CN105218560A

CN105218560A - 7-溴-4-氯噻酚并[3,2-d]嘧啶的合成工艺

Info

Publication number: CN105218560A
Application number: CN201510744414.XA
Authority: CN
Inventors: 谢应波; 张庆; 张华�; 徐肖冰; 罗桂云
Original assignee: Shanghai Titan Science & Technology Co Ltd
Current assignee: Shanghai Titan Science & Technology Co Ltd
Priority date: 2015-11-04
Filing date: 2015-11-04
Publication date: 2016-01-06
Anticipated expiration: 2035-11-04
Also published as: CN105218560B

Abstract

本发明涉及一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺，包括以下步骤：将3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺加入到乙二醇甲醚中，加热120～140℃回流，然后旋到溶剂不再减少时加入饱和食盐水，过滤，得到固体4-羟基噻吩并嘧啶；将所述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠加入丙酮中，5～30℃反应，过滤，滤液中加水搅拌，过滤，收集固体得4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶；将所述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，加热回流，然后倒入冰水中，搅拌，有固体生成，过滤，晾干，即得。本发明提高了7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的总收率，有效降低了成本，适于工业上大规模合成应用。

Description

7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺

技术领域

本发明涉及一种噻吩并嘧啶类化合物的合成工艺，具体涉及一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺。

背景技术

噻吩并嘧啶类杂环化合物具有杀菌、除草、杀虫及医药活性,具有广阔的应用前景，尤其噻吩并嘧啶类药物是一种新型的通过抑制SRC家族蛋白激酶的抗肿瘤类药物，此类药物的合成用到一个重要的中间体7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶(即:7-溴-4-氯并噻吩[3,2-D]并嘧啶,CAS号：31169-27-4)，因此研究该中间体的合成方法和工艺改进具有重要意义和应用价值。7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的结构式如下所示。

CN102250111A(公布日2011.11.23)公开了一种7-溴-4-氯噻吩并嘧啶的制备方法，以3-氨基噻吩-2-甲酸甲酯为原料，通过关环，上溴，氯化等步骤最终合成了7-溴-4-氯噻吩并嘧啶。

虽然上述现有技术公开了一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成方法，能够满足一定的需要，但是在本发明的实现过程中，发明人发现上述现有技术方案还存在一些不足和缺点，比如第二步中，上溴的收率为76％，收率偏低，影响总收率，不利于工业上的大规模应用。

因此，对于7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成方法存在进一步的改进和优化需求，这正是本发明得以完成的动力和出发点所在。

发明内容

为了克服现有技术存在的上述技术问题，通过大量的深入研究之后，从而提供了一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺，总收率获得明显提高，降低了成本，有利于工业上的大规模应用。

上述目的通过以下技术方案实现，一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺，包括以下步骤：

步骤一，将3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺加入到乙二醇甲醚中，加热120℃～140℃回流1～6h，然后旋到溶剂不再减少时加入饱和食盐水，过滤，得到固体4-羟基噻吩并嘧啶；

步骤二，将所述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠加入溶剂丙酮中，5℃～30℃反应1～9h后，过滤，弃去固体，滤液中加水搅拌，过滤，收集固体，干燥，得到4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶；

步骤三，将所述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，120℃～130℃加热回流2～13h，然后倒入冰水中，搅拌，有固体生成，过滤，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶。

优选的，步骤二中，所述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1:(1～1.5):(0.03～0.15)，更优选1:1:0.06。

优选的，步骤二中，15℃反应4h。

优选的，步骤一中，所述3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1.2，加热130℃回流3h。

优选的，步骤三中，所述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:9，125℃加热回流6h。

与现有技术相比，上述技术方案具有如下有益效果:通过在步骤二中增加廉价易得的六偏磷酸钠作为催化剂，实现步骤二中合成4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶这一中间产物的单独收率明显提高，其提高幅度近30％，进而使得最终目标产物7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的总收率也获得了相应幅度的提高，有效降低了成本，适于工业上大规模合成应用。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。

实施例1

本实施例涉及一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺，由以下步骤组成：

步骤一，将1mol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和1.2mol甲酰胺加入到溶剂乙二醇甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1.2，加热130℃回流3h，然后旋到溶剂不再减少时加入50ml饱和食盐水，过滤，40℃干燥得到固体4-羟基噻吩并嘧啶，收率92％，纯度99.2％；

步骤二，将上述4-羟基噻吩并嘧啶以及N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、六偏磷酸钠加入溶剂丙酮中，4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1:1:0.06,15℃反应4h后，过滤，弃去固体，滤液中加50ml水搅拌，过滤，收集固体，40℃干燥，得到4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶，收率98.1％，纯度99.6％；

步骤三，将上述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:9，125℃加热回流6h，然后倒入500ml冰水中，搅拌，有固体生成，过滤，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶,收率89％,纯度99.4％。

MS:m/z＝249.5(M+)，¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ:9.07(s，1H)，8.15(s，1H)。

实施例2

步骤一，将1mol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和1.2mol甲酰胺加入到溶剂乙二醇甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1.2，加热120℃回流4h，然后旋到溶剂不再减少时加入50ml饱和食盐水，过滤，40℃干燥得到固体4-羟基噻吩并嘧啶，93％，纯度99.3％；

步骤二，将上述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、六偏磷酸钠加入溶剂丙酮中，4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1:1.5:0.03，20℃反应9h后，过滤，弃去固体，滤液中加50ml水搅拌，过滤，收集固体，40℃干燥，得到4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶，收率97.8％，纯度99.8％；

步骤三，将上述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:9，120℃加热回流7h，然后倒入500ml冰水中，搅拌，有固体生成，过滤，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶,收率88％,纯度99.2％。

MS:m/z＝249.5(M+)，¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ:9.05(s，1H)，8.14(s，1H)。

实施例3

步骤一，将1mol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和1.2mol甲酰胺加入到溶剂乙二醇甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1.2，加热130℃回流6h，然后旋到溶剂不再减少时加入50ml饱和食盐水，过滤，40℃干燥得到固体4-羟基噻吩并嘧啶，92.5％，纯度99.1％；

步骤二，将上述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、六偏磷酸钠加入溶剂丙酮中，4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1:1:0.1，30℃反应1h后，过滤，弃去固体，滤液中加50ml水搅拌，过滤，收集固体，40℃干燥，得到4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶，收率97.5％，纯度99.5％；

步骤三，将上述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:9，125℃加热回流13h，然后倒入500ml冰水中，搅拌，有固体生成，过滤，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶,收率87％,纯度99.3％。

MS:m/z＝249.5(M+)，¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ:9.07(s，1H)，8.14(s，1H)。

实施例4

步骤一，将1mol的3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和1.2mol甲酰胺加入到溶剂乙二醇甲醚中，3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1.2，加热140℃回流1h，然后旋到溶剂不再减少时加入50ml饱和食盐水，过滤，40℃干燥得到固体4-羟基噻吩并嘧啶，93％，纯度99.0％；

步骤二，将上述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、六偏磷酸钠加入溶剂丙酮中，4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1:1.2:0.15，5℃反应5h后，过滤，弃去固体，滤液中加50ml水搅拌，过滤，收集固体，40℃干燥，得到4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶，收率97.7％，纯度99.4％；

步骤三，将上述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶加入三氯氧磷中，4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:9，130℃加热回流2h，然后倒入500ml冰水中，搅拌，有固体生成，过滤，晾干，得到化合物7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶，,收率88.5％,，纯度99.1％。

MS:m/z＝249.5(M+)，¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ:9.06(s，1H)，8.16(s，1H)。

对比例1

本对比例与实施例1的区别在于：步骤二中，不加入六偏磷酸钠作为催化剂，步骤二的单独收率为75％。步骤三最终获得的化合物经过质谱和核磁检测确定7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶。MS:m/z＝249.5(M+)，¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ:9.07(s，1H)，8.15(s，1H)。

对比例2

本对比例与实施例2的区别在于：步骤二中，不加入六偏磷酸钠作为催化剂，步骤二的单独收率为76％。步骤三最终获得的化合物经过质谱和核磁检测确定7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶。MS:m/z＝249.5(M+)，¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ:9.08(s，1H)，8.15(s，1H)。

对比例3

本对比例与实施例3的区别在于：步骤二中，不加入六偏磷酸钠作为催化剂，步骤二的单独收率为76.5％。步骤三最终获得的化合物经过质谱和核磁检测确定7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶。MS:m/z＝249.5(M+)，¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ:9.07(s，1H)，8.16(s，1H)。

对比例4

本对比例与实施例4的区别在于：步骤二中，不加入六偏磷酸钠作为催化剂，步骤二的单独收率为75.5％。步骤三最终获得的化合物经过质谱和核磁检测确定7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶。MS:m/z＝249.5(M+)，¹H-NMR(DMSO-d₆,500MHz)δ:9.06(s，1H)，8.14(s，1H)。

结论分析

分别实施上述实施例1-4和对比例1-4，并统计步骤二的单独收率和三步的总收率。实施例1-4中，步骤二的单独收率均在98％左右，总收率在80％左右，而对比例1-4中，步骤二的单独收率均在75-76.5％左右，总收率在61-62％左右。相对于对比例，实施例中步骤二的单独收率的提高幅度达30％，进而使得最终的总收率也相应获得了幅度达30％的明显提高，有利于降低成本，说明步骤二中额外加入六偏磷酸钠作为催化剂，对于在步骤二中生成4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶这一中间产物的反应有着至关重要的影响，尤其是步骤二中4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1:(1～1.5):(0.03～0.15)时效果明显，其中三者的摩尔比1:1:0.06可以作为最佳实施例。

以上对本发明的具体实施例进行了描述。需要理解的是，本发明并不局限于上述特定实施方式，本领域技术人员可以在权利要求的范围内做出各种变形或修改，这并不影响本发明的实质内容。

Claims

1.一种7-溴-4-氯噻酚并[3,2-D]嘧啶的合成工艺，其特征在于，包括以下步骤：

2.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤二中，所述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1:(1～1.5):(0.03～0.15)。

3.如权利要求2所述的合成工艺，其特征在于，步骤二中，所述4-羟基噻吩并嘧啶、N-溴代丁二酰亚胺、六偏磷酸钠的摩尔比为1:1:0.06。

4.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤二中，15℃反应4h。

5.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤一中，所述3-氨基-2-甲酸甲酯噻吩和甲酰胺的摩尔比为1:1.2，加热130℃回流3h。

6.如权利要求1所述的合成工艺，其特征在于，步骤三中，所述4-羟基-7-溴噻吩并嘧啶与三氯氧磷的摩尔比为1:9，125℃加热回流6h。