SK16852002A3 - Kryštalická a amorfná forma triazolo(4,5-d)pyrimidínovej zlúčeniny - Google Patents
Kryštalická a amorfná forma triazolo(4,5-d)pyrimidínovej zlúčeniny Download PDFInfo
- Publication number
- SK16852002A3 SK16852002A3 SK1685-2002A SK16852002A SK16852002A3 SK 16852002 A3 SK16852002 A3 SK 16852002A3 SK 16852002 A SK16852002 A SK 16852002A SK 16852002 A3 SK16852002 A3 SK 16852002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvent
- polymorph
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Description
Predložený vynález sa týka foriem chemickej zlúčeniny, predovšetkým kryštalickej a amorfnej formy, výhodnejšie štyroch kryštalických foriem a amorfnej formy. Vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy takýchto foriem, farmaceutických kompozícií, ktoré obsahujú zlúčeninu v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme a terapeutického použitia takýchto foriem.
Doterajší stav techniky
Pri formulovaní liekových kompozícií je dôležité, aby liečivá látka bola vo forme, v ktorej sa s ňou môže bežne manipulovať a v ktorej sa môže spracovávať. Toto je dôležité nielen pokiaľ ide o dosiahnutie komerčne realizovateľného výrobného procesu, ale tiež z hľadiska následnej výroby farmaceutických prípravkov obsahujúcich účinnú zlúčeninu. Chemická stabilita, stabilita v pevnom stave a doba skladovateľnosti účinných zložiek sú taktiež veľmi významnými faktormi. Liečivá látka a kompozície, ktoré ju obsahujú, by mali byť schopné toho, aby mohli byť účinne skladované počas značného časového obdobia, bez toho, aby vykazovali signifikantnú zmenu, pokiaľ ide o fyzikálno-chemické charakteristiky účinných zložiek (ako je napríklad chemické zloženie, špecifická hmotnosť, hygroskopickosť a rozpustnosť). Okrem toho je tiež dôležité, aby boli schopné poskytnúť liečivo vo forme, ktorá je čo možno najčistejšia. Amorfné materiály môžu v tomto smere spôsobovať významné problémy. Napríklad, s takýmito materiálmi sa typicky ťažšie manipuluje a ťažšie sa upravujú ako kryštalický materiál, neposkytujú spoľahlivú rozpustnosť a často sa zistí, že sú nestabilné a chemicky znečistené. Odborník skúsený v odbore si bude vedomý toho, že, ak by sa liečivo dalo jednoducho získať v stabilnej kryštalickej forme, mohlo by to vyriešiť vyššie uvedené problémy. Pri výrobe komerčne realizovateľných a farmaceutický prijateľných kompozícií liečiv je teda vhodné, všade kde je to možné, poskytnúť liečivo v materiálovo kryštalickej a stabilnej forme. Je však treba poznamenať, že tento cieľ sa nedá vždy dosiahnuť. V skutočnosti, typicky nie je možné zo samotnej molekulovej štruktúry predpokladať, aké budú kryštalizačné vlastnosti zlúčeniny a toto sa zvyčajne dá stanoviť len empiricky.
-2 Adhézia a agregácia krvných doštičiek sú iniciujúcimi prípadmi pri arteriálnej trombóze. Hoci proces adhézie krvných doštičiek k sub-endoteliálnemu povrchu môže hrať významnú rolu pri reparácii poškodených cievnych stien, agregácia krvných doštičiek, ktorá toto iniciuje, môže vyvolať akútnu trombotickú oklúziu vitálneho vaskulárneho riečiska, čo vedie k prípadom s vysokou chorobnosťou, ako je infarkt myokardu a nestabilná angína. Úspech intervencií, používaných na zabránenie alebo zmiernenie takých stavov, ako je trombolýza a angioplastika, je často tiež ohrozený oklúziou alebo reoklúziou sprostredkovanou krvnými doštičkami.
Zistilo sa, že adenozín-5'-difosfát (ADP) pôsobí ako kľúčový mediátor trombózy. Agregácia krvných doštičiek vyvolaná ADP je sprostredkovaná receptorom podtypu P2T· umiestnenom na membráne krvných doštičiek. Receptor P2t (známy tiež ako P2YAc alebo P2TAc) sa primárne zapojený do sprostredkovanej agregácie/aktivácie krvných doštičiek a je G-proteínovým kopulovaných receptorom, ktorý je až doteraz neklonovaný. Farmakologické charakteristiky tohto receptora opísali napríklad v literárnych odkazoch Humphries a kol., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063, a Fagura a kol., Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Pred nedávnom sa ukázalo, že antagonisty tohto receptora poskytujú signifikantné zlepšenie v porovnaní s ďalšími antitrombotickými činidlami (pozri J. Med. Chem. (1999) 42, 213). Medzinárodná patentová prihláška WO 99/05143 všeobecne opisuje série triazolo[4,5d]pyrimidínových zlúčenín, ktoré majú aktivitu ako Ρ2γ (P2YAc alebo P2Tac) antagonisty. Zlúčenina vzorca I (ako je znázornené nižšie) je zahrnutá v patentových nárokoch v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/05143, ale nie je v nej špecificky opísaná. Táto zlúčenina vykazuje vysokú účinnosť ako P2t (P2YAc alebo P2TAc) antagonista. Taktiež má prekvapujúco vysokú metabolickú stabilitu a biologickú dostupnosť.
Podstata vynálezu
V súlade s uvedeným sa predložený vynález táka zlúčeniny vzorca I
(ί) v materiálovo kryštalickej forme.
Zlúčenina vzorca I má konvenčný názov: {1 S-[1q 2q 3β(18*,2Ρ*),5β]}-3-(7{[2-(3,4-dif!uórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-1,2-diol.
Zlúčenina vzorca I môže existovať v štyroch rozličných v podstate kryštalických formách, v ďalšom označených ako Polymorf I, Polymorf II, Polymorf III a Polymorf IV. Polymorf je špeciálnou kryštalickou formou zlúčeniny.
Odlišné fyzikálne vlastnosti polymorfných foriem, vzhľadom na jednotlivé polymorfné formy a vzhľadom na amorfný stav, môže významne ovplyvňovať chemické a farmaceutické spracovanie zlúčeniny, predovšetkým ak sa tato zlúčenina pripravuje alebo sa používa v priemyselnom merítku.
Podľa jedného aspektu predloženého vynálezu, výhodnou kryštalickou formou zlúčeniny vzorca I je forma Polymorf I, Polymorf II, Polymorf III a/alebo Polymorf IV.
Ako alternatívny aspekt predloženého vynálezu, výhodnou kryštalickou formou zlúčeniny vzorca I je Polymorf I.
V ďalšom alternatívnom aspekte podľa predloženého vynálezu, výhodnou kryštalickou formou zlúčeniny vzorca I je Polymorf II.
V ešte ďalšom alternatívnom aspekte podľa predloženého vynálezu, výhodnou kryštalickou formou zlúčeniny vzorca I je Polymorf III.
-4V prídavnom ďalšom alternatívnom aspekte podľa predloženého vynálezu, výhodnou kryštalickou formou zlúčeniny vzorca I je Polymorf IV.
Podľa ďalšieho aspektu predloženého vynálezu je zlúčenina vzorca I v podstate v amorfnej forme. V amorfnej forme nejestvuje dlhodobé trojrozmerné usporiadanie, ktoré normálne existuje v kryštalickej forme (napríklad v polymorfe) a vzájomné polohy molekúl v amorfnej forme sú v podstate náhodné (pozri B. C. Hancock a G. Zografi, J. Pharm. Sci. (1997), 86, 1). Amorfná forma zlúčeniny vzorca I sa označuje ako forma a.
Izolovali sme zlúčeninu vzorca I v kryštalickej a v amorfnej forme. Tieto formy môžu jestvovať zásadne alebo v podstate bez obsahu vody (bezvodé formy). Preto podľa jedného aspektu sa predložený vynález týka bezvodej formy zlúčeniny vzorca I v kryštalickej forme alebo v amorfnej forme. Použitím termínu v zásade čistá a v podstate bezvodá forma, nevylučujeme prítomnosť určitého množstva rozpúšťadla, vrátane vody, vo vnútri štruktúry kryštálovej mriežky alebo mimo štruktúry kryštálovej mriežky. Bezvodá forma má menej ako 0,4 molekuly vody na molekulu zlúčeniny (menej ako 40 % hydrátovaná). Výhodne bezvodá forma obsahuje menej ako 0,1 molekuly vody na molekulu zlúčeniny.
Polymorfy I, II, III a IV sa môžu odlišovať svojim začiatkom teploty topenia, charakteristikami práškovej róntgenovej difrakcie a/alebo monokryštalickými rôntgenovými dátami.
Polymorf I vykazuje začiatok topenia, ktorý je v rozsahu 146 až 152 °C, napríklad približne 151 °C, ak je v zásade čistej a v podstate bezvodej forme.
Polymorf II vykazuje začiatok topenia, ktorý je v rozsahu 136 až 139 °C, napríklad približne 137,5 °C, ak je v zásade čistej a v podstate bezvodej forme.
Polymorf III vykazuje začiatok topenia, ktorý je v rozsahu 127 až 132 °C, napríklad približne 132 °C, ak je v zásade čistej a v podstate bezvodej forme.
Polymorf IV vykazuje začiatok topenia, ktorý typicky predstavuje približne 139 °C, ak je v zásade čistej a v podstate bezvodej forme.
-5Forma a typicky podlieha sklenému prechodu, po ktorom nasleduje kryštalizácia na jednu z vyššie uvedených polymorfných foriem, napríklad Polymorf II, pred topením.
Teploty topenia sa stanovili s použitím diferenciálnej skanovacej kalorimetrie (DSC) s použitím prístrojového vybavenia Perkin Elmer DSC7. Začiatok topenia je definovaný ako teplota, pri ktorej nastáva signifikantná zmena od základnej línie a merala sa s použitím softwaru Perkin Elmer Pyris. Je potrebné si uvedomiť, že alternatívne odčítania teploty topenia sa môžu uvádzať s použitím iných typov zariadení, pričom sa použijú podmienky odlišné od tu opísaných podmienok. Z toho dôvodu sa uvedené hodnoty nemôžu považovať za absolútne hodnoty. Odborník skúsený v odbore si bude vedomý toho, že presné hodnoty teplôt topenia budú ovplyvnené čistotou zlúčeniny, hmotnosťou vzorky, rýchlosťou zahrievania a veľkosťou častíc.
Polymorf I, ak je v zásade čistý a v podstate v bezvodej forme, má práškový rôntgenový difraktogram, ktorý obsahuje špecifické piky s vysokou intenzitou pri
5,3 ° (± 0,1 °), 20,1 0 (± 0,1 °), 20,7 ° (± 0,1 °), 21,0 ° (± 0,1 °) a 21,3 ° (± 0,1 °) 2 Θ. Výhodnejšie, v zásade čistý a v podstate v bezvodý Polymorf I má práškový rôntgenový difraktogram, ktorý obsahuje špecifické piky pri 5,3° (±0,1 °), 8,0° (± 0,1 °), 9,6 0 (± 0,1 °), 13,9 0 (± 0,1 °), 15,3 ° (± 0,1 ’), 20,1 0 (± 0,1 °), 20,7 ° (± 0,1 °), 21,0° (±0,1 °), 21,3° (±0,1 °), 26,2 0 (± 0,1 °) a 27,5 ° (± 0,1 °) 2 Θ.
Polymorf II, ak je v zásade čistý a v podstate v bezvodej forme, má práškový rôntgenový difraktogram, ktorý obsahuje špecifické piky s vysokou intenzitou pri
5,5 ° (± 0,1 °), 13,5 ° (± 0,1 °), 18,3 ° (± 0,1 °), 22,7 ° (± 0,1 °) a 24,3 0 (± 0,1 °) 2 Θ. Výhodnejšie, v zásade čistý a v podstate v bezvodý Polymorf II má práškový rôntgenový difraktogram, ktorý obsahuje špecifické piky pri 5,5 0 (±0,1 °), 6,8 0 (± 0,1 °), 10,6 0 (± 0,1 °), 13,5 0 (± 0,1 °), 14,9 0 (± 0,1 °), 18,3 0 (± 0,1 °), 19,2 ° (+ 0,1 °), 22,7 0 (± 0,1 °), 24,3 0 (± 0,1 °) a 27,1 ° (± 0,1 °) 2 Θ.
Polymorf III, ak je v zásade čistý a v podstate v bezvodej forme, má práškový rôntgenový difraktogram, ktorý obsahuje špecifické piky s vysokou intenzitou pri 14,0° (± 0,1 °), 17,4° (± 0,1 °), 18,4° (± 0,1 °), 21,4° (±0,1 °) a 24,1 °(± 0,1 °) 2 Θ. Výhodnejšie, v zásade čistý a v podstate v bezvodý Polymorf
-6III má práškový róntgenový difraktogram, ktorý obsahuje špecifické piky pri 5,6 ° (±
0,1 °), 12,5 0 (± 0,1 °), 14,0 0 (± 0,1 °), 17,4 ° (± 0,1 °), 18,4 0 (± 0,1 °), 21,4 0 (± 0,1 °), 22,2 ° (± 0,1 °), 22,9 ° (± 0,1 °), 24,1 ° (± 0,1 °) a 24,5 ° (± 0,1 °) 2 Θ.
Polymorf IV, ak je v zásade čistý a v podstate v bezvodej forme, má práškový róntgenový difraktogram, ktorý obsahuje špecifické piky s vysokou intenzitou pri 4,9 ° (± 0,1 °), 9,2 ° (± 0,1 °), 11,6 0 (± 0,1 °), 15,6 ° (+ 0,1 °) a 16,4 0 (± 0,1 °) 2 Θ. Výhodnejšie, v zásade čistý a v podstate v bezvodý Polymorf IV má práškový róntgenový difraktogram, ktorý obsahuje špecifické piky pri 4,9 ° (± 0,1 °), 6,0 °(± 0,1 °), 9,2 °(± 0,1 °), 11,6° (±0,1 °), 12,8 0 (± 0,1 °), 15,6° (±0,1 °), 16,4° (± 0,1 °), 17,2 0 (± 0,1 °) a 18,1 0 (± 0,1 °) 2 Θ.
Forma q ak je v zásade čistá a v podstate v bezvodej forme, má práškový róntgenový difraktogram, ktorý neobsahuje ostré piky.
Údaje práškového róntgenového difraktogramu pre Polymorf II, Polymorf III, Polymorf IV a formu a sa získali s použitím zariadenia Siemens D5000. Údaje práškového róntgenového difraktogramu pre Polymorf I sa získali s použitím prístroja Philips X’Pert MPD. Je potrebné si uvedomiť, že rozdielne zariadenia a/alebo odlišné podmienky môžu spôsobovať, že sa získajú mierne odlišné údaje. Z toho dôvodu sa uvedené hodnoty nemôžu považovať za absolútne hodnoty.
V alternatívnom uskutočnení podľa predloženého vynálezu sa môže pripraviť solvátovaná forma, napríklad hydrátovaná forma (hydrát). Preto ďalší aspekt predloženého vynálezu sa týka hydrátu zlúčeniny vzorca I v kryštalickej forme. Hydrát obsahuje 0,8 alebo viac molekúl vody na molekulu zlúčeniny (80 % alebo viac hydrátovaný). Hemi-hydrát obsahuje medzi 0,4 a 0,8 molekúl vody na molekulu zlúčeniny (40 až 80 % alebo viac hydrátovaný).
V ďalšom sa predložený vynález týka zmesi kryštalickej a/alebo amorfnej formy zlúčeniny vzorca I. Výhodnou sa zmes skladá z Polymorfu I, Polymorfu II, Polymorfu III, Polymorfu IV a/alebo formy a Ešte výhodnejšie sa predložený vynález týka akejkoľvek zmesi Polymorfu II a Polymorfu III.
V ďalšom sa predložený vynález týka spôsobu prípravy kryštalickej formy zlúčeniny vzorca I, kryštalizáciou zlúčeniny vzorca I z vhodného rozpúšťadla.
-7Výhodné rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny zahrňujúcej: etanol, etylacetát, /zopropanol, /zooktán, acetonitril, vodu alebo ich zmesi. Ešte výhodnejšie je rozpúšťadlo zvolené zo skupiny zahrňujúcej: etanol, etylacetát, /zopropanol, /'zooktán, vodu alebo ich zmesi. Vhodne je rozpúšťadlo zvolené zo skupiny zahrňujúcej: zmes metanolu a vody, etanol, etylacetát, zmesi etanolu a vody, zmes /zopropanolu a vody, zmesi etylacetátu a /zooktánu a acetonitril.
Zlúčenina vzorca I sa môže pripraviť s použitím postupov, ktoré sú analogické s postupmi opísanými v medzinárodnom patentovom dokumente WO 99/05143.
Na iniciáciu kryštalizácie sa môže použiť naočkovanie s kryštálom (kryštálmi) zlúčeniny vzorca I. Naočkovanie s požadovaným polymorfom môže byť potrebné na to, aby sa získal zvolený polymorf. Kryštalizácia zlúčeniny vzorca I z vhodného rozpúšťadlového systému sa môže dosiahnuť dosiahnutím supemasýtenia, napríklad ochladením, odparením rozpúšťadla a /alebo pridaním anti-rozpúšťadla (rozpúšťadla, v ktorom je zlúčenina vzorca I slabo rozpustná; príklady vhodných anti-rozpúšťadiel zahrňujú heptán alebo /zooktán). Teploty a doby kryštalizácie budú varírovať v závislosti od koncentrácie zlúčeniny v roztoku, od použitého rozpúšťadlového systému a od prijatého spôsobu kryštalizácie.
Zlúčenina vzorca I v kryštalickej forme sa môže izolovať z vyššie uvedenej reakčnej zmesi s použitím postupov, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe, napríklad s použitím dekantácie, filtrácie alebo centrifúgovania. Podobne, zlúčenina vzorca I v kryštalickej forme sa môže vysušiť s použitím zavedených postupov.
Prípadný krok (kroky) rekryštalizácie sa môžu uskutočniť s použitím rovnakých alebo odlišných rozpúšťadlových systémov, na zníženie obsahu ďalších nečistôt, ako je amorfný materiál, chemické nečistoty alebo na konvertovanie kryštalickej formy zjedného polymorfu na iný polymorf alebo na hydrátovanú alebo bezvodú formu. Okrem toho sa môže uskutočniť krok kondicionovania, vystavenia pevnej látky vysokej vlhkosti, aby sa odstránil amorfný materiál.
Výhodne sa kryštalizácia uskutočňuje priamo z reakčného roztoku. Alternatívne sa kryštalizácia uskutočňuje z ďalšieho roztoku.
-8Ešte v ďalšom sa predložený vynález týka spôsobu prípravy Polymorfu I, pričom tento spôsob zahrňuje získanie niekoľkých zárodočných kryštálov
Polymorfu I z pomaly rastúcich kryštálov Polymorfu I z taveniny Polymorfu II, a ich použitie na naočkovanie reakčnej zmesi obsahujúcej zlúčeninu vzorca I a vhodný zmesný rozpúšťadlový systém, ako je zmes metanol/voda.
Ešte ďalej sa predložený vynález týka spôsobu prípravy Polymorfu II, pričom tento spôsob zahrňuje kryštalizáciu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je etylacetát. Ešte v ďalšom sa predložený vynález týka spôsobu prípravy Polymorfu III, pričom tento spôsob zahrňuje kryštalizáciu vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad etanol alebo /zopropylalkohol (IPA), predovšetkým naočkovaním s kryštálmi Polymorfu III alebo suspendovaním a zlúčeniny vzorca I vo vhodnom rozpúšťadle, ako je IPA.
Ešte v ďalšom sa predložený vynález týka spôsobu prípravy Polymorfu IV, pričom tento spôsob zahrnuje kryštalizáciu z vhodného rozpúšťadla, ako je acetonitril, predovšetkým naočkovaním s kryštálmi Polymorfu IV alebo rovnomerným suspendovaním zlúčeniny vzorca I vo vhodnom rozpúšťadle, ako je acetonitril.
Okrem toho sa predložený vynález týka spôsobu prípravy Polymorfu III, ktorý v podstate neobsahuje Polymorf II, pričom tento spôsob zahrňuje, napríklad suspendovanie zlúčeniny vzorca I v rozpúšťadlovom systéme Ci_6-alifatický alkohol/voda (výhodne IPA/voda) pri teplote 5 až 65 °C počas 1 až 10 dní.
Ešte v ďalšom sa predložený vynález týka spôsobu prípravy zlúčeniny vzorca I, v podstate v amorfnej forme, pričom tento spôsob zahrňuje sušenie roztoku zlúčeniny vzorca I vymrazením, s použitím vhodného rozpúšťadlového systému, napríklad zmesi etanol/voda.
Termín v podstate bez obsahu odkazuje na menej ako 10% ďalšieho polymorfu, výhodne menej ako 5 %.
V ďalšom sa predložený vynález týka zlúčeniny, ktorá sa môže pripraviť niektorým z vyššie uvedených spôsobov.
-9Zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme pôsobí ako antagonista P2T (P2Yadp alebo P2Tac) receptora. V súlade s uvedeným je zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme využiteľná pri liečení, vrátane kombinovanej terapie. Zlúčenina vzorca I v kryštalickej forme je indikovaná predovšetkým na použitie pri liečení alebo profylaxii arteriálnych trombotických komplikácií u pacientov s koronárnym arteriálnym ochorením, cerebrovaskulárnym alebo periférnym vaskulárnym ochorením. Arteriálne trombotické komplikácie môžu zahrňovať nestabilnú angínu, primárne arteriálne trombotické komplikácie aterosklerózy, ako je trombotický alebo embolický záchvat, prechodné ischemické záchvaty, periférne vaskulárne ochorenie, infarkt myokardu s alebo bez trombolýzy, arteriálne komplikácie spôsobené intervenciami pri aterosklerotickom ochorení, ako je angioplastika, vrátane koronárnej angioplastiky (PTCA), endarterektómia;, umiestnenie stentu, koronárny a iný vaskulárny transplantačný chirurgický zákrok, trombotické komplikácie pri chirurgickom alebo mechanickom poranení, ako je zachránenie tkaniva po úrazovej alebo chirurgickej traume, rekonštrukčná chirurgia, vrátane transplantácie kože a svalov, stavy s difúznou zložkou trombotickej/trombocytovej konzumpcie, ako je roztrúsená intravaskulárna koagulácia, trombotické trombocytopenická purpura, hemolytický uremický syndróm, trombotické komplikácie septikémie, syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých, anti-fosfolipidový syndróm, heparínom vyvolaná trombocytopénia a pre-eklampsia/eklampsia alebo venózna trombóza, ako je trombóza hlbokých žíl, venookluzívne ochorenie, hematologické stavy, ako je myeloproliferačné ochorenie, vrátane trombocytémie, ochorenie kosáčikovitých buniek alebo prevencia mechanicky vyvolanej aktivácie krvných doštičiek in vivo, ako je kardio-pulmonálny bypass a extrakorporeálna membránová oxygenácia (prevencia mikrotromboembolizmu), mechanicky vyvolanej aktivácie krvných doštičiek in vitro, ako je použitie konzervačných prípravkov pre krvné produkty, napríklad koncentráty trombocytov, alebo oklúzie spojky, ako pri renálnej dialýze, a plazmaferézy, trombózy sekundárnej ku vaskulárnemu poškodeniu/zápalu, ako je vaskulitída, arteritida, glomerulonefritída, zápalové črevné ochorenie a orgánové odhojenie štepu, stavy ako je migréna, Raynaudov fenomén, stavy, pri ktorých môžu krvné doštičky prispievať k vyvolaniu zápalového chorobného procesu v stene cievy, ako je tvorba/progresia ateromatózneho plaku, stenóza/restenóza a pri ďalších zápalových stavoch, ako je astma, pri ktorých sa preukázala účasť
- 10krvných doštičiek a faktorov odvodených od krvných doštičiek pri imunologickom chorobnom procese. Ďalšie indikácie zahrňujú liečenie ochorení centrálnej nervovej sústavy a prevenciu rastu a rozšírenia nádorov.
Predložený vynález sa ešte v ďalšom týka zlúčeniny vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme na použitie pri spôsobe liečenia ľudského alebo živočíšneho tela pomocou liečby.
V ďalšom sa predložený vynález týka zlúčeniny vzorca I v kryštalickej a/alebo amorfnej forme na použitie ako liečiva. Výhodne sa zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme použije ako liečivo na antagonizovanie P2t (P2YAdp alebo P2TAc) receptora u teplokrvných živočíchov, ako je človek. Predovšetkým výhodne sa zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme použije ako liečivo na liečenie alebo prevenciu arteriálnych trombotických komplikácií u pacientov s koronárnym arteriálnym ochorením, cerebrovaskulámym alebo periférnym vaskulárnym ochorením u teplokrvných živočíchov, ako je človek.
V súlade s uvedený sa predložený vynález v ďalšom týka použitia zlúčeniny vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme na výrobu liečiva na použitie ako antagonistu P2T (P2YAdp alebo P2TAC) receptora. Predovšetkým sa ešte v ďalšom týka použitia zlúčeniny vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme pri výrobe liečiva na použitie pri liečení alebo prevencii arteriálnych trombotických komplikácií u pacientov s koronárnym arteriálnym ochorením, cerebrovaskulámym alebo periférnym vaskulárnym ochorením.
Predložený vynález poskytuje tiež spôsob liečenia alebo prevencie arteriálnych trombotických komplikácií u pacientov s koronárnym arteriálnym ochorením, cerebrovaskulámym alebo periférnym vaskulárnym ochorením, pričom tento spôsob zahrňuje podávanie osobe trpiacej alebo náchylnej na takéto ochorenie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme.
Zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme sa môže podávať topicky, napríklad do pľúc a/alebo do dýchacích ciest, vo forme roztokov, suspenzií, HFA aerosólov a suchých práškových prípravkov; alebo systémovo, napríklad orálnym podávaním vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl,
-11 alebo parenterálnym podávaním vo forme sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií, subkutánnym podávaním alebo rektálnym podávaním vo forme čípkov alebo transdermálne.
Zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme sa môže podávať samotná alebo vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou a/alebo nosičom. Preto v ďalšom je sa predložený vynález týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme spolu s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou a/alebo nosičom. Predovšetkým výhodné sú kompozície, ktoré neobsahujú materiál schopný spôsobovať adverznú reakciu, ako je adverzná alergická reakcia.
Suché práškové prípravky a tlakové HFA aerosóly zlúčeniny vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme sa môžu podávať orálne alebo ako nazálna inhalácia. Na inhaláciu sa zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme vhodne jemne rozdelí. Zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme sa môže tiež podávať s použitím inhalátora suchého prášku. Inhalátorom môže byť inhalátor s jednoduchou dávkou alebo multidávkový inhalátor a môže ním byť dychom ovládaný inhalátor suchého prášku.
Jednou možnosťou je zmiešať jemne rozdelenú zlúčeninu vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme s nosnou látkou, napríklad s mono-, dialebo polysacharidom, cukorným alkoholom alebo iným polyolom. Vhodné nosiče zahrňujú sacharidy a škrob. Alternatívne sa jemne rozdelená zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme môže potiahnuť s ďalšou látkou. Prášková zmes sa môže tiež nadávkovať do tvrdých želatínových kapsúl, z ktorých každá obsahuje požadovanú dávku účinnej zlúčeniny vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme.
Ďalšou možnosťou je spracovať jemne rozdelený prášok na guličky, ktoré sa rozlomia v priebehu procesu inhalácie. Tento sféroidný prášok sa môže plniť do zásobníka liečiva multidávkového inhalátora, napríklad takého, ktorý je známy ako Turbuhaler®, v ktorom dávkovacia jednotka odmeriava požadovanú dávku, ktorú
- 12potom inhaluje pacient. S takýmto systémom sa účinná zlúčenina vzorca I s alebo bez nosnej látky dodáva pacientovi. Farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme môže byť vhodne vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl na orálne podávanie; vo forme sterilných parenterálnych alebo subkutánnych roztokov, suspenzií na parenterálne podávanie alebo čípkov na rektálne podávanie.
Na orálne podávanie sa zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme môže zmiešať s pomocnou látkou alebo nosičom, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, derivátmi celulózy, spájadlami, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a mastivami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sa lisovať do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené ako je opísané vyššie, sa môžu potiahnuť s koncentrovaným cukorným roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť s vhodným polymérom rozpusteným buď v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle alebo vo vodnom roztoku.
Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule zlúčeniny s použitím buď vyššie uvedených pomocných látok pre tablety, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, deriváty celulózy alebo želatína. Tiež kvapalné alebo polokvapalné prípravky liečiva sa môžu plniť do tvrdých želatínových kapsúl.
Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad vo forme roztokov obsahujúcich zlúčeninu vzorca I v kryštalickej a/alebo v amorfnej forme, pričom zostatok tvorí sacharid a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne obsahovať farbiace činidlá, aromatizačné činidlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovacie činidlá, alebo ďalšie pomocné látky, ktoré sú pre odborníkov v odbore známe.
-13 Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1.1 znázorňuje róntgenové difraktogramy pre Polymorf I, ktoré sa získali s použitím prístroja Philips X’Pert MPD v 0 - Θ konfigurácii cez snímací rozsah 1 ° až 40 ° 2 0 s 2 alebo 5 sekundovou expozíciou na 0,02 ° 2 0 inkrement. Róntgenové lúče sa generovali pomocou tubusu z medi s dlhým presným ohniskom pracujúcom pri 40 kV ad 50 mA. Vlnová dĺžka róntgenových lúčov bola 1,5406 Á.
Obrázok 1.2 znázorňuje róntgenové difraktogramy pre Polymorf II, ktoré sa získali s použitím prístroja Siemens D5000 v 0 - 0 konfigurácii cez snímací rozsah 2 0 až 30 ° 2 0 so 4 sekundovou expozíciou na 0,02 ° 2 0 inkrement. Róntgenové lúče sa generovali pomocou tubusu z medi s dlhým presným ohniskom pracujúcom pri 45 kV a 40 mA. Vlnová dĺžka róntgenových lúčov bola 1,5406 Á. Údaje sa zhromaždili s použitím nulového pozadia, na ktorom bolo umiestnených približne 10 mg zlúčeniny. Zásobník bol vyrobený z monokryštálu silikónu, ktorý bol prerezaný pozdĺž nedifrakčnej roviny a potom vyleštený na opticky matnú úpravu. Dopad róntgenových lúčov na tento povrch bol negovaný prostredníctvom Braggovej extinkcie.
Obrázok 1.3 znázorňuje róntgenové difraktogramy pre Polymorf III, ktoré sa získali s použitím prístroja Siemens DS000, ako je opísané vyššie.
Obrázok 1.4 znázorňuje róntgenové difraktogramy pre Polymorf IV, ktoré sa získali s použitím prístroja Siemens D5000, ako je opísané vyššie.
Obrázok 1.5 znázorňuje róntgenové difraktogramy pre formu q ktoré sa získali s použitím prístroja Siemens D5000, ako je uvedené vyššie.
Obrázok 2 znázorňuje DSC grafy pre Polymorf I, II, III a IV a formu q ktoré sa získali s použitím zariadenia Perkin Eimer DSC 7. Typ panvice bola hliníková panvica s predierkovaným vrchnákom. Hmotnosť vzorky bola 1 až 3 mg. Procedúra sa uskutočňovala pod prietokom plynného dusíka (30 ml/min) a skúmaný teplotný rozsah predstavoval 30 °C až 325 °C pri konštantnej rýchlosti zvyšovania teploty 10 °C za minútu.
- 14Je potrebné si uvedomiť, že analýza vzoriek s veľkosťou zŕn viac ako 30 mikrónov a s neunitárnymi pomermi môže ovplyvniť relatívnu intenzitu píkov. Odborník skúsený v odbore si tiež bude vedomý toho, že poloha zobrazení je ovplyvnená presnou výškou, v ktorej je vzorka uložená v difraktometri a nulovou kalibráciou difraktometra. Povrch roviny vzorky taktiež môže mať malý účinok. Preto uvedené difraktogramy sa nemôžu chápať ako absolútne hodnoty.
Predložený vynález bude v ďalšom ilustrovaný pomocou nasledujúcich nelimitujúcich príkladov.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 {1 S-[1 q2q3P( 1 S*,2R*),53]}-3-(7-{[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-1,2-diol, vo forme Polymorfu I
Časť 1
Zlúčenina vzorca I vo forme Polymorfu I (2 mg) sa zahrievala a ochladzovala v DSC nasledujúcim spôsobom: 35 na 143 na 35 na 148 na 35 na 148 na 35 °C. Tento temperovací proces spôsobil vykryštalizovanie čistého Polymorfu I, ako je ukázané pomocou DSC.
Časť 2
Roztok obsahujúci zlúčeninu vzorca I, 5 ml/g metanolu a 7,3 ml/g vody a malé množstvo zárodočných kryštálov Polymorfu I, sa nechal vykryštalizovať pri teplote 30 °C. XRPD a DSC potvrdili, sa vytvoril v podstate čistý Polymorf I.
Príklad 2 {1S-[1c(2Q33(1S*,2R*),53]}-3-(7-{[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-1,2-diol, vo forme Polymorfu II
- 15Chloroform (150 μΙ) sa pridal k 45 mg zlúčeniny vzorca I a zmes sa zahriala do rozpustenia na parnom kúpeli. Výsledný roztok sa nechal vykryštalizovať cez noc a vysušil sa pod prúdom dusíka. XRPD a DSC potvrdili, sa vytvoril v podstate čistý Polymorf II.
Príklad 3 ! {1S-[1q2q3(3(1S*,2R*),5p]}-3-(7-{[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-1,2-diol, vo forme Polymorfu III
Etanol (200 μΙ) sa pridal k 10 mg zlúčeniny vzorca I a zmes sa zahriala do rozpustenia na parnom kúpeli. Výsledný roztok sa nechal vykryštalizovať cez noc. XRPD a DSC potvrdili, že sa vytvorila zmes Polymorfov II a III. Tento materiál sa použil na naočkovanie prípravku vyrábaného veľkokapacitné: 191 mg Polymorfu II sa suspendovalo v 1 ml 50 % vodného roztoku izopropanolu. K tejto suspenzii sa pridalo 15 mg zárodočných kryštálov zmesného Polymorfu ll/lll. Po 2 dňoch nastala úplná konverzia na Polymorf III, ako sa ukázalo pri použití XRPD.
Príklad 4 {1S-[1q2Q33(1S*,2R*),5p]}-3-(7-{[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-1,2-diol, vo forme Polymorfu IV
Acetonitril (0,12 ml) sa pridal k 10 mg zlúčeniny vzorca I a zmes sa zahrievala a až do rozpustenia na parnom kúpeli. Horúci roztok sa nechal pomaly ochladiť vo vodnom plášti horúcej vody. Výsledné kryštály sa vysušili pod dusíkom. XRPD ukázala, že toto bol odlišný polymorf.
Príklad 5 {1S-[1o2q3p(1S*,2R*),5p]}-3-(7-{[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-1,2-diol, prevažne vo forme a
- 16Zlúčenina vzorca I (218 mg) sa rozpustila v 50 % vodnom roztoku etanolu (24 ml). K tomuto roztoku sa po kvapkách pridalo ďalších 14,5 ml vody. Výsledný nasýtený roztok sa potom vysušil vymrazením s použitím prístrojového zariadenia
Virtis, pri nasledovných podmienkach (vákuum 2170 mT, doba chodu 20,2 hodín, teplota kondenzácie -52 °C, teplota prostredia 20,3 °C).
Referenčný príklad 1 {1S-[1q2ct33(1S*,2R*),5p]}-3-(7-{[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-1,2-diol
Roztok {3aR-[3aq4c(6c(1R*,2S*),6acj}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}tetrahydro2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl)oxy]etanolu (metóda A, 0,59 g) v kyseline trifluóroctovej (15 ml) a vode (15 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas 30 minút. Reakčná zmes sa opatrne pridala k roztoku hydrogénuhličitanu sodného (21 g) vo vode (154 ml) a miešala sa počas 30 minút. Zmes sa extrahovala s etylacetátom, ktorý sa vysušil a odparil. Zvyšok sa prečistil (SiO2, etylacetát ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,44 g). MS (APCI) 523 (M+H+), 100 %); NMR: 8,95 (1H, d, J = 3,3), 7,39 - 7,21 (2H, m), 7,10 - 7,00 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 6,4), 5,05 (1H, d, J = 3,6), 4,96 (1H, q, J = 9,0), 4,62 4,54 (2H, m), 3,95 (1H, br s), 3,79 - 3,73 (1H, m), 3,55 - 3,47 (4H, m), 3,20 - 3,13 (1H, m), 2,98 - 2,81 (2H, m), 2,63 (1H, dt, J = 13,6, 8,5), 2,29 - 2,21 a 2,16 - 2,09 (1H, m), 2,07-2,00 (1H, m), 1,73- 1,33 (4H, m), 0,99 (3H, t, J = 7,4).
Príprava východiskových materiálov
Východiskové materiály sú buď komerčne dostupné alebo sa môžu ľahko pripraviť zo známych materiálov s použitím štandardných postupov. Napríklad, nasledujúce reakcie slúžia na ilustráciu, avšak v žiadnom prípade neobmedzujú prípravu určitých východiskových materiálov použitých vo vyššie uvedených reakciách.
Metóda A
- 17{3aR-[3ao(4o(6c(1R*,2S*),6acj}-2-[6-({7-[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino-5(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl}tetrahydro-2,2-dimetyl-4Hcyklopenta-1,3-dioxol-4-yl)oxy]etanol
DIBAL-H®(1,0 M roztok v hexánoch, 5,15 ml) sa pridal k ľadovo chladnému roztoku metylesteru {3aR-[3aq4c(6c(1 R*,2S*),6ac]}-{[6-(7-{[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl)tetrahydro2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy}octovej kyseliny (Metóda B, 0,76 g) v THF (1 ml) a roztok sa miešal pri tejto teplote počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (75 ml). Pridal sa nasýtený vodný roztok vínanu sodno-draselného (75 ml) a zmes sa intenzívne miešala počas 16 hodín. Organické podiely sa zachytili a vodné podiely sa opätovne extrahovali s etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa vysušili a zahustili a zvyšok sa prečistil (Si02, zmes izohexán : etylacetát v pomere 1:1, ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,63 g). MS (APCI) 563 (M+H+),100 %).
Metóda B
Metylester kyseliny {3aR-[3aq4ct6c(1 R*,2S*),6ac]}-{[6-(7-{[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino}-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl)-tetrahydro2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]oxy}octovej
K zmesi metylesteru [3aR-(3aq4c(6c(6ac)]-({6-[7-bróm-5-(propyltio)-3H-1,2,3triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4ol}oxy)octovej kyseliny (Metóda D, 0,80 g) a (1R-ŕrans)-2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropanamínu, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (v pomere 1:1) (Metóda C, 0,61 g) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,85 ml). Výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 16 hodín, potom sa zahustil vo vákuu. Prečistením (SiO2, zmes izohexán : etylacetát v pomere 3 : 1 ako elučné činidlo) sa získala zlúčenina uvedená v názve, vo forme bezfarebnej peny (0,77 g). MS (APCI) 591 (M+H+), 100 %).
Metóda C
- 18(1R-ŕrans)-2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropanamín, [R-(R*,R*)]-2,3dihydroxybutandioát (1 : 1)
Zlúčenina uvedená v názve sa môže pripraviť podľa postupu opísaného v medzinárodnom patentovom dokumente WO 99/05143.
Metóda D
Metylester kyseliny [3aR-(3ac(4c(6c(6ac)]-({6-[7-bróm-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4ol}oxy)octovej
Metylester kyseliny [3aR-(3aq4c(6Q6ac)]-({6-[7-amino-5-(propyltio)-3H-1,2,3triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol}oxy)octovej (Metóda E, 1,1 g) a izoamylnitrit (2,4 ml) v bromoforme (30 ml) sa zahrieval pri teplote 80 °C počas 30 minút. Ochladená reakčná zmes sa prečistila (SiO2, zmes etylacetát: izohexán v pomere 1 :4 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,44 g). MS (APCI) 502/4 (M+H+), 504 (100 %).
Metóda E
Metylester [3aR-(3aq4o(6c(6ac)]-({6-[7-amino-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol}-oxy)octovej kyseliny
K roztoku [3aR-(3aQ4q6c(6ac)]-({6-[7-amino-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-olu (Metóda F, 0,50 g) v THF (25 ml) sa pri teplote 0 °C pridalo butyllítium (0,62 ml, 2,5 N v hexánoch). Po 20 minútach sa suspenzia nechala reagovať s roztokom metylesteru kyseliny trifluórmetansulfonyloxyoctovej (0,34 g) (pripravený podľa postupu Bitona, Tetrahedron, 1995, 51, 10513) v THF (10 ml). Výsledný roztok sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu, potom sa zahustil a prečistil (SiO2, zmes etylacetát: hexán v pomere 4 : 6 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,25 g). MS (APCI) 439 (M+H+), (100 %).
- 19Metóda F [3aR-(3a<x4ct6c(6ac)]-({6-[7-Amino-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol [3aR-(3acx4q6c(6ac)]-({6-[7-Chlór-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol (Metóda G,
13,2 g) v THF (200 ml) obsahujúcom 0,88 amoniaku (5 ml) sa miešal počas dvoch hodín a potom sa zahustil do sucha a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organické podiely sa potom vysušili a zahustili, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (12,5 g). MS (APCI) 367 (M+H+), (100%).
Metóda G [3aR-(3ac(4c(6c(6a^]-({6-[7-Chlór-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pyrimidin-3yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol
Izoamylnitrit (1,1 ml) sa pridal k roztoku [3aR-(3ac(4q6q6ac$]-({6-[5-amino-6chlór-2-(propyltio)-pyrimidin-4-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4olu (Metóda H, 2,0 g) v acetonitrile (100 ml) a roztok sa zahrieval pri teplote 70 °C počas jednej hodiny. Ochladená reakčná zmes sa zahustila a prečistila (S1O2, zmes etylacetát: izohexán v pomere 1 : 3 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (1,9 g). MS (APCI) 386 (M+H+, 100%).
Metóda H [3aR-(3aa4a6c(6ac)]-({6-[5-Amino-6-chlór-2-(propyltio)-pyrimidin-4-yljtetrahydro2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol
Železný prášok (3,0 g) sa za miešania pridal k roztoku [3aR-(3aq4a6c(6ac)]{[6-[6-chlór-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidin-4-yl]amino}tetrahydro-2,2-dimetyl-4Hcyklo-penta-1,3-dioxol-4-olu (Metóda I, 2,7 g) v kyseline octovej (100 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín, zahustila sa na polovičný objem, zriedila sa s etylacetátom a premyla sa s vodou. Organická fáza sa vysušila a zahustila, pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (2,0 g). MS (APCI) 375 (M+H+, 100%).
-20Metóda I [3aR-(3act4Q6q6ac)]-{[6-[6-chlór-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidin-4-yl]amino}tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol
Roztok hydrochloridu [3aR-(3aq4q6Q6ac^]-6-aminotetrahydro-2,2-dimetyl4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-olu (Metóda J, 10,0 g) a N,N-diizopropyletylamín (35 ml) v THF (600 ml) sa miešal počas jednej hodiny. Zmes sa prefiltrovala a roztok sa v priebehu jednej hodiny pridal k roztoku 4,6-dichlór-5-nitro-2(propyltio)pyrimidínu (medzinárodný patentový dokument WO 97/03084, 25,6 g) v THF (1000 mi) a zmes sa miešala počas ďalších dvoch hodín. Obsah rozpúšťadla sa zredukoval vo vákuu a pridal sa etylacetát (1000 mi). Zmes sa premyla s vodou a organická vrstva sa vysušila, odparila a prečistila (SiO2, zmes izohexán : etylacetát ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (14,2 g). MS (APCI) 405 (M+H+, 100 %).
Metóda J
Hydrochlorid [3aR-(3ac0c(6c(6ac$]-6-aminotetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta1,3-dioxol-4-olu bis(1,1-Dimetyletyl)ester kyseliny [1 R-(lQ2p,3p,4c)]-2,3,4-trihydroxycyklopentenylimidodikarbónovej (Metóda K, 17,4 g) v zmesi 6 M HCI (100 ml)/metanol (500 ml) sa miešala počas 18 hodín. Zmes sa odparila a potom sa azeotropicky oddestilovala s toluénom (4 x 200 ml), čím sa získal bezfarebný prášok (8,7 g). Táto pevná látka sa suspendovala v acetóne (250 ml) obsahujúcom 2,2dimetoxypropán (25 ml) a kone. HCI (0,2 ml), potom sa zahrievala pod refluxom počas dvoch hodín. Zmes sa ochladila, odparila a azeotropicky oddestilovala s toluénom (3 x 200 ml). Zvyšok sa rozpustil v 20 % vodnej kyseline octovej a miešal sa počas dvoch hodín. Zmes sa odparila a azeotropicky oddestilovala s toluénom (4 x 200 ml), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (10,1 g). MS (APCI) 174 (M+H+, 100 %).
Metóda K
-21 bis(1,1-Dimetyletyl)ester kyseliny [1 R-(1c(2p,3p,4c)]-2,3,4-trihydroxycyklopentenylimidodikarbónovej
K roztoku (1R-c/'s)-bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxy-2-cyklopentenylimidodikarbonátu (Metóda L, 17,1 g) v zmesi THF (500 ml)/voda (50 m,) sa pridal Nmetylmorfolín-N-oxid (9,4 g) a následne sa pridal oxid osmičelý (10 ml, 2,5% roztok v terc-butanole). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 dní a potom sa nechala reagovať s hydrogensiričitanom sodným (6,0 g). Suspenzia sa prefiltrovala cez diatomhlinku a produkt sa prečistil (SiO2, zmes etylacetát: hexán v pomere 1 : 1 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve (19,1 g). NMR: 1,44 (18H, s), 1,46- 1,60 (1H, m), 1,97-2,05 (1H, m), 3,55-3,58 (1H, m), 3,66 - 3,73 (1H, m), 4,11 - 4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J = 4,8), 4,56 (1H, d, J = 5,9), 4,82 (1H, d, J = 4,6).
Metóda L (1R-c/s)-Bis(1,1-dimetyletyl)-4-hydroxy-2-cyklopentenylimidodikarbonát
K suspenzii éterom premytého hydridu sodného (60 % disperzia v oleji; 0,31 g) v THF (30 ml) sa pridala bis-(1,1-dimetyletyl)ester kyseliny imidodikarbónovej (1,84 g). Zmes sa miešala pri teplote 40 °C počas jednej hodiny. K zmesi sa potom pri teplote prostredia pridal (1S-c/s)-4-acetoxy-2-cyklopenten-1ol (0,5 g) a tetrakis(trifenylfosfin)-paládium(0) (0,18 g). Reakčná zmes sa miešala počas 24 hodín a potom sa prečistila (SiO2, zmes etylacetát: hexán v pomere 1 : 9 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v názve vo forme bezfarebnej pevnej látky (0,90 g). NMR: 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4), 2,54 (1H, dt, J = 12,6, 7,4), 4,51 - 4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq, J = 8,0, 1,8), 4,91 (1H, d, J = 5,4), 5,71 - 5,77 (2H, m).
Príklad 2
V nasledujúcom sú znázornené reprezentatívne farmaceutické dávkové formy, ktoré obsahujú zlúčenina vzorca I v kryštalickej a/alebo amorfnej forme (v ďalšom zlúčenina X), na terapeutické alebo profylaktické použitie u ľudí.
-22(c) (a) (b) (d) (e)
Tableta 1 | mg/tabletu |
Zlúčenina X | 100 |
Laktóza Ph.Eur | 182,75 |
Nátriumkroskarmelóza | 12,0 |
Pasta z kukuričného škrobu (pasta 5 % hmot./obj.) | 2,25 |
Stearát horečnatý | 3,0 |
Tableta II | mg/tabletu |
Zlúčenina X | 50 |
Laktóza Ph.Eur | 223,75 |
Nátriumkroskarmelóza | 6,0 |
Kukuričný škrob | 15,0 |
Polyvinylpyrolidón (pasta 5 % hmot./obj.) | 2,25 |
Stearát horečnatý | 3,0 |
Tableta III | mg/tabletu |
Zlúčenina X | 1,0 |
Laktóza Ph.Eur | 93,25 |
Nátriumkroskarmelóza | 4,0 |
Pasta z kukuričného škrobu (pasta 5 % hmot./obj.) | 0,75 |
Stearát horečnatý | 1,0 |
Kapsule | mg/kapsulu |
Zlúčenina X | 10 |
Laktóza Ph.Eur | 488,5 |
Stearát horečnatý | 1,5 |
Injekcie 1 | (50 mg/ml) |
-23Zlúčenina X
N roztok hydroxidu sodného 0,1 N kyselina chlorovodíková Polyetylénglykol 400 Voda pre injekcie do 100 % (f) Injekcie II
Zlúčenina X
Fosforečnan sodný BP
0,1 N roztok hydroxidu sodného
Voda pre injekcie do 100 % (g) Injekcie III
Zlúčenina X
Fosforečnan sodný BP Kyselina citrónová Polyetylénglykol 400 Voda pre injekcie do 100 %
Poznámka
5,0% hmôt./obj.
15,0 % obj./obj.
(na nastavenie pH na 7,6)
4.5 % hmot./obj.
(10 mg/ml)
1,0 % hmot./obj.
3.6 % hmot./obj.
15,0 % obj./obj.
(1 mg/ml, pufrované na pH 6)
0,1% hmot./obj.
2,26 % hmot./obj.
0,38 % hmot./obj.
3,5% hmot./obj.
Vyššie uvedené prípravky sa môžu pripraviť s použitím konvenčných postupov, ktoré sú dobre známe v odbore farmácie. Tablety (a) až (c) môžu byť entericky potiahnuté zvyčajným spôsobom, napríklad potiahnutím s acetátftalátom celulózy.
NMR spektrá sa merali na spektrometri Varian Unity Inova 300 alebo 400; NMR dáta sa zaznamenali vo forme delta hodnôt pre významnejšie diagnostické protóny, uvedené v častiach na milión (ppm) vztiahnuté na tetrametylsilán (TMS) ako vnútorný štandard s použitím perdeuteriodimetylsulfoxidu (DMSO-Ô6) ako rozpúšťadla, ak nie je uvedené inak; pre príklady, ktoré vykazovali prítomnosť
-24rotamérov v protónovom NMR spektre sa zaznamenali len chemické posuny významnejšieho rotaméru; väzbové konštanty (J) sú uvedené v Hz.
Hmotnostné spektrá (MS) sa merali nasledovne: El spektrá sa získali na spektrometri VG 70-250S alebo na spektrometri Finnigan Mat Incos-XL, FAB spektrá sa získali na spektrometri VG7O-250SEQ, ESI a APCI spektrá sa získali na spektrometri Finnigan Mat SSQ7000 alebo na spektrometri Micromass Platform.
Preparatívne HPLC separácie sa vo všeobecnosti uskutočnili s použitím kolóny Novapak®, Bondapak® alebo Hypersil® naplnenej s BDSC-18 oxidom kremičitým s reverznou fázou.
Blesková chromatografia (uvádzaná v príkladoch ako (SiO2)) sa uskutočnila s použitím oxidu kremičitého Fisher Matrix, 35 až 70 μπι.
Skratky
THF tetrahydrofurán
XRPD rôntgenová prášková difrakcia
DSC diferenciálna skanovacia kalorimetria
Claims (30)
1. Zlúčenina vzorca I ω
v podstate v kryštalickej forme.
2. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, ktorá existuje v podstate v bezvodej forme.
3. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde práškovými rôntgenovými difraktogrammi, ktoré obsahujú špecifické piky s vysokou intenzitou pri 5,3 0 (±0,1 °), 20,1 °(±0,1 °), 20,7° (±0,1 °), 21,0 0 (± 0,1 °) a 21,3 0 (± 0,1 °) 2 Θ.
4. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 alebo 3, kde práškovými rôntgenovými difraktogrammi, ktoré obsahujú špecifické piky pri 5,3 0 (±0,1 °), 8,0 0 (±0,1 °),
9,6 ° (± 0,1 °), 13,9 ° (± 0,1 °), 15,3 0 (± 0,1 °), 20,1 ° (± 0,1 °), 20,7 ° (± 0,1 ’), 21,0° (± 0,1 °), 21, 3° (± 0,1 °), 26,2 0 (± 0,1 °) a 27,5 0 (± 0,1 °) 2 Θ.
5. A zlúčenina vzorca I podľa niektorého z nárokov 1, 3 alebo 4, kde krivka diferenciálnej skanovacej kalorimetrie vykazuje začiatok topenia, ktorý je v rozsahu 146 až 152 °C.
6. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde práškovými rôntgenovými difraktogrammi, ktoré obsahujú špecifické piky s vysokou intenzitou pri 5,5 0 (± 0,1 °), 13,5 ° (± 0,1 °), 18,3 ° (± 0,1 °), 22,7 ° (± 0,1 °) a 24,3 ° (± 0,1 °) 2 9.
7. Zlúčenina vzorca l podľa nároku 1 alebo 6, kde práškovými rôntgenovými difraktogrammi, ktoré obsahujú špecifické piky pri 5,5 ° (± 0,1 °), 6,8 ° (± 0,1 °),
-2610.6 0 (± 0,1 °), 13,5 0 (+ 0,1 °), 14,9 0 (± 0,1 °), 18,3 ° (± 0,1 °), 19,2 0 (± 0,1 °),
22.7 ° (± 0,1 °), 24,3 ° (± 0,1 °) a 27,1 ° (± 0,1 °) 2 θ .
8. Zlúčenina vzorca l podľa niektorého z nárokov 1 až 6 alebo 7, kde krivka diferenciálnej skanovacej kalorimetrie vykazuje začiatok topenia, ktorý je v rozsahu 136 až 139 °C.
9. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde práškovými rôntgenovými difraktogrammi, ktoré obsahujú špecifické piky s vysokou intenzitou pri 14,0° (± 0,1 °), 17,4 0 (± 0,1 °), 18,4 0 (± 0,1 °). 21,4 ° (± 0,1 °) a 24,1 °(± 0,1 °) 2 0.
10. Zlúčenina vzorca 1 podľa nároku 1 alebo 9, kde práškovými rôntgenovými difraktogrammi, ktoré obsahujú špecifické piky pri 5,6 0 (± 0,1 °), 12,5 0 (± 0,1 °), 14,0 ° (± 0,1 °), 17,4 ° (± 0,1 °), 18,4 ° (± 0,1 °), 21,4 ° (± 0,1 °), 22,2 ° (± 0,1 °), 22,9 0 (± 0,1 °), 24,1 ° (± 0,1 °) a 24,5 0 (± 0,1 °) 2 0.
11. Zlúčenina vzorca I podľa niektorého z nárokov 1, 9 alebo 10, kde krivka diferenciálnej skanovacej kalorimetrie vykazuje začiatok topenia, ktorý je v rozsahu 127 až 132 °C.
12. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1, kde práškovými rôntgenovými difraktogrammi, ktoré obsahujú špecifické piky s vysokou intenzitou pri 4,9 0 (± 0,1 °). 9,2 0 (± 0,1 °), 11,6 0 (± 0,1 °), 15,6 0 (± 0,1 °) a 16,4 ° (± 0,1 °) 2 0.
13. Zlúčenina vzorca I podľa nároku 1 alebo 12, kde práškovými rôntgenovými difraktogrammi, ktoré obsahujú špecifické piky pri 4,9 ° (± 0,1 °), 6,0 ° (±0,1 °), 9,2 ° (± 0,1 °), 11,6 ° (± 0,1 °), 12,8 0 (± 0,1 °), 15,6 ° (± 0,1 °), 16,4 ° (± 0,1 °), 17,2° (±0,1 °) a 18,1 0 (± 0,1 °) 2 0.
14. Zlúčenina vzorca I podľa niektorého z nárokov 1, 12 alebo 13, kde krivka diferenciálnej skanovacej kalorimetrie vykazuje začiatok topenia, ktorý je približne 139 °C.
15. Zlúčenina vzorca I v podstate v amorfnej forme.
16. Zlúčenina vzorca I, ktorá je vo forme hydrátu.
-2717. Zmes, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z nárokov 6 až 8 a zlúčeniny vzorca I podľa niektorého z nárokov 9 až 11.
18. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina vzorca I sa kryštalizuje z rozpúšťadla zvoleného zo skupiny zahrňujúcej nižšie alkylacetáty, nižšie alkylalkoholy, alifatické a aromatické uhľovodíky, dialkylétery, dialkylketóny, acetonitril, vodu alebo ich zmesi.
19. Spôsob podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny zahrňujúcej etanol, etylacetát, izopropanol, izooktán, acetonitril, vodu alebo ich zmesi.
20. Spôsob podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlo je zvolené zo skupiny zahrňujúcej zmes metanolu a vody, etanol, etylacetát; zmes etanolu a vody, zmes izopropanolu a vody, zmes etylacetátu a izooktánu, a acetonitril.
21. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 3 až 5, podľa niektorého z nárokov 18 až 20, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je zmes metanolu a vody.
22. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 3 až 5, vyznačujúci sa tým, že sa použije naočkovanie zárodočnými kryštálmi.
23. Spôsob podľa nároku 22, vyznačujúci sa tým, že zárodočné kryštály sa pripravia s použitím taveniny zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 6 až 8.
24. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 6 až 8, podľa niektorého z nárokov 18 až 20, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je etylacetát.
25. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 9 až 11, podľa niektorého z nárokov 18 až 20, vyznačujúci sa tým, že rozpúšťadlom je alkohol.
26. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 9 až 11, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje suspendovanie zlúčeniny vzorca I v rozpúšťadlovom systéme IPA/voda pri teplote od 5 do 65 °C.
-2827. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 12 až 14, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje spôsob podľa niektorého z nárokov 18 až 20, kde rozpúšťadlom je acetonitril.
28. Zlúčenina podľa niektorého z nárokov 1 až 17 na použitie ako liečivo.
29. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 17 v zmesi s farmaceutický prijateľnou pomocnou látkou, riedidlom alebo nosičom.
30. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 17 na použitie pri prevencii arteriálnych trombotických komplikácii u pacientov s koronárnym arteriálnym ochorením, cerebrovaskulárnym alebo periférnym vaskulárnym ochorením.
31. Použitie zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 17, na prípravu liečiva na použitie pri prevencii arteriálnych trombotických komplikácií u pacientov s koronárnym arteriálnym ochorením, cerebrovaskulárnym alebo periférnym vaskulárnym ochorením.
32. Spôsob liečenia alebo prevencie arteriálnych trombotických komplikácií u pacientov s koronárnym arteriálnym ochorením, cerebrovaskulárnym alebo periférnym vaskulárnym ochorením, vyznačujúci sa tým, že zahrňuje podávanie osobe trpiacej alebo náchylnej na takého ochorenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 17.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0013407.2A GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Forms of a chemical compound |
PCT/SE2001/001239 WO2001092262A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK16852002A3 true SK16852002A3 (sk) | 2003-08-05 |
SK287817B6 SK287817B6 (sk) | 2011-11-04 |
Family
ID=9892841
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1685-2002A SK287817B6 (sk) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Crystalline form of triazolo(4,5-d)pyrimidine compound, method for the preparation thereof, pharmaceutical composition containing thereof and its use |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20030181469A1 (sk) |
EP (3) | EP1289992B1 (sk) |
JP (3) | JP5036947B2 (sk) |
KR (1) | KR100781864B1 (sk) |
CN (2) | CN1247583C (sk) |
AR (2) | AR032335A1 (sk) |
AT (2) | ATE320430T1 (sk) |
AU (4) | AU2001262874B2 (sk) |
BG (3) | BG65837B1 (sk) |
BR (1) | BR0111328A (sk) |
CA (1) | CA2408596C (sk) |
CY (1) | CY1113047T1 (sk) |
CZ (2) | CZ304347B6 (sk) |
DE (1) | DE60117972T2 (sk) |
DK (2) | DK1493745T3 (sk) |
EE (1) | EE05222B1 (sk) |
ES (2) | ES2384708T3 (sk) |
GB (1) | GB0013407D0 (sk) |
HK (2) | HK1052347B (sk) |
HU (2) | HU229374B1 (sk) |
IL (4) | IL152777A0 (sk) |
IS (2) | IS2609B (sk) |
MX (1) | MXPA02011795A (sk) |
MY (2) | MY140674A (sk) |
NO (3) | NO323780B1 (sk) |
NZ (1) | NZ522638A (sk) |
PH (1) | PH12011000127A1 (sk) |
PL (2) | PL359172A1 (sk) |
PT (2) | PT1493745E (sk) |
RU (3) | RU2325391C2 (sk) |
SG (1) | SG135965A1 (sk) |
SI (2) | SI1493745T1 (sk) |
SK (1) | SK287817B6 (sk) |
UA (1) | UA73181C2 (sk) |
WO (1) | WO2001092262A1 (sk) |
ZA (1) | ZA200209324B (sk) |
Families Citing this family (66)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
WO2008024044A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-28 | Astrazeneca Ab | Compositions, suitable for oral administration, comprising a triazolo [4, 5] pyrimidin derivate |
TWI482772B (zh) * | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
US7566722B2 (en) * | 2006-10-31 | 2009-07-28 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
EP2591783A1 (en) * | 2007-04-13 | 2013-05-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor |
TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
UA100864C2 (uk) | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
ES2558843T3 (es) | 2008-09-09 | 2016-02-09 | Astrazeneca Ab | Procedimiento para preparar [1S-[1-alfa,2-alfa,3-beta(1S*,2R*),5-beta]]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenil)-ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirimidin-3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentano-1,2-diol y a sus productos intermedios |
EP2459564B1 (en) | 2009-07-27 | 2016-09-07 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
CA2781182A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Astrazeneca Ab | Co - crystals of a triazolo [4,5 - d] pyrimidine platelet aggregation inhibitor |
EA026094B1 (ru) * | 2009-12-23 | 2017-03-31 | Рациофарм Гмбх | Твердая лекарственная форма тикагрелора |
CZ2011229A3 (cs) * | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
KR20140028011A (ko) | 2011-06-01 | 2014-03-07 | 아스트라제네카 아베 | 신규한 티카그렐러 공결정 |
BR112014013085A2 (pt) * | 2011-11-30 | 2017-06-13 | Actavis Group Ptc Ehf | forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica |
WO2013150495A2 (en) | 2012-04-05 | 2013-10-10 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
BR112014032085A2 (pt) * | 2012-06-29 | 2017-06-27 | Zentiva Ks | solvato de ticagrelor, processos para a preparação de um solvato e para a preparação de um cocristal, cocristal de ticagrelor, e, usos de um solvato e de um cocristal |
WO2014006091A1 (en) | 2012-07-04 | 2014-01-09 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Ticagrelor adducts with divalent metal salts |
CZ2012705A3 (cs) * | 2012-10-16 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor |
CN103772393B (zh) * | 2012-10-18 | 2017-08-04 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 替卡格雷的晶型及其制备方法 |
WO2014083139A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
CN103848836B (zh) * | 2012-12-07 | 2016-08-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物及其制备方法 |
WO2014118808A2 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Hetero Research Foundation | Ticagrelor solid dispersion |
CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
IN2013MU01111A (sk) * | 2013-03-25 | 2015-05-01 | Glenmark Generics Ltd | |
CN104098570A (zh) * | 2013-04-07 | 2014-10-15 | 杭州领业医药科技有限公司 | 替卡格雷晶型及其制备方法和用途 |
CN104098572A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷共晶型 |
CN107573333B (zh) * | 2013-04-10 | 2019-10-18 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
EP2813216A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Stabilized amorphous ticagrelor |
WO2014170026A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Zentiva, K.S. | Stabilized amorphous ticagrelor |
EA201501164A1 (ru) | 2013-05-29 | 2016-08-31 | Рациофарм Гмбх | Твердая фармацевтическая лекарственная форма |
CN104211704B (zh) * | 2013-06-03 | 2017-08-25 | 杭州领业医药科技有限公司 | 结晶形态的三唑[4,5‑d]嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
WO2014195861A2 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
EP2816043A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Spherical ticagrelor particles |
WO2015001489A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ticagrelor |
CN104341423B (zh) * | 2013-08-02 | 2017-03-01 | 上海京新生物医药有限公司 | 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用 |
CN104370912A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 替卡格雷多晶型体及其制备方法 |
IN2013CH04023A (sk) * | 2013-09-10 | 2015-08-07 | Laurus Labs Pvt Ltd | |
CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
CN104650085A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物化合物 |
CN103601726B (zh) * | 2013-12-02 | 2016-09-28 | 浙江大学 | 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法 |
CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
CN104650091B (zh) * | 2014-01-24 | 2016-10-05 | 福州乾正药业有限公司 | 替格瑞洛的微粉化及其晶型,以及制备方法和药物应用 |
CN104940204A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-09-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法 |
WO2015162537A1 (en) * | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ticagrelor |
WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
CN105315282B (zh) * | 2014-07-15 | 2018-09-21 | 博瑞生物医药(苏州)股份有限公司 | 一种制备替卡格雷无定型的方法 |
WO2016016907A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorphs of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-5-(2-hydroxvethoxy) cyclopentane-1,2-diol |
WO2016024225A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable amorphous ticagrelor and a process for its preparation |
CN104193747B (zh) * | 2014-08-12 | 2016-05-11 | 许彩霞 | 替卡格雷无定形的制备 |
WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
US20190002471A1 (en) * | 2016-01-05 | 2019-01-03 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Crystalline Form Of Ticagrelor |
EA201892150A1 (ru) | 2016-04-21 | 2019-05-31 | Астразенека Аб | Распадающиеся в полости рта таблетки |
DK3292867T3 (da) * | 2016-09-09 | 2019-07-22 | Univ Liege | Ny brug af triazol(4,5-d)pyrimidinderivater til brug i forebyggelsen og behandlingen af bakteriel infektion |
US10905691B2 (en) | 2016-09-09 | 2021-02-02 | Université de Liège | Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
KR101916956B1 (ko) | 2016-12-13 | 2018-11-08 | 보령제약 주식회사 | 티카그렐러의 신규한 고체 형태 및 이의 제조방법 |
WO2018178997A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of ticagrelor |
WO2019127294A1 (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种纯化替格瑞洛的方法 |
WO2019170244A1 (en) | 2018-03-08 | 2019-09-12 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd. | Ticagrelor—containing tablet formulation |
WO2020021110A1 (en) | 2018-07-27 | 2020-01-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical composition of ticagrelor |
CN110194771A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-09-03 | 北京济美堂医药研究有限公司 | 一种替格瑞洛药用ii晶型的制备方法 |
CN114634489B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-07-04 | 奎马特里克斯有限公司 | 结晶形式 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
EP0840740B1 (en) | 1995-07-11 | 2002-05-02 | AstraZeneca AB | New inhibitors of platelet aggregation |
WO1998028300A1 (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-02 | Astra Pharmaceuticals Ltd. | Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
AR017014A1 (es) * | 1997-07-22 | 2001-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos |
EP0998480B1 (en) * | 1997-07-25 | 2002-11-27 | Gilead Sciences, Inc. | Nucleotide analog composition and synthesis method |
TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013407.2A patent/GB0013407D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102432A patent/AR032335A1/es unknown
- 2001-05-31 ES ES04015299T patent/ES2384708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PT PT04015299T patent/PT1493745E/pt unknown
- 2001-05-31 SK SK1685-2002A patent/SK287817B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 SG SG200500599-6A patent/SG135965A1/en unknown
- 2001-05-31 BR BR0111328-3A patent/BR0111328A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 AT AT01937109T patent/ATE320430T1/de active
- 2001-05-31 US US10/296,990 patent/US20030181469A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 UA UA20021210808A patent/UA73181C2/uk unknown
- 2001-05-31 AT AT04015299T patent/ATE555115T1/de active
- 2001-05-31 ES ES01937109T patent/ES2259031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CZ CZ2002-3918A patent/CZ304347B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 SI SI200131013T patent/SI1493745T1/sl unknown
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001239 patent/WO2001092262A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 MY MYPI20012578A patent/MY140674A/en unknown
- 2001-05-31 DE DE60117972T patent/DE60117972T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CA CA2408596A patent/CA2408596C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 HU HU0302284A patent/HU229374B1/hu unknown
- 2001-05-31 AU AU2001262874A patent/AU2001262874B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 CN CNB018105823A patent/CN1247583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 MY MYPI20092026A patent/MY148652A/en unknown
- 2001-05-31 IL IL15277701A patent/IL152777A0/xx unknown
- 2001-05-31 DK DK04015299.3T patent/DK1493745T3/da active
- 2001-05-31 CZ CZ2012-293A patent/CZ307468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 NZ NZ522638A patent/NZ522638A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 KR KR1020027016379A patent/KR100781864B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-05-31 MX MXPA02011795A patent/MXPA02011795A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 EE EEP200200665A patent/EE05222B1/xx unknown
- 2001-05-31 HU HU1300386A patent/HU230471B1/hu unknown
- 2001-05-31 SI SI200130541T patent/SI1289992T1/sl unknown
- 2001-05-31 EP EP01937109A patent/EP1289992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PL PL01359172A patent/PL359172A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 PL PL392882A patent/PL392882A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 PT PT01937109T patent/PT1289992E/pt unknown
- 2001-05-31 EP EP04015299.3A patent/EP1493745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CN CN2006100025095A patent/CN1817883B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 JP JP2002500875A patent/JP5036947B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EP EP10182133A patent/EP2292622A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 AU AU6287401A patent/AU6287401A/xx active Pending
- 2001-05-31 RU RU2002135589/04A patent/RU2325391C2/ru active
- 2001-05-31 DK DK01937109T patent/DK1289992T3/da active
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152777A patent/IL152777A/en active IP Right Grant
- 2002-11-15 IS IS6623A patent/IS2609B/is unknown
- 2002-11-15 ZA ZA200209324A patent/ZA200209324B/en unknown
- 2002-11-28 BG BG107331A patent/BG65837B1/bg unknown
- 2002-11-29 NO NO20025756A patent/NO323780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-24 HK HK03104536.0A patent/HK1052347B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-16 HK HK05105060.9A patent/HK1073101A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-08-30 RU RU2005127356/04A patent/RU2418802C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-10-03 US US11/240,801 patent/US7265124B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-05 AU AU2007200958A patent/AU2007200958B2/en active Active
- 2007-03-23 NO NO20071547A patent/NO332306B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-08-24 US US11/892,597 patent/US20070293513A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-19 IL IL187482A patent/IL187482A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-07-24 AR ARP080103205A patent/AR068086A2/es unknown
-
2009
- 2009-06-02 IS IS8825A patent/IS3019B/is unknown
- 2009-08-12 BG BG10110440A patent/BG66332B1/bg unknown
- 2009-12-07 IL IL202582A patent/IL202582A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-12-10 RU RU2010150799/04A patent/RU2010150799A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-12-24 AU AU2010257449A patent/AU2010257449B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-04-19 PH PH12011000127A patent/PH12011000127A1/en unknown
- 2011-08-18 BG BG10111017A patent/BG111017A/bg unknown
-
2012
- 2012-05-01 JP JP2012104575A patent/JP5684192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-14 NO NO20120595A patent/NO333289B1/no not_active IP Right Cessation
- 2012-06-21 CY CY20121100559T patent/CY1113047T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-07 JP JP2014078665A patent/JP2014129423A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK16852002A3 (sk) | Kryštalická a amorfná forma triazolo(4,5-d)pyrimidínovej zlúčeniny | |
AU2001262874A1 (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
TWI330082B (en) | Crystalline form of triazolo(4,5-d)pyrimidine compound and method of preparing the same | |
TW201034672A (en) | Mixture of crystalline forms of triazolo (4,5-D) pyrimidine compound |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Expiry of patent |
Expiry date: 20210531 |