HU230471B1 - Egy triazolo[4,5-d]pirimidin-vegyület új kristályos és amorf formái - Google Patents
Egy triazolo[4,5-d]pirimidin-vegyület új kristályos és amorf formái Download PDFInfo
- Publication number
- HU230471B1 HU230471B1 HU1300386A HUP1300386A HU230471B1 HU 230471 B1 HU230471 B1 HU 230471B1 HU 1300386 A HU1300386 A HU 1300386A HU P1300386 A HUP1300386 A HU P1300386A HU 230471 B1 HU230471 B1 HU 230471B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- mixture
- water
- polymorph
- Prior art date
Links
- -1 pyrimidine compound Chemical class 0.000 title claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 67
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 32
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 13
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims 3
- 239000003415 peat Substances 0.000 claims 2
- 102100030488 HEAT repeat-containing protein 6 Human genes 0.000 claims 1
- 101000990566 Homo sapiens HEAT repeat-containing protein 6 Proteins 0.000 claims 1
- 101000801684 Homo sapiens Phospholipid-transporting ATPase ABCA1 Proteins 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NJZSMGYGWKGBPU-UHFFFAOYSA-N Taxane 1 Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C2(C)C(OC(=O)C)CC(O)C(=C)C2C(OC(C)=O)C2CC(OC(C)=O)=C(C)C1(O)C2(C)C NJZSMGYGWKGBPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UAOCPXBBRCJOAV-UHFFFAOYSA-N [S].O=S=O Chemical compound [S].O=S=O UAOCPXBBRCJOAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 claims 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 claims 1
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 claims 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims 1
- 229940030980 inova Drugs 0.000 claims 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical group C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 238000001745 non-dispersive infrared spectroscopy Methods 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 claims 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 6
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 5
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpentane Chemical compound CCCC(C)C AFABGHUZZDYHJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 2
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 235000000832 Ayote Nutrition 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 1
- 101100454194 Caenorhabditis elegans mei-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 240000004244 Cucurbita moschata Species 0.000 description 1
- 235000009854 Cucurbita moschata Nutrition 0.000 description 1
- 235000009804 Cucurbita pepo subsp pepo Nutrition 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007049 Juglans regia Species 0.000 description 1
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 206010052437 Nasal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000772415 Neovison vison Species 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 1
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 1
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- UQWQCMSYGMAGKF-UHFFFAOYSA-N hexane;lithium Chemical compound [Li].CCCCCC UQWQCMSYGMAGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- ZIYWFHYQRFYLIC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-2-oxopyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CCCC1=O ZIYWFHYQRFYLIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 229940070376 protein Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 235000015136 pumpkin Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1CN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O LCZVKKUAUWQDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003634 thrombocyte concentrate Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Surgery (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(57) Kivonat
A találmány tárgyát az
képletű vegyület új kristályos és amorf formái, pontosabban négy kristályos és egy amorf formája és ezek keverékei, továbbá az ilyen formák előállítására szolgáló eljárás, alkalmazásuk és az új kristályos és/vagy amorf formá(ka)t tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
A találmány egy kémiai vegyület formáira, különösen kristályos formáira, pontosabban négy kristályos formájára vonatkozik, A találmány vonatkozik továbbá az ilyen tormák előállítására szolgáló eljárásokra, a vegyületet kristályos formában tartalmazó gyógyszerkészítményekre és az ilyen tormák gyógyászati alkalmazására .
A hatóanyag-kompozíciók formázásánál fontos, hogy a gyógyszerhatóanyag kényelmesen kezelhető és feldolgozható formában legyen. Ez nem csak a kereskedelmileg megvalósithaté gyártási eljárás szempontjárói fontos, hanem a hatóanyagot tartalmazó gyógyszerészet.! formák ezt követe gyártásánál is. á hatóanyagok kémiai, szilárdsági stabilitása és eltarthatósága ugyancsak fontos tényező. A. gyógyszerhatóanyagnak és az azt tartalmasé készítményeknek számottevő időn át eitsxthstóknak kell lennie anélkül, hogy frzlkar-kémiai tulajdonságaik (például kémiai összetétel, sűrűség, hígroszkőposság és oldhatóság,; megváltoznak. Ezenkívül az is fontos, hogy egy gyógyszerhatóanyagét a lehető legtisztább formában állítsunk elé. Az amorf anyagok jelentős problémákat okozhatnak ebben a tekintetben. Az ilyen anyagok például rendszerint nehezebben kezelhetők, mint a. kristályosak, oldhatóságok megbízhatatlan és kémiailag gyakran nem elég tiszták. A szakemberek értékelik, hogy ha egy hatóanyag könnyen előállítható stabil kristályos formában, a fenti problémák megoldódnak. Ezért a kereskedelemben alkalmazott es győgyszerészetílég elfogadható gyógyszerkészítmények gyártásánál az a kívánatos, hogy ahol csak lehetséges, a hatóanvago?·. kristályos és stabil formában ál irtsak elő, Megjegyzendő azonban, hogy ez a cél nem mindig érhető el. Valójában pusztán a moiekulaszerkezefcbői nem lehet megjósolni egy anyag kristályosodási tulajdonságait, ez rendszerint csak kísérletileg határozható meg,
A vériemezkék (t rombocit ók} letapadása és aggregálódása az arterióli.s trombózis kiindulási eseményei. Jóllehet a vérlemezkéknek a sz.?.?.o-endot.e.liáiis felületre veié letapadása fontos szerepet játszhat a sérült érfaiak javításában, az ezáltal kiváltott vérlemezke aggregóoiö az életfontosságú véredények akut tromhézisos elzáródását okozhatja, amely magas halálozási arányú eseményekhez, például miokardíális infarktushoz és instabil anginához vezethet. Az ilyen állapotok megelőzésére vagy enyhítésére alkalmazott beavatkozások, például a trombolizís és angiopiasz-tika, ugyancsak a vér leihez kék által okozott elzáródásokon és felszívódásokon múlnak,
Azt találták, hogy a trombózis kulcsfontosságú közvetítője az adenoziu-ő*-difoszfát (AbP) , A trombooitók Aúk által indukált aggergáiódását a vériemezke membránján levő a receptor altípus közvetíti. A receptor (ázY^-ként és P2?AC~ként is ismert} , amely elsősorban vesz részt a vériemezke aggergáiddásában/aktivólódé sáhan, egy G-prot einhez kapcsolt receptor, mos tanáig nem klónozott, S receptor farmakológia! jellemzése megtalálható például a következő irodalmi hivatkozásokban: Humphríes és munkatársai; Br, J. Fbarmacology 113, 1057-1063, (1494}, és Fagura és munkatárssá; Sr, J. .Fharmacolo<;g··' 124, 157-104, (1998), dernrég kimutatták, hogy e receptor antagonis-tái lényeges javu™ iást jelentenek egyéb trombózis-ellenes hekőanyagokkel szemben [lásd db bed, Chere 42, 213 (1939)], A WO §905143 számé szabadalmi írat egy sorozat triarolo (4,5~d]pi rimidin-vegyületet mutat be, amelyek P;..T (Ρ2Υα$χ· vagy P2Tac) antagonista hatást mutatnak. Az (X) képlete vegyélet (lásd alább) a WO 3905143 számú szabadalmi Írét általános oltalmi körébe ugyan beletartozik, de abban specifikusan nem szerepei. Ez a vegyül®t erős és~ (Ρ2ΥΑδ5> vagy 02¾) antagonista hatást műtét, EzenSi^éi meglepően nagy a metaboirkus stabilitásé és biológiai hasznosíthatósága.
A fentieknek megfelelően a találmány egy .lényegében kristályos formában levő
képleté vegyületre vonatkozik,
Az <X> képleté vegyidet konvenciónálla elnevezése: {15~[lg,2α, 30- (IS*,2R*}, 501)-3-(7-((2-(3, 4-dif iuor-íerdd.) -ciklopropil)-amino>-5- (propíl-tio) -35-1,2, 3-triazoio(4, S-djpírimidin-Ú-11)-5- (2-hídrosi-etoxi) -cikicpentán-1, 2-dioi.
Az (X) képleté vegyület négy lényegében kristályos formában létezik, ezek a továbbiakban.;; 1 polimorf, IX polimorf, Ili polimorf és XV polimorf. Egy polimorf egy bizonyos vegyéiat kristá™ menss/ma lyos formája. A polimo.r.f forsák egymáshoz és az amorf állapothoz viszonyított; fi zi kai tulajdonságai lényegesen befolyásolhat;) ák egy vegyület kémiai és gyógyszerészeti feldolgozását, különösen he a vegyület előállítása és alkalmazása ipari méretben történik.
A találmány egyik szempontjából az <X> képlete vegyület előnyös kristályos formája a 1 polimorf, II polimorf., Ili polimorf és/vagy XV polimorf.
A találmány egy másik szempontjábéi az (I) képleté vegyület előnyös kristályos formája a 1 polimorf,
A találmány másik szempontjából az <X> képietű vegyület. előnyös kristályos formája a II .pol.imor.fi .A találmány további szempont jábéi az <X> képietű vegyület előnyös kristályos formája a XII polimorf,
A találmány egy még további szempontjából az (X) képletδ vegyület előnyős kristályos formája a XV polimorf.
Amorf formában a háromdimenziós nagy kiterjedésű elrendeződés,. amely normálisan a kristályos formában (például egy polimorfban) van jelen, nem létezik, és a molekulák egymáshoz viszonyított helyzete az amorf formában lényegében rendezetlen (lásd
S.C, Hancock and G. togra.fi; J. Pharm. Sói. 36, 1, (1997)]. Az <X> képletü vegyület amorf formáját a továbbiakban u formának nevezzük.
Az <X> képleté vegyületet kristályos és amorf formában is izoláltak. Ezek a formák lényegében és alapvetően víztől mentesen Uíanhidrld' formában) létezhetnek, Ezért, a találmány egyik szempontjából az <X> képletü vegyület egy vízmentes formáját kristályos formában bocsátjuk rendelkezésre. A ''lényegében fisz'usum/mm ta és alapvetően vízmentes formában* kifejezés használatával nem zárjuk ki némi oldószer, beleértve víz, jelenlétét a kristály rácsszerkezetében vagy a kristály rácsszerkezetén, kívül. Egy vízmentes forma kevesebb# mint 0,4 vízmolektiláf tartalmaz molekulánként (kevesebb# mint 4öá hidratált) . Előnyösen.# a vízmentes forma kevesebb# mint 0,1 vízmolekulát tartalmaz vegyület molekulánként.
Az 1# 11, 111 és IV polimorf formák az olvadásuk kezdete, röntgensugár perdiffrakciói képük és/vagy egykristály röntgenengá r~ ada t a i k a 1 a. p j á n kü 1. önfod z t eth a t ö k meg .
A 1 polimorf olvadásának kezdete a 146-152 °c tartományon belül# körülbelül 151 °C-on van, amennyiben lényegében tiszta és alapvetően a vízmentes formában ven,
A 11 polimorf olvadásának kezdete a 136-139 *C tartományon beiül# körülbelül 137,5 °C~on van# amennyiben lényegében tiszta és alapvetően a -vízmentes formában van.
A 111 polimorf olvadásának kezdete a 127-152 tartományon belül, körülbelül 132 *C~on van, amennyiben lényegében tiszta és alapvetően a vízmentes formában van.
A IV polimorf olvadásának kezdete jellegzetesen körülbelül 139 Al-en ven, amennyiben lényegében tiszta és alapvetően a vízmentes formában van.
Az d forma az olvadás előtt üveg-átmeneten, majd a fenti polimorf formák egyikébe, például a 11 polimorf te, történő kr isié 1 yos odás on megy ke rés zi ü1.
Az olvadáspontokét differenciál pásztázó kalorimetriával (i>SC) határoztuk mag áerkin Elmer DSC7 műszer alkalmazáséval., Az u avarom •5 olvadás kezdetét az alapvonal lényeges megváltozásaként definiáltuk» és Perkin Elmer Pyris szoftverrel mértük, Tisztában vegyünk azzal, hogy más berendezéssel, illetve más körülmények között az olvadáspontokra a ront lektől eltérd eredményeket lehet kapál. Ezért a fenti számok nem tekinthetők abszolút értékeknek, A szakmában járatos ember tudatában van annak» .hogy az olvadáspont pontos értékét befolyásolja a vegyület tisztasága, a minta tömege, a melegítés sebessége és a részeeskenagyság.
á lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő 1 polimorf röntgensugár pordifírakciós képe a következő nagy intenzitású spéci, fi kas csúcsokat tartalmazza; 5,3 (±0,1), 20,1 (±0,1%, 20/7° (±0,1%, 21,0° (±0,1% és 21,3* (±0,1% 20, Pég előnyösebben, a lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő I polimorf röntgensugár poréitfraköiős képe a követkézé specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,3 (10,1*}» 8,0 (±0,1.*), 9,6 (±0,1%, 13,2 (±0,1), 15,3* (±0,1%, 20,% (±0,1%, 20,7 (±0,1%, 21,0 (±0,1%, 21,3 (±0,l°l, 26,2 (±0,1% és 27,5* (±0,1% 20.
A lényegében tiszta és alapvetően, vízmentes tormában levő 11 polimorf röntgensugár pordiffrakciós képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,5* (±0,1%, 13,5 (±0,1%, 10,3 (±0,1%, 22,7 (±0,1% és 24,3 (±0,1% 20. Még előnyösebben, a lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő II polimorf röntgensugár pordiffrakcióé képe a következe specifikus csúcsokat tartalmazza; 5,5 (±0,1% , 6,8 (±0,1%,
10,6 (±0,1%, 13,5 (±0,1%, 14,9 (±0,1%, 15,3 (±0,1%, 19.2* (±0,1%, 22,7 (±0,1%, 24,3* (±0,1% és 27,1 (±0,1; 20.
A lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő mmee
III polimorf röntgensugár pordiffrakciős képe a követkéső nagy
1ntenzi t ás á speοifi. ku s csűcao kat tartaIma z z a: 14 ,0* (±0,1® S, 17,4* (±0,1*), 18,4* (±0,1*), 21,4Ö (±0,le) és 24,1° (±u, lö) 20. Még előnyösebben,, a lényegében fisz La és alapvetően vízmentes formában levő III polimorf röntgensugár pordiífrafcciós képe a következő specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,6° (±0,1*), 12,5* (±0,1*),
14,0* (±0,1*), 17,4* (±0,1*), 10,4* (±0,1*), 21,4* (±0,1*), 22,2* (±0,1*), 22,9* (±0,1*), 24,1* (±0,1*) és 24,5* (±0,1°) 20..
A. lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő
IV polimorf röntgensugár pordiffrakcióé képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 4,0* (±0,1*), 9,2* (±0,1*), 11,6* (±0,1*), 15,6* (±0,1*) és 16,4* (±0,1*) 20. Még előnyösebben, a lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő IV polimorf röntgensugár pordiffrakciós képe a következő specifikus csúcsokat tartalmazza: 4,9* (±0,1*5, 6,0* (±0,1*), 9,2* (±6,1*), 11,6* (±0,1*), 12,8* (±0,1*), 15,6* (±0,1*), 16,4* (±0,1*), 17,2* (±0,1*) és 18,1* (±0,1*) 20.
A. lényegében tiszta és alapvetően vízmentes formában levő a forma röntgensugár pordiffrakciős képe nem tartalmaz éles csű~ csókát,
A 11 polimorf, III polimorf, IV polimorf és a forma röntgensugár Cif f r.akcxős adatai r. Siemens D5000 típusú készülékké), vettük fel, A I polimorf röntgensugár diffrakciós adatait Vhilips X'Pert MPO típusú készülékkel vettük fel. Tisztában vagyunk azzal, kegy más berendezéssel, és/vagy más körülmények között némileg eltérő adatokat lehet kapni. Ezért a fenti számok nem tekinthetők abszolút értékeknek.
XUHSamAS
A találmány egy másik szempontja szerint egy ezolvetélt torma keletkezhet, például egy hidratált torom (hidrát/'} , Ezért a találmány ebben a tekintethet az <1} képlete vegyület hidrát' ját bocsátja rendel kezesre kristályos formában, Egy hidrát 0,8 vagy több vitázol ekei át tartalmaz molekulánként (80% vagy több hidratált). Egy berni hidrát 0,4 én 0# 8 közötti vlzmoiekulát tar™inaimat molekulánként <40-80% hidratált) ,
Rendel kezénre bocsátjuk ez <X> képlete vegyület kristályos és/vagy amorf formáinak bármilyen keverékét is. Előnyösen a keverék az X. poiizsorf, XX polimorf, XXX polimorf,, XV polimorf és/vagy az a forma keveréke. Előnyösebben a találmány a XX polimorf és XXX polimorf bármilyen keverékét bocsátja rendelkezésre.
A találmány egy további megvalósításában eljárást nyújtunk az <X> képiéin vegyimet kristályos formájának előállítására az <X> képleté vegyület megfelelő oldószerből rorléno kristályosításával. Az oldószer előnyösen a kővetkező csoportból választható í etanol, etil-aoetát, izopropil-alkohol, i zooktán, aceto.nl t ril, víz vagy ezek elegye, bég előnyösebben, az oldószer a kővetkező csoportból választható.; etanol, etil-acetát, 1 zopropi 1-alkohol, izooktán, víz, vagy ezek elegye. Alkalmasan az oldószer a következő csoportból választható; metanol és víz elegye, etanol, etil-aeetát, etanol. és víz elegye, izopropil-alkohol és víz elegye, etil-ecetét és izooktán elegye ás aceton.itr 11.
Az <X> képlete vegyület a WO S9/0SX43 számú szabadalmi iratban leírtakkal analóg módszerekkel állítható elő.
A. kristályosodás elindításához szükség lőhet az <X> képlett, vegyület kristályávaX/krlstályaival történő beoltásra, A kivénonm/ma lasztott polimorf előállításához szükség lőhet a kívánt polimorffal velő beoltásra. Az (X) képlecü vegyület megfelelő oldószerből történő kristályosításé téiteilféssei érhető el, például hűtéssel, az oldószer elpárologtatósával vagy anti-oldószer (elven oldószer, amelyben az <X> képleté vegyület rosszul oldódik; megfelelő anti-oldószerek például a heptán vagy az rzooktán) hozzáadásával. A kristályosítás hőmérséklete és ideje a vegyít™ lelnek az oldatban való koncentrációjától, az alkalmazott oldószer-rendszertől, és a kriszályositás módjáról függően változhat.
Άζ (X) képietű vegyűlet kristályos formája a fenti reakció™ ©légyből a szakterületen járatosak által ismert módszerekkel, például dekantáláss&l, szűréssel vagy eentr1fugálássai izolálható,. Hasonlóképpen, az <X) képleté vegyöiet kristályos formája ismert e1járáacai stéráthaté meg.
Adott esetben ez átktistályositás.i lépésiek) ugyanazokkal vagy más oldószer-rendszerekkel végezhetők a továbbá szennyezések, példán! amorf anyag vagy kémiai szennyezések eltávolítására vagy a kristályforma egyik polimorfból a másikba való átalakítására vagy a hidrát forma vízmentes formába való átalakítására. Ezenkívül agy kondicionáló lépés is elvégezhető, amikor a szilárd anyagot nagy nedvességtartalomnak tesszük ki az amorf anyag e ,11 a vo lírása o é 1 ; a b ό 1.
A kristályos!tás előnyösen kivitelezhető közvetlenül a re5\. ' ' ' η . o , >z\ > ό .¾ \. : ' * ' s't η - m . z A;
oldatból, is végezhető,
A találmány -eljárás biztosít az 1 polimorf előállításóra, amely szerint a 11 polimorf olvadékából lassan kinövő 1 polimorf ínusö/m kristályokból néhány oltőkrIstályt kivéve, azokkal az <X> képiétü vegyhletet tartalmazó reakcióelsgyet beoltjuk, és egy megfelelő kevert oldószárrendszertpéldául metanol/viz elegyet alkalmazunk.
A találmány egy további xnegvalósításában eljárást nyújtunk a XI polimorf előállítására, amely egy megfelelő oldószerből, például etii-ecetátbél való kristályosításból áll.
A találmány továbbá eljárást nyújt a 111 polimorf előállítására, amely egy megfelelő oldószerből, például egy alkoholból, például etanolfoól vagy izop.ropil-alkoholből (IPA) történő kristályosításból, különösen a 111 polimorf kristályaival történő beoltásból, vagy az <X> képletö vegyület megfelelő oldószerben, például izopropil-alkoholban való szuszpendálásából áll„
Eljárást nyújtunk, továbbá a IV polimorf előállítására, amely egy megfelelő oldószerből, például acetonitrilből történő kristályosításból, különösen a XV polimorf kristályaival történő beoltásból vagy az <X> képletű vegyület alkalmas oldószerben, például acetonitríiben való szuszpendálásából. áll.
Biztosítónk továbbá egy eljárást a XI polimorftól mentes XII polimorf előállítására, amely szerint például az <X> képleté vegyülő tét egy X - 6 szénátomos al kohol/vi z oldós z erronda serben (előnyöseit XPA/viz) szuszpepdáljuk 5~ő5 eC-on 1-18 napon át.
Továbbá eljárást biztosítónk az (X) képiétő vegyület lényegében amorf formában történő előállítására, amely szerint az <X> képletei vegyület megfelelő oldó szerrendszerre 1 f például etenni víz eleggyel készült oldatát fagyasztva szárításnak vagy porlasztva szárításnak vetjük alá.
Az alapvetően mentes* kifejezés azt jelenti, hogy az egyik polimorf a másik polimorfból kevesebb,, mint 10%-ot, előnyösen kevesebb, mint 5%-ot tartalmaz»
A találmány további szempontból a fenti módszerek bármelyikével -előállítható vegyületre vonatkozik,.
Az (X) képleté vagydloc kristályos és/vagy amorf formában a ?2>T vagy P2TACl receptor antagonistaként működik, Ennek megfelelően az <X> képletű vegyület kristályos ás/vagy amorf formában a gyógyászatban alkalmazható, beleértve a kombinációs gyógyászatot is. Különösképpen, az <X) képletű vegyület kristályos formában a koszorúér, ceroőroraszknláris és perifériás érrendszeri betegeknél az artériás trombőzises komplikációk gyógyításéra és megelőzésére alkalmazható. Az artériás trombózisos komplikációk közé tartozik az instabil angina, az eteroszkisrózis primer artériás trombózison komplikációi, mint például, a trombózison és ombóliás stroks, átmeneti isohemiás rohamók, perifériás érrendszeri betegség, miokardiáiis infarktus trombollz.issel vagy anélkül, ateroszkierézísos beavatkozásból (angioplasztika, ideértve koszorúér angioplasztika, endarterektómia, értágitó beültetés, koszorúér és egyéb érrendszeri átültetési sebészet) eredő artériáira komplikációk, baleseti vagy sebészeti traumából eredő sebészeti vagy mechanikus sérülések, bőr- vagy i z cm 1 s .0 on y -bei y r o á 1.1 i t6 s ebé s z e t, d 1 f f ή z t r ősé; o t i k a s /1 r omboc i t a -fogyásos összetevőjű állapotok, mint például multiplex intravasskaláris koaguláció, trombetikos trotóbocitopéniás purpuré, hemol.it.ikns urémiás szindrőme, szupazis t.rombózisos kompi!káéról, felnőtt légzési elégtelenség, anti-foszfollpid szindróma, •nmss/mc heparin által kiváltott trömbocitopénia és preeklampszía/eklaxtpszia, vénás trombózis, például méiyvénás trombózis, vénaelzárődás, hematológiai állapotok, példát! mislopröiíferativ betegség, Ideértve a trombocicémlát, sarlósejtes betegség; vagy a mechanikailag kiváltott in vivő vétlemezke aktiválódás, mint példát! a karóiopulmonáris bypass és testenkívüli membrán ozigénezés (mikrotromboembőlla megelőzése), mechanikailag kiváltott in vifcro vériemezke aktiválódás, mint például alkalmazás a vérkészítmények, például trombocita-koncentráturnék konzerválásában, vagy sönt elzáródás például vesedializisben és odaamatőrézzsben, vaszkuláris sérülésekből és gyulladásból eredő trombózis, például vasakul itisz, artritisz, glomerulonef r.ztisz, bélgyulladás, átültetett szerv kilökődése, migrénes állapotok, baynsud-szindröma, olyan állapotok, amelyekben a trombooiták hozzá járulhatnak az érfalak gyulladásos folyamataihoz, áttérőmétzkus plakk képződés/ terjedés, szűkületZtágulat és egyéb gyulladásos állapotok, például asztma, amelyekben a vérlemezkék és az ezekből származó tényezők szerepeinek az immunológiai betegségi folyamatban, A szer további indikációs területei a központi idegrextdszer rendellenességeinek a kezelése és a daganatok növekedésének és terjedésének megelőzése.
h találmány egy további, szempontja szerint az (X) képlete vegyületet bocsátjuk rendelkezésre kristályos formában a humán vagy állatgyógyászatban való alkalmazásra.
A találmány egy további szexöponcja szerint az (X> képletű vegyületet bocsát j uk rendelkezésre kristályos formában gyógyszerként való alkalmazásra, klönyösen, az <X>' képletű vegyület
gyógyszerkészítményként alkalmazható a .¾ <P2¥m>s vagy 02¾} receptor antagoxii zalásóra melegvétü élőlényekben, például emberboa, Bég előnyösebben, azt (X) képleté vegyület gyógyszerkészítményként alka lma zható a koszorúér-trombőzisos batogeknél, oereb.rovsazkaláris vagy perifériás vaszkuláris betegségeknél melagvé· rű élőlényekben# például embarban,
A találmány egy további szempontja szerint. az <X> képleté vegyölet kristályon tormában történő alkalmazását nyújtjuk a (22¾^ vagy 92¾} receptor antsgonizáláeára szolgáló gyógyszerkészítmény előállítására, Különöskoppon az <x> képleté vegyület kristályos tormában történő alkalmazását nyújtjuk gyógyszerkésnitmeny kent való alkalmazásra a koszorúér-trostbőzlsoo, oerebro·vaszkuláris vagy perifériáé vaszkuláris betegségekben szenvedők számára <
Az <:X) képletü vágyóiét kristályos és/vagy amorf formában beadható helyileg, például a tüdőbe belégzeesel, oldat, szuszpenzió# aeroszol és száraz por formájában, vagy szisztémásán# például órái lsen tabletta# drazsé# .kapszula.# szirup# por vagy granulátum formájában vagy parsntaráliaan# steril parenterális oldatok vagy sznszponziék formájában, szubkután beadással vagy \ - o xo i <. \x x n b ' \x' · v' ;
Az <X> képleté vegyület. kristályos és/vagy amorf formában beadható egymagában, vagy az <X> képleté vágyóiét kristályos és/vagy amorf formáját egy gydgyatörészetilog elfogadható hígítóval# hatáafokozóval és/vagy hordozóval együtt tartalmaz za gyógyszerkészítményként, Ezért a találmány egy további szempontja. szerint agy gyógyszerkészítményt nyújtunk, amely az <X> kóp'UWmS/mO letű vegyület kristályos és/vagy amorf forróját egy gyógy»rorészetileg elfogadható hígítóval,, hatásfokozóval és/vagy hordozóval együtt tartalmazza. Különösen előnyösek azok a gyógyszer készítmények, .amelyek nem tartalmaznak káros, például allergiás reakciót okozó anyagot.
Az (X> képlstö vegyül etet. kristályos és/vsgy «morf formában tartalmazó por alakú, vagy aeroszol készítmények beadhatók szájon vágy orron át történő helégzésséX. Az inhaláciős célra alkalmazott <X> képleté vegyület kristályos és/vagy amorf formájának finom eloszlásúnak kell lennie. Az <X> képleté vagyaiét kristályos és/vagy amorf formája száraz· por inhaláló készülékkel is beadható. Az inhaláló készülék lehat, egyszeres vagy többszörös dózisé készülék, és lehet lélegzéssel aktivéig száraz per inhaláló készülék.
Egyik lehetőség, hogy a finom eloszlású <£> képletü vagyaiét kristályos és/vagy amorf formáját Összekeverjük egy hordozóval, például egy mono-,, dl- vagy pcliszacchariddal, egy cukoralkohollal vagy egy polialkoholial. hegfelelő hordozók a cukrok és a keményítő. Egy másik lehetőség, hogy az <X> képleté vegyület kristályos és/vagy amorf, finom eloszlású formáját egy másik anyaggal vonjak be, A porkeveréket kemény zsalatinkapsZolákba is szét lehet osztani, amelyek az <X> képleté vegyület kristályos és/vagy amorf formájú hatóanyagát a kívánt dózisban tartalmazzák.
Maik lehetőség, hogy a finom eloszlású port golyócskákká dolgozzuk fel, amelyek az inhalálás folyamata közben széttörnek,
A szferonizált port betölthetjük a töbhdózisű inhaláló készülék, például a TnrbuholerCB tartályéba, amelyben egy adagoló egység tnvsíCmo kiméri a kívánt dózist, amelyet a beteg inhalál, kzcel a rendszerről az aktív (1) képleté vegyülni kristályos és/vagy amorf formája hordozóval vagy anélkül adható be a betegnek, Az <X> képletÖ vegyület kristályos és/vagy amorf formáját tartalmazó gyógyszerkészítmény formája lehet tabletta, drazsé, kapszula, szirup, por vagy granulátum orális beadásra, steril parenterális vagy szubkután oldat, vagy szuazpenziő pazenterális beadásra, és végbéltáp rektéilá beadásra,
Orális beadás céljára az <1> képlet.·! vegyület kristályos és/vagy amorf formáját keverni .lehet egy hatást okozóval vagy egy hordozóval, salat példán! laktöz, szacharóz, szerbit, mannlt, kemény 1 tök, példán! burgonyakeményítő, kukoricakemény!tő vagy amilopektin, cellulóz származékok; kötőanyaggal, például zselatin vagy pofi(vinU-pirrolidőn), és egy slkosítóvsi# például magnézium-sztearát, kalcinm-sztearát, poli(étiión-glikol), viaszok, paraffin és hasonlók, «után tablettát lehet préselni belőle < Drazsé készítésénél a fenti módon előállított korpuszokat be lehet vonni tömény cukoroldáttal, amely tartalmazhat például gumiárábi kumot, zsolatint, tál kamat, titán-diozidot és hasonlókat , Mis mádon a tabletta bevonható illékony szervez oldószerben vagy vizes oldószerben oldott megfeleld polimerrel la.
Lágy zselatin kapszulák előállításánál az <X> képletü vegyiUei. kristályos és/vagy amorf formája összekeverhető például növényi olajjal vagy poli (etilén-glikoi)-lel, Kemény zselatin kapszulák a vegyület granulátumát a fent említett tablettákhoz alkalmazott segédanyagokkal, mint például lektőz, szaobarőz, Szerbit, masnit, keményítők, céllulöz-szármezékok vagy zselatin>
nsmwmm
A kemény raelatin kapszulákba betöithetök a hatóanyag folyékony vagy félig szilárd összetételei Is.
Orális alkalmasásra szánt folyékony készítmények lehetnek szirupok. vagy szuszpenziők, például az <X> képleté vegyület kristályos és/vagy amorf formáját tartalmazó oldatok, amelyek tattalmáznák még cukrot, és etanol, víz, glicerin és propánéit; 1 elegyét. Adott esetben ezek a folyékony készítmények tartalmazhatnak még színező és izesitö anyagokat, szacharint, karbOKi-metil-ceilulózt sűrítőanyagként, és egyéb, a szakértők által, ismert anyagokat,
Í,X ébre: Az 1' polimorf röntgensugár-diffrakciós képe, A felvétel Philips lOFert MFO készülékkel készült 0-0 konfigurációban lá-Mió tartományban 2 vagy 5 mssodporcas exponálási idővel Ö,02 28 inkrementumenkéht, A röntgensugarakat réz hosszú-finom A \ ÜA \ ÖA \ ''ΙίΑΆΆΑ Ά . ,Ά ' \ %' \, U ee ?A \V\Ö~ dik, A hullámhossza 15,408 nm (1,5408 a) volt, ábra: A XX poAmomr rontgvnsuait-di11 rsketos kepe, A felvétel siemens űtOűu készülékkel, készéit 0.-0 konílguráoiőban 2°~30Λ tartományban 4 másodpercos exponálási Idővel 0,02 20 lukrementnmenként. A röntgensugarakat réz hosszú-finom fókuszé csővel állítottuk elő, amely 40 kV-on és 50 mA-nál működik, A röntgensugarak hullámhossza 15,400 m <l#540S á) volt. Az adatokat zérus háttérrel vettük, fel, amelyre a vegyület körülbelül. 10 mgját helyeztük, A tartó szilikon egykristályból készült, amelyet a nem diffraktáiÜ sik mentén metszettünk és optikailag elkra políroztunk. A felületre beeső röntgensugarakat Bragg estinkcidvsl oltottuk ki, .1.3 ábra: & XXX polimorf röntgenangár-diffrakoiós képe. A felvétel. Siemens DSOOO készülékkel készült sz előzővel azonos körülmények között.
1.4 ébren A XV polimorf röntgensügár-ditfirakciés képe, A felvétel Siemens DSööö készülékkel készölt ez előzővel azonos körölménpek között.
1.5' éh»; Az a fomm röntgensegár-dxifrakcxös képe, A felvétel Siemens DSOOö készülékkel készült az előzővel azonos köré 3. mén y e k között,
3. ábra: A X polimorf# IX,, ΙΣΧ,- XV és az a körme DSC görbéi. A felvétel Aerkin elmer DSC 7 készülékkel történt. A aintafartő edény sXnmlniümböl volt# Xyüggatott fedéllel, A minta tömege 1-3 mg volt, A mérést nxtrogángáz-áramtan (30 mi/perc) # a 3Ö*C - 32S ÖC hömérseklettartdmányhanf 10 öü/nerc konstans hőmérséklet-emeléssel végeztük.
Tisztában keli lenni azzal, hogy a 3Ö pm-nél nagyobb szemosenegyságd minták és a nem egységes aspektus arányok befolyáadhatják a csücsök relatív intenzitását, A szakterületen járatos személy ezt is tndjaf hogy a. reflexiók helyzetét befolyásolja a xsinta pontos magasságai a dl f Irak törne terhes és a diffraktométer zérus kalibráoléja. A minta felületi planarifásának is lehet némi hatása, Azért a megadott oltfrákötés adatok nem tekinthetők ahszolüt értékeknek,
A találmányt a következő^ az oltalmi kört nem korlátozó példák szemléltetik, »W # »»> ? sp» -a- n- <(sf <s, omw-fnMwm
IS
-eikXepzopiX]-am.no} ~5~ (prepAl-tlo) -3B-X # 2 # 3~fcs?la«©Xo[<# S~d8pXri~ »ldi»“3~XX> ~S~ (2~ΜΧ4τ<μκΧ~«1«ι(χΧ> -<oikXopaüfánX ? 2-dloX , X polimorf formában „
1., rfs.z:
mg# Ϊ.Τ. polimorf' formában levő <X> képletü vegyületet a DSC készülékben. melegítünk és hűtünk a következő módon; 3S-~»143-»35~»Xé8-»3S~>148~>3$ SC. Se a hőkezelés! folyamat a DSC szerint tiszte X polimorf kristályosodását eredményezi.
S,réséé (X) képlete vegyületet tartalmazó oldatot# 5 mu/g metanolt# ?#3 mg/g vizet és kis mennyiségű 1 polimorf oitőkristáiyt 30 hl-on kristályosítunk. Az XSPD és DSC szerint tiszta I polimorf keletkezik.
(X^fXa#2af 3β- (IS* #rfrig,5β] > -3- {?-f [2~ <3,4-DifXuor-fenild -oikXopmpill-amino^ -5- <prgpiX-tio> 3S-X # 2 # 3~teL&s©Xe(4 # S-djpirlm.is:tin-3-Il>-5-C2-bidromi“o4orf>-oibldpent.án'-lf2'-dioX# XX polimorf formában , mg (X) képletű vegyülether 150 pl klóréiormot adunk# és a keveréket gőzfürdőn oldódásig melegítjük, A kapott oldatot egy éjszakán át kristályosodni hagyjuk# majd nitrogénáramban· megszárítjuk. Az XRPD és DSC szerint lényegében tiszta 11 polimorf keletkezik.
j2~ (3 f 4-Dífloor-l'ooiX> •fio-OS/mu
mg (1) képleté vegyulethez 200 pl eteseit adunk, és az szegyet gőzfürdőn oldódásig melegítjük, A kapott oldatot egy éjszakán át kristályosodni hagyjuk, Az ARAD és DSC szerint II polimorf és 111 polimorf keveréke keletkezik, Bzt használjuk egy nagyobb méretű készítményhez: 101 mg 11 polimorfot 1 ml 50%-os vizes .1 zopropil-alkohol oldatbán szuszpendálpnk. A sznazponziöhoz 15 mg 1I/III polimorf oltékristályt adunk, Két nap okén teljes átalakulás észlelhető 111 polimorffá az Xhkh szerint.
-eikXepropil}~amino|-S- (yzopil-tio) -33-1,2, A~kékszőlőié f S-djplekmidin-3-il> *S* <2-bidroMi-atoMi.i -oiklopontán-1 # 3-dioi, W polimorf formában, mg <X> képleté vagydXetbez 0,3.2 mi aeatonitrilt adunk és a keveréket gőzfürdőn oldódásig melegítjük, A meleg oldatot melegvíz köpenyben lassan hagyjuk kihűlni, A kapott kristályokat nitrogén alatt megszorítjuk. Az XROD ezerint egy tiszta polimorfot kapunk.
(iéHlo# fa, 3p- |XS*,MSí*> ,3© -3- <*?-«2-13, <~M£luor-fmail) -o,ikl«^ropil>wiaoi -3- <propli-tio> -3B-1,3,3-íxiazolo[á,3-d^>ir»idin-A-lll-S-CR-bldnobi-btoail-oiklnpaotán-l^-diol, főleg a formában.
?nms§/z&z
213 mg (X) képietű vegyületet oldunk 24 ml 50%-os vizes etanolban. Az oldathoz eseppenként további 14,5 mi vizet, adunk, A kapott telített oldatot ezután llofiiizáijuk Virtis berendezésben a következő körülmények között: vákuum 2170 ml, műveleti idő
20,2 éra, kondenzáiási hőmérséklet -52 U·, szobahőmérséklet 20,3 *C, bio)-33-1,2
0,59 g, az <A) módszer szerint előállított {3ah-(3ea, 4«, 6a- (lib, 25*}, 6aa}) -2-[6- ({7-[2- (3, 4-difiuor-fenll) -eiklopropilj-amino-5- (prepil-tio) -3ö-l, 2,3~triazolo£4,5-dÍpírxmidi.n-3-i 1}-tétrahidro-2,2-dímetll-4b-oiklopenta-I, 3-díoxoI-4-l.l) -ozij-etanol 15 ml tr 1 fluor-eeefcsewal és 15 ml vízzel készült oldatát szobahőmérsékleten 30 pereld kevertetjük. A reá kelőéiegyet óvatosan hozzáadjuk 21 g nátrium-hidrogén-karbonát 130 mi vízzel készült oldatához, és 30 percig keverte!juk. Az elegyek elil-acetáttal sxtraháljuk, majd szárítjuk és bepároljuk, A maradékot szilikagéien végzett kromatográfiával tisztítjuk, etxl-acetáttal eluálva 0,44 g cím szerinti vegyületet kapunk,
MS (ékül) 523 {kHüfj 100%) ? «: 3,95 (1H, d, 3-3,3), 7,39-7,21 UH, m), 7,10-7,00 (1K m) , 5,12 UK, d, 3-6,4), 5,05 (1H, d, 3-3,5), 4,95 CIH, g, 3-3,0), 4,62-4,54 t2H, m), 3,35 (XHf fer, s), 3,73-3,73 UH, m), 3,55-3,47 (4H, m), 3,20-3,13 (XH, m), 2,98-2,81 :2H, m), 2,63 UK, dt, UU3,6, 8/5), 2,23-2,21 és 2,10-2,09 UH, m),
2,07-2,00 UK, m), 173,1,33 (4H, m) , 0,93 UH, t, 0-7,4).
VIÖSSS/MJS ti
A kiindulási, anyagok vagy kaphatok a kereskedelmi forgalomban vagy ismert anyagokból, a szokásos módszerekkel könnyen eiőállíthatók, A fenti reakcióknál alkalmazott néhány kiindulási, anyag előállítása például, korlátozás nélkül, a következő reakciókkal történhet:
(3zAK , á-bif luor-í'en.íl) 0,7 6 g, a (B) módszer szerint előállított {3áA~(3aa, 4a, €g- (Író,2S*), 6aa}}~{(6-(7-((2- (3, i-difluer-fenil) -clklopropilj-emi.no) -5- y óul !' I , \ 3?$ 5-ulp: ν<?ηο.··~3~' I 5 uetrznzdiS-2,2- d .1 me t i 1 - 4 h- c 1. ki epent a -1, 3 - dió xo 1 - 4 -i .1 j - ex i} - ecet s a v -me t. 1 .1 -észter 1 mi tetrahidrofnránnal készült, jégbehntött oldatához 5,15 ml 1,5 A DIBAL-H^ hexánnal készült oldatát adjuk ás az oldatot ezen a hőmérsékleten 2 órát keverhetjük. A reakcióelegyet vákuumban betőményifyük, éa a maradékot 75 ml etil-aoetátban oldjuk. Az -oldathoz 75 ml . s
-tartsrát-oldatot adunk, és az el egyet 16 óra hosszat, erősen keverhetjük. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist 2x25 ml esii-aeetáttal extraháiiuk. Az egyesi tett szerves fázisokat megszorítjuk, bepároljzk, és a maradékot sziirkeoéien kromatogrelá!va tisztítjuk, iznhexá.n:etil-acetát 1:1 eleggyel eluáiva 5,63 g óim szerinti vegyületet kapunk.
MS (ABCI) 563 (Aiüb, 105%).
rtjwis- (7-((: iö) -3«, 2,3 Sí8s , S^dfesiM
-3-111 -tetrübidro-A,
A <D> módszer szerint előállított 0,8 g [3aá~ (3α, 4α, 6a, €aa) j™ {{6- ('7 -b r óm - 5 - (p r op 11 -11 e) ~ 3 5-1,2,3-1 r 1 a z ο 1 o[ 4,5 - d]p .1 r i m i dl n— 3 - i 1] -tetrahidro-2,2-dimetiI-4A-ci.kIopenta™l, 3-dioxol-4~ol}-oxl) ~ecetsav~mstii~észtar és 0,61 g, a <C) módszer szerint előállított (lA-transz) -2-(3, 4-difiuor-fen.il)-oiklopropii-amin, (A- (A*,Α%j-2,3-dihidrosi-ontandloát (1:1) 25 ml metilén-dikloriddai keszült keverékéhet 0,85 mi d^áddiizopropii-etilvá.mint adunk. A kapott oldatot lő óra hosszat szobahőmérsékleten keverhetjük, majd vákuumban bepótoljuk. A maradékot szxiikagélen kromatografálva tisztítjuk, xzonexán;etix-aeetáz 3:1 eleggysl eluálva 0,77 g -' m ' * . u x <' η' ér k *p..n' s ' * e' .. '\n - .
MS (AACX) 591 (mid, 100%).
-2- (3,4-M£Xw$r~£em.l) , (R- Adj ]<~
-2,3 -dibidr«i-bubandiodfc (1; X >
A óim szerinti vegyület a Wö SSÖ5143 számé szabadalmi irat szerint állítható eló.
s·
1,1 g, az {&> módszer szerint előállított [3a.k~ <3&, 4a, 6a, óao.} j-[(á-p-amino-S- (propil-tio) -3A-1, 2,3-trlazoio[4, 5-d|pirim.ldin-3“iiptetrahídro'-z, 2-dimetiI-id~ci.kIopenta™I, d-diomoi-é-ol}-őri)-ecetsuv-matil-ésttett és 2,4 ml izotm.il-aitr.1tét 3Ö ml feromofermban .30 percig; 00® C-on tartunk, A lehűtött reakcióelegyet atliikagélet kromatcgrafalva tisztítják, etil-acetát:izohesán 1:1 eleggyel elválva 0,94 g cím etet inti vegyületet kapunk.
HS (APÓI} 502/4 ő'tlll , 504 (100%),
0,5 g, az <R> módszer szerint előállított pan~ (3α,9α, 6α,nao) ]-pu-p-amino-S- (propii-tio}-3ű-l, 2, 3-triatelep·, 5-^p.lrimld.ln-3-ilptetranlőrc—2,l-dimetii-éiPcikiopenta-X, 3.-dioxol-4-ol 25 ml tetrahiőrciuránnal készült oldatához 0 ®0-on 0,62 ml feutil-iitium hexánnal készült 2,5 M oldatát adjuk. 20 perc után a szuszpenzióhoz 0,34 g ptrifluor-metánazulfonil} ~gxl}-ecetsav~metlX-észter [eldálli tárna.: lásd Bitón: letrahedron 51, 10513 (1495)} 10 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk, A. kapott oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, majd bepároljuk, és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, etll-acatát:hexán 4:6 eiegygyel elválva 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk.
MS (A2C1) 439 (Wf, 1004} .
,6d,6zu<
~trX«oX<4 f 5-d^iriMidin-3-XXhtetrahXd»-2 , X-dlwtiX-áff-eíkXopeata™X , 3—riióxol—4—ol»
13,2 g, a (G) módszer szerint előállított pad- (3α, 4α, 6α, uaa) }~ ....; | s~[7~xidr~ó- ipropil-tio) - 3.6-1, 2, 3-“trlazoioH,5“<i|pirimidin“3“il]-tetrahidro-4, X-dimetil-ád-ciklopents-l, 3~άίοχοί~4~ο1 5 ml 0,88 ammóniát tartalmazó 203 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát 2 óra hosszét kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a maradékot megoszlatjuk víz és etil-acetát között, A szerves fázist megszáritva és betárolva 12,5 g cím szerinti vegyületet kapunk,
MS (MCI) .367 100%).
<G) módarot ősid· <3a# fe, 6a, 6aa>}- (< 6-[7-KXÓ3:-5- (propii-tio) -3M-X , 2 , 3-triazolo|4 , S“d|pi,tiud<dtn-3-iXVtutrahidrO'™2,2“di»efciX-4>-oákXc^(mta-X,3-«Ha:»X-4-oX,
2,0 g., a (S) módszer szerint előállított [3ak-(3a, áa, Sa,6a«}'j~6-{(ó-amino-Ó-klőr-z' (propil-tio) “pirbd.áin~4-il]-amino} -tetrahíáro'-2,2“dimetii~4H~cikíopenta-l, 3-dioxoi-á-ol 100 ml acvtonitri ilel készített oldatához 1,1 ml izoamil-nitritet adunk, éa az oldatot 1 óra hosszat 70 hl-on tartjuk, A lehűtött reakcióéi egyet betöményitjük, és szilikagölen kromatografáiva tisztítjuk, etil-acetáttízohexán '1:3 eieggye'l elválva 1., 9 g cím szerinti vegyületet kapunk.
Ά ,00;',
‘•aminob
~dXo»X~é~oX.
2,7 g, az <X> módszer szerint előállított [3aA-(3α, 4α, Ooukaa}]-6-{[6-klér-5-nitro-2- (propil-tio) -pirimÍdln-4-iil-amino) -tetrahídro-2,2-dimetil-4H-eiklopenta-I,3-dloxci-Í-ol 1Ö0 ml ecetsavval készített oldatához kevertetés kézben 3,0 g vasport adunk. A reakciöelegyet szobahdmérsézleteu 2 óra hosszat kevertekjök, majd fél térfogatra bepáróljuk, etil-acetettál hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítva és bepárolva 2,0 g cím szerinti vegyűletet kapunk.
(APCI) 375 (bélig 100%).
[3aR- <3α,<a, fe, éaa> l-ő-C^-Mlór-S-uitro-^·” (p»|5XX-tXo> -pdnsifedfe~<~iX)~mino | ~ totzuhidro-k, 2-diz»biX-ö-oxklopeuta-X,3-diomol-4-ol
10,0 g, a <20 módszer szerint előállított [3ab~ (3«, 4og 6«, űaa) ]-6-ami.no-tétrahidro-2,2-dime111-4n-oikiopenta-1,3-dioxol-4-ol hidroklorld és 35 ml lA.V-díizopropii-et.il-aaiín 600 ml tatrahidrofuránnal készített oldatát 1 éra hosszat kevertetjük. Az elegyek leszűrjük és az oldatot 1 éra alatt hozzáadjuk 25,6 g 4, 6-diklér-5-nitro-2~(propil-tio)-pírimidin (WO 9703024 számé szabadalmi irat) 1000 ml tcxrakidt nfae u'.na l keszztoct ette woz, majd további 2 éra hosszat fcavertetjök, Az oldatot vákuumban betéményitjük, éa 1000 ml etil-acetátot adunk hozzá. Az elegyek vízzel mossuk, a szerven .fázist megazáritjuk, bepároljuk és szillkagélen kromatograíálva tisztítjuk, ízohexán: etil-aoetát eieggyei eluélva 14,2 g óim szerinti vegyűletet kapunk,
M6 (AFClj 405 (bén', 10Ö3).
nö45«/m <3α, te, ám, j-tetenuxs-hetrahldro-2, 2-dkmatXl-te17,4 g, a <B> módszer szerint előállított [ÍR-(Ια,2β,3β,te)]-2,3# 4-trihidtomi-gíklopen.tenil--lmido-dikatbonsav”di (tero-butll) -észter 100 ml S M vizes aősavoldat ős öOO ml metanol elegyével késeitett oldatét 10 éra hóesést kevertetjnk. Az elegyet bepárolónk, majd 4x200 ml toluollsl azeotróp desztilláciénak alávetve, 0,3 g színtelen port kapnak. Ezt a szilárd anyagot 250 mi, 25 ml 2,á-dimstoxi-propant ás 0,2 ml tömény sósavat tartalmazó aoetonhan szuszpendaljuk, majd vissaatolyatő hozd alatt 2 éra hosszat melegítjük, Az elegyet lekötjük, hepátoljuk, és 3x200 ml toluollsl azeotróp öesztillőeiénak vetjük alá. A maradékot 201os vizez eoetsavoldathan oldjak ős 2 éra hosszat keverte tjük. Az elegyet oepároljnk, és 4x200 ml toluollal azeotróp desztilIádénak alávetve 10,1 g cim szerinti vegyületet kapunk.
M5 (ArCll 174 dőfof, 100%) ,
13,1 g, az (A) módszer szerint előállított (lA-eisz>-dl™ (tere-butil) - (4-hidroxi-2-ciklopentenll-imido-dikarbonát) 500 ml tetrahidroíüzőü ős 50 ml viz elegyével készített oldatéhoz 0,4 g A-metil-morfelin-A-eaidet és 10 ml 2,Sí-os tere-bntanolos ozmiem-tetroxld-oidstot adunk, Az elegyet szohahémérsékleten 4 napon át keverhetjük, majd 0,0 g nátrinm-hidrogen-szulfitot adunk hoz zá, A szusxpenziőt diatőmaf öldön szűrjük, át# majd a terméket szilikagéien. kromatografálva tisztítjuk# etil -ecetát: hexán 1: .1 eleggyei. elválva 19,1 g cím szerinti vegyületek kapunk,
Claims (1)
- NDÍR; 1,44 (X8H, s) # 1,46-1,60 (1H, m) # 1,97-2,05 (1H# m) , 3,55-3,58 (In, m), 3,66-3,73 {1H, m) , 4,11-4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, 0-4,3}, 4,56 (1H, d, J-5,9), 4,82 <!H, d, 0-4,6).<IQ módszer (XH-cteu) -Dl <teTC-foufoiX> - <4-fold«e3£l“2-ölklo>eu'tenlX™\teido™1,84 g imido-dikarbonsav-di(terc-butli)-észtert adunk 0,31 g, éterrel mosott nátfium-hidrid (60%-os olajos diszperzió) 30 mi v. e t ra h 1 d r o f n rá nb a n k é s z 11 e t t s z o s z pe η z 10 j á ü o z. á z e 1 e g y e t 1 ő r a hosszat 40 C-oh. kevertetjük. Ezután az elsgyhex szobahőmérsékleten 0,3 g (18-cisx)-á-aeetoxí-k-ciklopentén-I-oit és 0,18 g tetrakisz-trifenii-fosztln-pailádium.CO)-ot adunk, & reákeidéiegyet 24 órán át kevertekjük, majd szilikagéien kromatografáivá tisztítjuk# etil-aoetát;taxán 1:9 ©léggyel elválva 0,80 g cim szerinti vegyöietet kapunk színtelen szilárd anyagként„ fodá: 1,43 (1811, s) , 1,61 (1H, ddd, d-12,3, 7,7, 6,4), 2,54 (1H, dt, 0-12,6, 7,4), 4,51-9,57 (Ih, m), 4,86 UH, tg, 0-8,0, 1,8), 4,91 (Ifo, d, 0-5,9), 5,71-5,77 (2H, mfoKövet közökben az (1) képlete vegyület kristályos és/vagy amorf formáját (a következőkben X vegyületek) tartalmazó, humán gyógyászati vagy megelőzési alkalmazásra szolgáló győgyszerkészitmények jellemző összetételeit közöljük;(a) I-
X vegyelek 100 lakkét Oh. bér. 182,75 CzOsearmsllose-Tfetríüm 12,0 KekorIcetzeényltő paszta (5%™os tömeg/térf.) 2,25 bagnézizev-szteazák 3,0 (fo) IX. tabletta ag/tabletta X vegyülök 50 lektöz Ph.Sur. 223,75Croecarmellose-üétr.üzz. 6,0 í&itoricakményltő 15,0Poli (vlnll-pírrolisto) (5%-es ttzszg/tézxl paszta) 2,25kfegnézi w~s zt ezrét 3,0 (o) 111. tabletta mg/tabletta X vegyOlet 1,0 Lakkoz Ph.Sur, 3z, 25 Croscarmallose-nátrium 4,0 Kükoricaketkfeyxtö paszta (5%~oa töaeg/tbrt.paezte} 0,75 bagne z xum~ s z t earát 1,0 íd) Kapszula mg/fcapszula X yegyület 10 kekkét 408,5 ^'•'xíwA·'···; ' '''•íw.s»<·?·$' 3\•ík-^-A?'· iO,«.Oü.vvK.vOvl-x.Uv 1,5 71M5S/8&S *(a) X. -d'jckciő X vegyületX M nétrímebd.droxid~-oldat0,1 M sósavoldatPori(etllén-giikoi) 400Injekciós minőségű viz, 10Q%~ra (f) IX injekció X vegyületKát r ium- fos z fát BP0,1 M nátriizm-hidroxid-oldat injekciós minőségű víz, 100%-ra (g) .Π'I injekcióX vegyületNátrium-foszfát SPCitrcmsavPoli(éti ién-glikol)Injekciós minőségű víz, 100%-ra (50 mg/ml)5, 0% tdaegz térf.15,0% téri./térf.(p«~t 7,β-ra áli ifarm.)4,5% (10 mg/ml)1,0% tömeg/térf,3,0% tdueg/térf.15,0% térf./térf, í lmodat, pH n-ra pufferoiya)0,1% tőzeg/térf.2,26% tőzeg/térf.0,38 tömeg/térf.3,5% tömeg/tért.A fenti összetételek s gyógyszerészedben ismert általános módszerekkel állíthatók elő. Az (a)-(c) tabletták á szokásos mód szerekke1, pé1da u1 ce11uIóz-ace tát-fta1át a1kaImaz á sáv a1 enteroszolvens bevonattal láthatók el.Az apn.ktzvnseknt Varian Onity Inova 300 vagy 4 00 spektrométerrel vettük fel; az NMR adatokat a nagyobb diagnosztikus71.04SS/W;protonok delta -értékeként adtuk meg tetrametil-szilán (TMS) belső s bandardhoz vis zoay.it. ct t. ppm-ben, ol dós zer kén v. pe rdeu b e.ro -dimetii-szulfoxidot (DMSO-§s) alkalmazva, ha másként nem jelöltük, például amelyek rőt amer jelenlétét mutatták a proton NMR spektrumban, csak a nagyobb rotamer kémiai eltolódását jeleztük; a kapcsolási állandókat (áj fíz-hen adtuk meg.A tösmgapekferwscket a következőképpen mértük; Az El spektrumokat egy VG 70-250$, vagy Finnigan Hat Incos-AJL spektrométerrel, az FAB spektrumokat- egy VG70-250SFQ spektrométerrel, az B$1 -és ABC1 spektrumokat egy Finnigan Hat SSQ700Q vagy egy ' u\\ ' , ” . ró, \A. pr<saratlv JS®»£C elvéla»«t4»e>at rendszerint egy BDSC-18 fordított fázisú szili tagéi.lel töltött Hovopak&, Bondapak® vagy Hypersi o s z 1 ορού végest ük.,A {ahol a példákban szilikagél szerepel) Flsher Mátrix 35-70 pm szemosenagyságú szilikagélt alkalmaztunk.XRPD; röntgensugár pordiffrakeió (X-xay Boeder Bitfractioni .0 S-C: d i £ f e r en c iá 1 p á s z t á z 6 ka 1 o r Íme t r .1 a {d 1 f f e r e n t i a 1 soanníng calorímetry),$ t** .··HQ~ képletü vegyület lényegében kristályos formában, asa»Xyre aa jeXXeszvő, hogy renta?nsngár pordiffrakciós képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tsttelrmzsa; 5,3® (±0,1®), 13,5® (±0,1*), 13, 3* (±0,1®), 22,7® (±0,1*) és 24,3® (±0,1®) 20,2. Egy 1.· igénypont szerinti (X) képletü vegyület, amely lényegében vízmentes formában vet.3. Egy 1, vagy 2. igénypont szerinti (X) képietú vegye™ , amelyre ez zel lasszó hogy ,c, ao, t, no , ' . eo a következő specifikus csúcsokat tartalmazza: 5,5* (±0,1*), 6,3® (±0,1*), 10,6® (±0,1°), 13,5® (±0,1*), 14,0* (±0,1®), IS,3* (±0,1®), 10,2® (±0,1®), 22,7® (±0,1®), 24,3* (±0,1®) és 27,1« (±0,1®) 20.4. .Egy 1 ~ 3. igénypontok bármelyike szerinti <X) képletü vegyület, amal-y» aa jellaaző, hegy pásztázó differenciál ka lórimetrlás görbéje szerint az olvadás kezdete s 136-139 ®C tartományban van,5. Egy 1. igénypont szerinti (X) képleté vegyület, amelyA· egy hidrát formájában van, éh Egy 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti (X) képletű vegyület és egy olyan <X> képletű vegyület keveréke, amelyre asz bőgj röntgébeugár poréit frakcióé képe a következő nagy intenzitású specifikus csúcsokat tartalmazza: 14,0° (±0,1°), 17,4° tiíhlh, 18,4* (±0,1*), 21,H (iö,l*) és 24,1* (±0,1*) 20; vagy «ηβΐ^ *« geXXmsae, hogy röntgensugár porolífrakcióé képe a következe nagy intő . x > ' <Ü'OC' η \ n x x.t' x x x ' x ; d' * , ' * > h .14, G* (±Ü,n, 17,4* (±0,1°), 10,4* (10,10), 21,4° (±0,1*), 22,2* (±0,1*),22,2* (±0,1*), 24,1* (±0,1*} és 24,5* (±ö,l*) 20? vagy amelyre m gaXXezző, hogy pásztázó differenciál kalorimetriás görbéje szerint az olvadás kezdete a .127-132 *C tartományban van,7. kijárás egy 1, igénypont szerinti vegyület előállítására, amelynek során az (X) képletű vegyületet egy, a rövid szénláncú alkil-aeetátok, rövid szénláncú alkii~al koholok, alifás vagy aromás szénhidrogének, dialkii-eterek, dialk.11 -ketonok, acetonitrí 1, viz vagy ezek elegye által alkotott csoportból kiválasztó!t oldóa z érből k r ist á1yos11j nk.8. Egy 7, igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószer az etanol, eV. 11-a cetét, izopropil.-alkok el, izooktán, acetonitril, viz vagy ezek elegye által alkotott csoportból kiválasztott.9. Egy 8» igénypont szerinti eljárás, ahol az oldószer metanol és viz elegye, etanol, etil-acetát, etanol és viz elegye, izopropil-aikohol és. viz elegye, etil-acetát és izooktán elegye és acetonitHl által alkotott csoportból, kiválasztott.10, Eljárás egy 1 - 4, igénypontok bármelyike szerinti vegyű let előállítására a 7 - á, igénypontok bármelyike szerint.amelyben az oldószer etil-ecetét.IX. Egy 1 ~ő. igénypontok bármelyike szerinti vegyölet gyógyszerként való alkalmazásra.12, Egy 1 - S. igénypontok bármelyike szerinti vegyület koszorúér, eerebrovaszkuláris vagy perifériás érrendszeri betegségben szenvedő betegeknél artériás trombózissá szövődmények, megelőzésében való alkalmazásra.13, Egy 1 - 5, igénypontok bármelyike szerinti vagyaiét alkalmazása eerebrovaszkoiáris vagy perifériás érrendszeri, betegségben szenvedő betegeknél artériás trombózisom szövődmények megelőzésében való alkalmazásra szolgáié gyógyszer gyártásában, .14, Gyógyszerkészítmény,· amely egy 1 - 5, igénypontok bármelyike szerinti vegyuietet tartalmaz egy gyógyszerészetileg elfogadható hatásfokozóval r oldószerrel 'zagy hordozóval keverékben ,15, ,0' '' ' rovo \ w η ·, o c, e\ kom,' ér, eerebrovaszkuláris vagy perifériás érrendszeri betegségben, s zen. védő bet e ge kné 1 a rt é r i á s t rombé z i so s s zÖvödmén ye k mega 1 ő z é sében való alkalmazásra.A mégha te imazot t:
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0013407.2 | 2000-06-02 | ||
| GBGB0013407.2A GB0013407D0 (en) | 2000-06-02 | 2000-06-02 | Forms of a chemical compound |
| PCT/SE2001/001239 WO2001092262A1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1300386A2 HUP1300386A2 (en) | 2003-10-28 |
| HU230471B1 true HU230471B1 (hu) | 2016-07-28 |
Family
ID=9892841
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1300386A HU230471B1 (hu) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | Egy triazolo[4,5-d]pirimidin-vegyület új kristályos és amorf formái |
| HU0302284A HU229374B1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | New crystalline form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0302284A HU229374B1 (en) | 2000-06-02 | 2001-05-31 | New crystalline form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20030181469A1 (hu) |
| EP (3) | EP1493745B2 (hu) |
| JP (3) | JP5036947B2 (hu) |
| KR (1) | KR100781864B1 (hu) |
| CN (2) | CN1817883B (hu) |
| AR (2) | AR032335A1 (hu) |
| AT (2) | ATE555115T1 (hu) |
| AU (4) | AU2001262874B2 (hu) |
| BG (3) | BG65837B1 (hu) |
| BR (1) | BR0111328A (hu) |
| CA (1) | CA2408596C (hu) |
| CY (1) | CY1113047T1 (hu) |
| CZ (2) | CZ304347B6 (hu) |
| DE (1) | DE60117972T2 (hu) |
| DK (2) | DK1289992T3 (hu) |
| EE (1) | EE05222B1 (hu) |
| ES (2) | ES2259031T3 (hu) |
| GB (1) | GB0013407D0 (hu) |
| HK (2) | HK1052347B (hu) |
| HU (2) | HU230471B1 (hu) |
| IL (4) | IL152777A0 (hu) |
| IS (2) | IS2609B (hu) |
| MX (1) | MXPA02011795A (hu) |
| MY (2) | MY140674A (hu) |
| NO (3) | NO323780B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ522638A (hu) |
| PH (1) | PH12011000127A1 (hu) |
| PL (2) | PL392882A1 (hu) |
| PT (2) | PT1289992E (hu) |
| RU (3) | RU2325391C2 (hu) |
| SG (1) | SG135965A1 (hu) |
| SI (2) | SI1493745T1 (hu) |
| SK (1) | SK287817B6 (hu) |
| UA (1) | UA73181C2 (hu) |
| WO (1) | WO2001092262A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA200209324B (hu) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
| JP4298212B2 (ja) * | 2002-03-29 | 2009-07-15 | 大日本印刷株式会社 | 塩酸エピナスチン高融点型結晶の製造法 |
| TWI482772B (zh) * | 2006-08-21 | 2015-05-01 | Astrazeneca Ab | 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物 |
| US20080045548A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-02-21 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical Compositions |
| CA2668180A1 (en) * | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Triazolopyrimidine derivatives as adp p2y12 receptor antagonists |
| EP2591783A1 (en) * | 2007-04-13 | 2013-05-15 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Combination anticoagulant therapy with a compound that acts as a factor Xa inhibitor |
| TWI496776B (zh) * | 2007-11-15 | 2015-08-21 | Astrazeneca Ab | 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法 |
| UA100864C2 (uk) * | 2007-12-03 | 2013-02-11 | Астразенека Аб | Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти |
| SG196805A1 (en) | 2008-09-09 | 2014-02-13 | Astrazeneca Ab | A process for preparing [1s- [1-alpha, 2-alpha, 3-beta (1s*, 2r*) 5-beta] ] -3- [7- [2- (3, 4-dif luorophenyl) -cyclopropylamino] - 5- (propylthio) -3h-1, 2, 3-triazolo [4, 5-d] pyrimidin-3-yl] -5- (2- hydroxyethoxy) cyclopentane-1, 2-diol and to its intermediates |
| WO2011017108A2 (en) | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Cyclopropyl modulators of p2y12 receptor |
| WO2011067571A1 (en) * | 2009-12-03 | 2011-06-09 | Astrazeneca Ab | Co - crystals of a triazolo [4,5 - d] pyrimidine platelet aggregation inhibitor |
| CA2785487C (en) | 2009-12-23 | 2017-11-28 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor |
| CZ2011229A3 (cs) | 2011-04-19 | 2012-08-15 | Zentiva, K.S. | Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy |
| CN103764149A (zh) | 2011-06-01 | 2014-04-30 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 新型替卡格雷共晶 |
| AU2012343928A1 (en) * | 2011-11-30 | 2014-05-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel crystalline form of ticagrelor and process for the preparation thereof |
| EP2834247A4 (en) | 2012-04-05 | 2016-03-30 | Reddys Lab Ltd Dr | PREPARATION OF TICAGRELOR |
| WO2014000719A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Zentiva, K.S. | Novel pharmaceutical solid forms of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-[(1r,2s)-2-(3,4difluorophenyl)cyclopropylamino]-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pyrimidin-3yl]-5-(2-hydroxyethoxy)cyclopentane-l,2-diol |
| EP2870155B1 (en) | 2012-07-04 | 2016-08-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Ticagrelor adducts with divalent metal salts |
| CZ2012705A3 (cs) | 2012-10-16 | 2014-04-23 | Zentiva, K.S. | Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor |
| CN103772393B (zh) * | 2012-10-18 | 2017-08-04 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 替卡格雷的晶型及其制备方法 |
| WO2014083139A1 (en) * | 2012-11-29 | 2014-06-05 | Actavis Group Ptc Ehf | Novel amorphous form of ticagrelor |
| CN103848836B (zh) * | 2012-12-07 | 2016-08-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物及其制备方法 |
| WO2014118808A2 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Hetero Research Foundation | Ticagrelor solid dispersion |
| CZ307217B6 (cs) | 2013-03-14 | 2018-04-04 | Zentiva, K.S. | Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru |
| WO2014155389A2 (en) * | 2013-03-25 | 2014-10-02 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ticagrelor |
| CN104098570A (zh) * | 2013-04-07 | 2014-10-15 | 杭州领业医药科技有限公司 | 替卡格雷晶型及其制备方法和用途 |
| CN104098572A (zh) * | 2013-04-08 | 2014-10-15 | 博瑞生物医药技术(苏州)有限公司 | 替卡格雷共晶型 |
| CN104098553B (zh) * | 2013-04-10 | 2017-11-28 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法 |
| EP2813216A1 (en) | 2013-06-10 | 2014-12-17 | Zentiva, a.s. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| WO2014170026A1 (en) | 2013-04-18 | 2014-10-23 | Zentiva, K.S. | Stabilized amorphous ticagrelor |
| CA2913326A1 (en) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Ratiopharm Gmbh | Solid pharmaceutical dosage form |
| CN106496235A (zh) * | 2013-06-03 | 2017-03-15 | 杭州领业医药科技有限公司 | 结晶形态的三唑[4,5‑d]嘧啶化合物及其制备方法和用途 |
| WO2014195861A2 (en) * | 2013-06-04 | 2014-12-11 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Preparation of ticagrelor |
| EP2816043A1 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Spherical ticagrelor particles |
| WO2015001489A1 (en) * | 2013-07-01 | 2015-01-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of ticagrelor |
| CN104341423B (zh) * | 2013-08-02 | 2017-03-01 | 上海京新生物医药有限公司 | 替格瑞洛的一水合物及其制备方法与在制药中的应用 |
| CN104370912A (zh) * | 2013-08-13 | 2015-02-25 | 开原亨泰制药股份有限公司 | 替卡格雷多晶型体及其制备方法 |
| WO2015037016A2 (en) * | 2013-09-10 | 2015-03-19 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of ticagrelor and intermediates thereof |
| CZ2013866A3 (cs) | 2013-11-08 | 2015-05-20 | Zentiva, K.S. | Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru |
| CN104650085A (zh) * | 2013-11-22 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 替卡格雷倍半水合物化合物 |
| CN103601726B (zh) * | 2013-12-02 | 2016-09-28 | 浙江大学 | 两种替格瑞洛药物共晶及其制备方法 |
| CN104710425B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-06-14 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 一种替格瑞洛新结晶及其制备方法 |
| CN104650091B (zh) * | 2014-01-24 | 2016-10-05 | 福州乾正药业有限公司 | 替格瑞洛的微粉化及其晶型，以及制备方法和药物应用 |
| CN104940204A (zh) * | 2014-03-27 | 2015-09-30 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种替格瑞洛固体制剂及其制备方法 |
| WO2015162537A1 (en) * | 2014-04-23 | 2015-10-29 | Glenmark Pharmaceuticals Limited; Glenmark Generics Limited | Process for preparation of ticagrelor |
| WO2015162630A1 (en) | 2014-04-25 | 2015-10-29 | Anlon Chemical Research Organization | Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis. |
| CN105315282B (zh) * | 2014-07-15 | 2018-09-21 | 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 | 一种制备替卡格雷无定型的方法 |
| WO2016016907A1 (en) * | 2014-08-01 | 2016-02-04 | Msn Laboratories Private Limited | Novel polymorphs of (1s,2s,3r,5s)-3-[7-{[(1r,2s)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl]amino}-5-(propylthio)-3h-[1,2,3]-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yi]-5-(2-hydroxvethoxy) cyclopentane-1,2-diol |
| WO2016024225A1 (en) * | 2014-08-11 | 2016-02-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Stable amorphous ticagrelor and a process for its preparation |
| CN104193747B (zh) * | 2014-08-12 | 2016-05-11 | 许彩霞 | 替卡格雷无定形的制备 |
| WO2016116942A1 (en) | 2015-01-20 | 2016-07-28 | Anlon Chemical Research Organization | Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin |
| CN105968113B (zh) * | 2015-03-12 | 2019-06-07 | 四川海思科制药有限公司 | 一种三唑并嘧啶衍生物及其应用 |
| WO2017072790A1 (en) * | 2015-10-26 | 2017-05-04 | Avra Laboratories Pvt. Ltd. | An improved process for synthesis of ticagrelor |
| US20190002471A1 (en) * | 2016-01-05 | 2019-01-03 | Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh | Crystalline Form Of Ticagrelor |
| WO2017182589A1 (en) | 2016-04-21 | 2017-10-26 | Astrazeneca Ab | Orally disintegrating tablets |
| US10905691B2 (en) | 2016-09-09 | 2021-02-02 | Université de Liège | Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection |
| ES2731658T3 (es) * | 2016-09-09 | 2019-11-18 | Univ Liege | Derivados triazolo(4,5-d)pirimidina para uso en la prevención y tratamiento de infección bacteriana |
| KR101916956B1 (ko) | 2016-12-13 | 2018-11-08 | 보령제약 주식회사 | 티카그렐러의 신규한 고체 형태 및 이의 제조방법 |
| WO2018178997A1 (en) | 2017-03-31 | 2018-10-04 | Natco Pharma Limited | Novel crystalline form of ticagrelor |
| WO2019127294A1 (zh) * | 2017-12-29 | 2019-07-04 | 浙江天宇药业股份有限公司 | 一种纯化替格瑞洛的方法 |
| EP3761965A1 (en) | 2018-03-08 | 2021-01-13 | Pharmaceutical Oriented Services Ltd | Ticagrelor-containing tablet formulation |
| EA202190328A1 (ru) | 2018-07-27 | 2021-07-01 | КРКА, д.д., НОВО МЕСТО | Фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор |
| CN110194771A (zh) * | 2019-05-08 | 2019-09-03 | 北京济美堂医药研究有限公司 | 一种替格瑞洛药用ii晶型的制备方法 |
| CN114634489B (zh) * | 2022-04-19 | 2023-07-04 | 奎马特里克斯有限公司 | 结晶形式 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
| IL122814A (en) * | 1995-07-11 | 2001-04-30 | Astrazeneca Ab | Acid 1 - [1, 2, 3, - Triazolo [4, 5, - [d pyrimidine - 3 - il] Ribo - the photopornorone, converted in positions 5 and 7 and its analogues, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| AU5501598A (en) * | 1996-12-20 | 1998-07-17 | Astra Pharmaceuticals Limited | Triazolo{4,5-(d)}pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments |
| TW530058B (en) | 1997-07-22 | 2003-05-01 | Astra Pharma Prod | Triazolo [4,5-d]pyrimidine compounos and their use and process for preparation |
| DE69831694T2 (de) * | 1997-07-25 | 2006-07-13 | Gilead Sciences, Inc., Foster City | Nukleotid-Analog Zusamensetzung und Synthese Verfahren |
| TWI229674B (en) * | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
| SE9904129D0 (sv) * | 1999-11-15 | 1999-11-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
| GB0013488D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Chemical compound |
| GB0013407D0 (en) * | 2000-06-02 | 2000-07-26 | Astrazeneca Ab | Forms of a chemical compound |
-
2000
- 2000-06-02 GB GBGB0013407.2A patent/GB0013407D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-05-22 AR ARP010102432A patent/AR032335A1/es unknown
- 2001-05-31 WO PCT/SE2001/001239 patent/WO2001092262A1/en active Application Filing
- 2001-05-31 DK DK01937109T patent/DK1289992T3/da active
- 2001-05-31 AT AT04015299T patent/ATE555115T1/de active
- 2001-05-31 US US10/296,990 patent/US20030181469A1/en not_active Abandoned
- 2001-05-31 EP EP04015299.3A patent/EP1493745B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 HU HU1300386A patent/HU230471B1/hu unknown
- 2001-05-31 UA UA20021210808A patent/UA73181C2/uk unknown
- 2001-05-31 CN CN2006100025095A patent/CN1817883B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 DE DE60117972T patent/DE60117972T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CA CA2408596A patent/CA2408596C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 AU AU2001262874A patent/AU2001262874B2/en not_active Expired
- 2001-05-31 SI SI200131013T patent/SI1493745T1/sl unknown
- 2001-05-31 SI SI200130541T patent/SI1289992T1/sl unknown
- 2001-05-31 HU HU0302284A patent/HU229374B1/hu unknown
- 2001-05-31 SK SK1685-2002A patent/SK287817B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 KR KR1020027016379A patent/KR100781864B1/ko active IP Right Review Request
- 2001-05-31 PL PL392882A patent/PL392882A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 ES ES01937109T patent/ES2259031T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 EE EEP200200665A patent/EE05222B1/xx unknown
- 2001-05-31 DK DK04015299.3T patent/DK1493745T3/da active
- 2001-05-31 CZ CZ2002-3918A patent/CZ304347B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 AT AT01937109T patent/ATE320430T1/de active
- 2001-05-31 EP EP10182133A patent/EP2292622A1/en not_active Withdrawn
- 2001-05-31 SG SG200500599-6A patent/SG135965A1/en unknown
- 2001-05-31 BR BR0111328-3A patent/BR0111328A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-05-31 CZ CZ2012-293A patent/CZ307468B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 JP JP2002500875A patent/JP5036947B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 IL IL15277701A patent/IL152777A0/xx unknown
- 2001-05-31 AU AU6287401A patent/AU6287401A/xx active Pending
- 2001-05-31 MY MYPI20012578A patent/MY140674A/en unknown
- 2001-05-31 EP EP01937109A patent/EP1289992B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 MY MYPI20092026A patent/MY148652A/en unknown
- 2001-05-31 CN CNB018105823A patent/CN1247583C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 NZ NZ522638A patent/NZ522638A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 PT PT01937109T patent/PT1289992E/pt unknown
- 2001-05-31 MX MXPA02011795A patent/MXPA02011795A/es active IP Right Grant
- 2001-05-31 PL PL01359172A patent/PL359172A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 ES ES04015299T patent/ES2384708T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 PT PT04015299T patent/PT1493745E/pt unknown
- 2001-05-31 RU RU2002135589/04A patent/RU2325391C2/ru active
-
2002
- 2002-11-11 IL IL152777A patent/IL152777A/en active IP Right Grant
- 2002-11-15 IS IS6623A patent/IS2609B/is unknown
- 2002-11-15 ZA ZA200209324A patent/ZA200209324B/en unknown
- 2002-11-28 BG BG107331A patent/BG65837B1/bg unknown
- 2002-11-29 NO NO20025756A patent/NO323780B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-06-24 HK HK03104536.0A patent/HK1052347B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-06-16 HK HK05105060.9A patent/HK1073101A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2005-08-30 RU RU2005127356/04A patent/RU2418802C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2005-10-03 US US11/240,801 patent/US7265124B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2007
- 2007-03-05 AU AU2007200958A patent/AU2007200958B2/en active Active
- 2007-03-23 NO NO20071547A patent/NO332306B1/no not_active IP Right Cessation
- 2007-08-24 US US11/892,597 patent/US20070293513A1/en not_active Abandoned
- 2007-11-19 IL IL187482A patent/IL187482A/en active IP Right Grant
-
2008
- 2008-07-24 AR ARP080103205A patent/AR068086A2/es unknown
-
2009
- 2009-06-02 IS IS8825A patent/IS3019B/is unknown
- 2009-08-12 BG BG10110440A patent/BG66332B1/bg unknown
- 2009-12-07 IL IL202582A patent/IL202582A/en active IP Right Grant
-
2010
- 2010-12-10 RU RU2010150799/04A patent/RU2010150799A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-12-24 AU AU2010257449A patent/AU2010257449B2/en not_active Expired
-
2011
- 2011-04-19 PH PH12011000127A patent/PH12011000127A1/en unknown
- 2011-08-18 BG BG10111017A patent/BG111017A/bg unknown
-
2012
- 2012-05-01 JP JP2012104575A patent/JP5684192B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2012-05-14 NO NO20120595A patent/NO333289B1/no not_active IP Right Cessation
- 2012-06-21 CY CY20121100559T patent/CY1113047T1/el unknown
-
2014
- 2014-04-07 JP JP2014078665A patent/JP2014129423A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230471B1 (hu) | Egy triazolo[4,5-d]pirimidin-vegyület új kristályos és amorf formái | |
| JP6938561B2 (ja) | 重水素化２，４−チアゾリジンジオン及び治療方法 | |
| EP1386921B1 (en) | Intermediates for the preparation of anti-thrombotic 4H-cyclopenta-1,3-dioxol derivatives | |
| EP2875001B1 (en) | Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs | |
| AU2001262874A1 (en) | New crystalline and amorphous form of a triazolo(4,5-d)pyrimidine compound | |
| JP6310923B2 (ja) | ジヒドロピリミジン誘導体の結晶形 |