CN102241689A - 制备普拉格雷中间体的方法及其在合成普拉格雷中的应用 - Google Patents
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Abstract
合成普拉格雷中间体2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的新方法及其在合成普拉格雷中的应用；所述普拉格雷中间体的制备方法，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐经保护后，高压氧气氛围下，金属盐催化氧化，进而脱保护基得到2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮，反应式为：
Description
技术领域
本发明涉及化工和制药领域，特别提供了一种普拉格雷中间体的新的合成方法，及此中间体在合成普拉格雷中的应用。
背景技术
普拉格雷(prasugrel)是由美国Eli Lilly和日本Sankyo公司共同开发的口服抗血小板药物，于2009年2月23日获得欧盟批准上市，2009年7月10日获得FDA批准上市，商品名为Efient。
现有技术中普拉格雷的合成路线主要是sankyo公司的原始合成路线(CN92111584)，以邻氟溴苄为起始原料，将其制成格式试剂后与环丙基腈缩合得到1-环丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，然后将其α位溴代，再与2-噻吩酮并吡啶发生取代反应，所得产物经过乙酰化后得到普拉格雷。
但上述方法存在较大的缺陷，作为制备普拉格雷的重要原料，化合物1在市场上并没有廉价的工业品。而且在专利US470510中，其合成是由N-三苯甲基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶在-40℃的低温下与正丁基锂、硼酸三丁酯反应得到N-三苯甲基-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮，最后与甲酸反应得到。由于正丁基锂易燃易爆，大规模的工业生产过于危险；因此，迫切需要开发一种安全、高效的合成化合物1的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供制备普拉格雷中间体-2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的方法，该方法克服了现有合成技术中的缺陷，安全而且收率高，非常适于工业化生产；将本发明的方法应用于普拉格雷的合成，总收率较现有技术有所提高。
本发明采取的具体技术方案如下：
一种医药中间体
如果需要的话，上述的医药中间体还可以是对应的盐，优选为盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。
上述医药中间体的制备方为：
(1)、将化合物2中的胺基进行保护，得到化合物3；
其中，保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、9-芴氧羰基、对甲苯磺酰基等；
(2)、化合物3氧化得到化合物4；
(3)、脱除化合物4中胺基保护基得到化合物1。
本发明所述步骤(1)中，反应所使用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括但不限于二氯甲烷、四氢呋喃、苯、甲苯、乙腈等，优选四氢呋喃和乙腈。反应温度根据所用溶剂会有所差异，但本领域的技术人员可以选定最佳的温度范围。反应中需要使用敷酸剂，包括无机碱和有机碱，如碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺等，优选二异丙基乙胺。
本发明所述步骤(2)，需要在高压反应釜中进行，使用的溶剂为乙酸和水混合溶剂，体积比1∶0.1～10，优选1∶0.5～5。使用的金属盐包括但不限于氯化铁、硫酸铁、硫酸氢铁、氯化铜、硫酸铜、硫酸氢铜，优选氯化铁和硫酸铜，化合物3与金属盐的摩尔比为1∶0.1～30，优选1∶1～20。反应条件为室温，压力为0.3～2MPa，优选0.5～1.5MPa。
本发明所述步骤(3)，反应使用的溶剂是本领域技术人员已知的，包括甲醇、乙醇、四氢呋喃、甲苯、DMF等。所使用的脱除保护基的试剂包括氢氧化钠、氢氧化钾、醇钠、氢氧化钾、水合肼、哌啶。具体的使用方法也是本领域技术人员已知的。
本发明所述的制备方法中，如果需要的话，目标化合物可以转化为相对应的盐，包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、马来酸盐等。
本发明的优点：发明了一种合成普拉格雷核心中间体2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的新方法及其在合成普拉格雷中的应用，使用本发明的方法，可以安全且以满意收率制备2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮，非常适于大规模的工业化生产；使用本发明的中间体来制备普拉格雷，总收率也比现有的制备方法有所提高。
具体实施方式
下面结合具体的实施例，对本发明做进一步的说明。
实施例1
本实施例所述5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(化合物3)的制备方法为：将4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶(7.0g)、二异丙基乙胺(7.2g)、乙腈(30mL)混合，加入乙酸酐(5.6g)，室温搅拌5小时。溶液浓缩至干，加入乙酸乙酯和水，分液，水相萃取两次后合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到5-乙酰基-4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶8.1g，收率89％。
实施例2
本实施例所述5-乙酰基-5，6，7，7α-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮(化合物4)的制备方法为：将化合物3(9.1g)、三氯化铁(16.2g)、乙酸(30mL)、水(30mL)在高压釜中混合，通入氧气，压力在0.6-0.7MPa，室温搅拌8小时。溶液以稀氢氧化钠调节pH至中性，加入乙酸乙酯，分液，水相萃取两次后合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到5-乙酰基-5，6，7，7α-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮7.2g，收率73％。
实施例3
本实施例所述5，6，7，7α-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮(化合物1)的制备方法为：将化合物4(9.9g)，新制的甲醇钠甲醇溶液(30mL，约含甲醇钠5.4g)混合，回流6小时。溶液浓缩至干，加入乙酸乙酯和水，分液，水相萃取两次后合并有机相，饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干得到5，6，7，7α-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮7.0g，收率90％；将5，6，7，7α-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮在盐酸乙醚中充分碾磨，析晶，过滤，得5，6，7，7α-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮得盐酸盐7.1g，收率83％。
实施例4
本实施例所述5-[2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-5，6，7，7α-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的制备方法为：氮气保护下将化合物4的盐酸盐(19.1g)溶于乙腈(100mL)中，加入二异丙基乙胺(27.1g)，室温搅拌下滴加(α-环丙羰基-2-氟苄基)-苯磺酸酯(38.3g)，回流5h，倾至水中(150mL)，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，异丙醇重结晶得到目标化合物21.2g，收率64％。
实施例5
本实施例所述将5-[2-环丙基-1-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-5，6，7，7α-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮(16.5g，0.05mol)溶于DMF(60mL)和乙酸酐(5.7ml，)的混合物中，0℃下搅拌，加入氢化钠(2.2g)，室温搅拌1小时。反应液倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，剩余物乙醚中固化析晶，得普拉格雷16.1g，收率86％。
Claims (7)
1.普拉格雷中间体2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述普拉格雷中间体的制备方法，4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶盐酸盐经保护后，高压氧气氛围下，金属盐催化氧化，进而脱保护基得到2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮，反应式为：
2.按照权利要求1所述普拉格雷中间体2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的4，5，6，7-四氢噻吩并[3，2-c]吡啶中胺基的保护基包括但不限于甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、9-芴氧羰基、对甲苯磺酰基等。
3.按照权利要求1所述普拉格雷中间体2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的氧化反应中，化合物3与金属盐的摩尔比为1∶0.1～30。
4.按照权利要求1所述普拉格雷中间体2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的氧化反应的混合溶剂乙酸∶水的体积比为1∶0.1～10。
5.按照权利要求1所述普拉格雷中间体2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的氧化反应的反应条件为：室温，0.3～2MPa。
6.按照权利要求1或3所述普拉格雷中间体2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的金属盐包括但不限于氯化铁、硫酸铁、硫酸氢铁、氯化铜、硫酸铜、硫酸氢铜。
7.按照权利要求1所述普拉格雷中间体2，4，5，6，7，7α-六氢噻吩并[3，2-c]吡啶-2-酮的制备方法，其特征在于：所述的中间体与1-环丙基-2-卤素或磺酰基取代-2-(2-氟苯基)乙酮反应后，再与乙酸酐酯化得到普拉格雷。
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| CN105218560A (zh) * | 2015-11-04 | 2016-01-06 | 上海泰坦科技股份有限公司 | 7-溴-4-氯噻酚并[3,2-d]嘧啶的合成工艺 |
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Application publication date: 20111116 |