混合溶剂（丙酮和乙酸乙酯的体积比（mL/mL=1:4））中，加热至50℃回流，搅拌溶解，当溶液澄清之后，停止加热，自然降温，缓慢析晶，即得替格瑞洛有机药物共晶1。
实施例4：取替格瑞洛1.031g，烟酰胺0.241g，加入10ml乙酸丁酯中，加热到65℃回流，搅拌溶解，自然降温至室温后，置于冰水浴中搅拌2h，抽滤，35℃减压干燥2h，得到上述所述的替格瑞洛有机药物共晶1。
实施例5：.取替格瑞洛1.2g，烟酰胺0.28g，加乙酸乙酯4ml，80℃搅拌溶解，待溶液完全澄清之后，降温至50℃，保温析晶2h，停止搅拌，抽滤，60℃烘3h，得到上述所述的替格瑞洛有机药物共晶2。
实施例6：取替格瑞洛0.6g，烟酰胺0.14，加入3.5ml甲酸乙酯中，加热至80℃回流，搅拌溶解，澄清后降温到52℃即有晶体析出，52℃保温析晶4小时，停止搅拌，抽滤，60℃烘2h，得到上述所述的替格瑞洛有机药物共晶2。
以上列举的仅是本发明的部分具体实施例，显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形，本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种替格瑞洛有机药物共晶1，其特征在于，以替格瑞洛为药物活性成分，以烟酰胺为共晶前驱体，由1个替格瑞洛分子、一个烟酰胺分子和二个水分子组成替格瑞洛有机药物共晶的基本结构单元，所述的药物共晶属正交晶系，P2221，晶胞参数为：
Figure FDA0000428074340000011
晶胞体积
Figure FDA0000428074340000012
2.根据权利要求1所述的替格瑞洛有机药物共晶1，其特征在于，所述的替格瑞洛有机药物共晶1具有如图3所示的X射线衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：4.9，8.7，9.6，9.8，10.0，10.8，11.7，13.2，13.9，14.5，15.4，16.3，16.4，17.0，17.2，17.5，18.2，19.8，20.1，20.3，20.6，21.3，21.8，23.5，24.0，26.2，30.2等。
3.如权利要求1所述的替格瑞洛有机药物共晶1的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：
（1）将摩尔比1：1的替格瑞洛和烟酰胺，加入到溶剂酮或酯中，加热回流溶解，反应体系中溶质的重量g和溶液的体积ml的比为1：5～25；
（2）溶解的温度在30～80℃；
（3）溶解澄清后，缓慢降温析晶或室温下静止析晶，1～72小时后有白色块状晶体析出，即替格瑞洛有机药物共晶1。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、丙酮、丁酮、甲基乙基酮的一种或者至少两种以上的混合溶剂。
5.根据权利要求3所示的制备方法，其特征在于，所述的溶解温度优选为40～75℃。
6.根据权利要求4所示的制备方法，其特征在于，所述的溶剂优选为丙酮、乙酸乙酯中的一种或两种的混合溶剂。
7.一种替格瑞洛有机药物共晶2，其特征在于：以替格瑞洛为药物活性成分，以烟酰胺为共晶前驱体，由1个替格瑞洛分子和一个烟酰胺分子组成替格瑞洛有机药物共晶的基本结构单元，所述的药物共晶属正交晶系，A mm2（NO.38）空间群，晶胞参数为：
Figure FDA0000428074340000013
晶胞体积
8.根据权利要求7所述的替格瑞洛有机药物共晶2，其特征在于,，所述的替格瑞洛有机药物共晶2具有如图6所示的X射线衍射图谱，以衍射角2θ°±0.1表示为：3.2，5.5，6.5，7.1，9.7，10.5，10.9，12.3，12.6，13.1，13.8，14.3，15.6，16.4，16.8，17.7，18.8，19.5，20.3，20.8，21.3，21.6，22.0，22.7，23.2，24.0，24.8，25.5等。
9.如权利要求8所述的替格瑞洛有机药物共晶2的制备方法，其特征在于，具体制备步骤如下：
（1）将摩尔比为1:1的替格瑞洛和烟酰胺加入溶剂中，反应体系中溶质的重量g和溶液的体积ml的比为1：1～5；
（2）40～75℃加热回流，搅拌，完全溶解后再继续搅拌0.5h；
（3）停止搅拌，降温至30～55℃，保温析晶0.5～24h即有晶体析出，析出物即为所述的替格瑞洛-烟酰胺共晶2。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述的溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸丁酯中的一种或者至少两种以上的混合溶剂。
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