CN103554016B - 一种非激素抗炎药中间体的加工工艺 - Google Patents

一种非激素抗炎药中间体的加工工艺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种非激素抗炎药中间体的加工工艺，该工艺是以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯、酮还原酶、三乙醇胺缓冲液、异丙醇和甲苯为原料，加入辅因子水溶液反应，反应液经过水和乙醇结晶处理得到目标产品，本发明工艺简单，成本低，产品纯度高，化学反应中产生的污染基本为零。

Description

一种非激素抗炎药中间体的加工工艺
技术领域
本发明涉及一种非激素抗炎药中间体的加工工艺，具体涉及一种2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的加工工艺，属于药物合成技术领域。
背景技术
2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯是国际上首选控制哮喘病的非激素抗炎药孟鲁斯特钠的最重要的中间体，其分子式为：C28H22ClNO3，分子量为：455.93，CAS号为：133791-17-0。该药品为美国MERCK公司发明，并向全球申请了孟鲁斯特钠药品生产知识产权保护，保护期至2012年为止。在我国经进口分装后的名称为“顺尔宁”。随着该药品专利保护期结束时间的到来，世界各国（如印度MATKIX公司、以色列ZAMBOO公司等）争先把该药物作为开发生产的首选重要产品。该抗哮喘药物的前景十分诱人。
目前，在孟鲁斯特钠药品合成工艺中的化合物2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯主要采用硼氢化钠、三氯化硼和蒎烯在四氢呋喃中进行的手性还原。收率在55%左右，含量为97-98%。此工艺的不足之处在于硼氢化钠、三氯化硼和蒎烯合成手性还原剂的成本相当的高，收率低，产品的品质低，加大了药物孟鲁斯特钠的后续提纯的成本，限制了药物合成发展空间。
发明内容
本发明的目的针对现有技术中的不足，提供一种工艺简单、成本低、产品纯度高、基本无污染的非激素抗炎药中间体2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯的生物发酵加工工艺。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
一种非激素抗炎药中间体的加工工艺，其创新点在于：以2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯、酮还原酶、三乙醇胺缓冲液、异丙醇和甲苯为原料，加入辅因子水溶液反应，反应液经过水和乙醇结晶处理得到2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯，反应方程式为：
所述2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯、酮还原酶、三乙醇胺缓冲液、异丙醇和甲苯的质量比为8～10:0.2 ～0.4:20～25:30～40:5～8。
所述辅因子水溶液分四次加入，首先加入辅因子水溶液，升温至45℃，在磁力搅拌下进行反应；反应6h后补加辅因子水溶液，反应22h后再补加辅因子水溶液，反应29h后再补加一次辅因子水溶液。
所述辅因子水溶液为NADP-Na，浓度为50 g/L。
反应到40～46h开始取样，46～50h反应完全，检测完全后进行下步处理。
反应完全后，反应液真空低温蒸掉有机溶剂，冷却过滤离心，烘干，得粗品。
所述水和乙醇结晶处理步骤为：取粗品，加入乙醇，边搅拌边升温至45～55℃，溶解清澈透明，加入活性碳，保温在45～55℃搅拌，趁热过滤；滤液中加入水，搅拌降温至15～25℃，析出产品，继续搅拌，过滤，滤饼离心烘干，得纯品。
所述粗品和乙醇的质量比为1:4～8。
所述粗品和活性炭的质量比1:0.01～0.05。
所述滤液和水的体积比为1:0.01～0.05。
本发明的有益效果：本发明将化合物2-(3-(S)-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羟基)丙基)苯甲酸甲酯由化学合成转变为了生物发酵合成的加工工艺，不仅减少化学合成步骤，将化学反应中产生的污染降低到基本为零，而且大幅降低整个药物合成成本，提高药物的纯度。
附图说明
图1为实施例1的成品HPLC纯度检测图。
图2为实施例2的成品HPLC纯度检测图。
具体实施方式
为使本发明的目的、优点和技术方案更加清楚明白，下面结合具体实施例对本发明的技术方案作详细说明。
实施例1
将计量好的原料2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯8kg、酮还原酶240g、三乙醇胺缓冲液（2MMgSO4）24L、异丙醇40L、甲苯8L依次投入洁净250 L带磁力搅拌的不锈钢釜中，并加入辅因子水溶液：50 g/L NADP-Na；升温至45℃，在磁力搅拌下进行反应；反应6h后补加50g/L NADP-Na，反应22h补加50 g/L NADP-Na，反应29h补加50 g/L NADP-Na。反应到40h后开始取样，约48h反应完全；检测完全后进行下步处理。反应液真空低温蒸掉有机溶剂，冷却过滤离心，烘干，得粗品；取粗品，加80KG乙醇，边搅拌边升温至50℃，溶解清澈透明；加入活性碳400g，保温在50℃搅拌1h，趁热过滤；滤液加1500g水，搅拌降温至20℃，析出产品；继续搅拌1h，过滤，滤饼离心烘干，得纯品8kg，含量99.54%。
表1   本实施例反应时间和HPLC检测的关系
实施例2
将计量好的原料2-(3-(3-(2-(7-氯-2-喹啉基)乙烯基)苯基)-(3-羰基)丙基)苯甲酸甲酯10kg、酮还原酶400g、三乙醇胺缓冲液（2MMgSO4）25L、异丙醇30L、甲苯6L依次投入洁净250 L带磁力搅拌的不锈钢釜中，并加入辅因子水溶液：50 g/L NADP-Na；升温至45℃，在磁力搅拌下进行反应；反应6h后补加50g/L NADP-Na，反应22h补加50 g/L NADP-Na，反应29h补加50 g/L NADP-Na。反应到40h后开始取样，约48h反应完全；检测完全后进行下步处理。反应液真空低温蒸掉有机溶剂，冷却过滤离心，烘干，得粗品；取粗品，加80KG乙醇，边搅拌边升温至50℃，溶解清澈透明；加入活性碳400g，保温在50℃搅拌1h，趁热过滤；滤液加1500g水，搅拌降温至20℃，析出产品；继续搅拌1h，过滤，滤饼离心烘干，得纯品8.1kg，含量99.04%。
表2   本实施例反应时间和HPLC检测的关系
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (1)

1.一种2-(3-(S)-(3-(2-(7- 氯-2- 喹啉基) 乙烯基) 苯基)-(3- 羟基) 丙基) 苯甲酸甲酯的加工工艺，其特征在于：以2-(3-(3-(2-(7- 氯-2- 喹啉基) 乙烯基) 苯基)-(3- 羰基) 丙基) 苯甲酸甲酯、酮还原酶、三乙醇胺缓冲液、异丙醇和甲苯为原料，加入辅因子水溶液反应，反应液经过水和乙醇结晶处理得到目标产品，反应方程式为：
所述2-(3-(3-(2-(7- 氯-2- 喹啉基) 乙烯基) 苯基)-(3- 羰基) 丙基) 苯甲酸甲酯、酮还原酶、三乙醇胺缓冲液、异丙醇和甲苯的质量比为8 ～ 10:0.2 ～ 0.4:20 ～ 25:30 ～ 40:5 ～ 8；
所述辅因子水溶液分四次加入，首先加入辅因子水溶液，升温至42 ～ 48℃，在磁力搅拌下进行反应，反应6h 后补加辅因子水溶液，反应22h 后再补加辅因子水溶液，反应29h 后再补加一次辅因子水溶液；
所述辅因子水溶液为NADP-Na，浓度为50 g/L；
反应到40 ～ 46h 开始取样，46 ～ 50h 反应完全，检测完全后进行下步处理；
反应完全后，反应液真空低温蒸掉有机溶剂，冷却过滤离心，烘干，得粗品；
所述水和乙醇结晶处理步骤为：取粗品，加入乙醇，边搅拌边升温至45 ～ 55℃，溶解清澈透明，加入活性碳，保温在45 ～ 55℃搅拌，趁热过滤；滤液中加入水，搅拌降温至15 ～ 25℃，析出产品，继续搅拌，过滤，滤饼离心烘干，得纯品；
所述粗品和乙醇的质量比为1:4 ～ 8；
所述粗品和活性炭的质量比1:0.01 ～ 0.05；
所述滤液和水的体积比为1:0.01 ～ 0.05。
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