DE69831694T2 - Nukleotid-Analog Zusamensetzung und Synthese Verfahren - Google Patents

Nukleotid-Analog Zusamensetzung und Synthese Verfahren Download PDF

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    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Description

  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung umfassend 9-[2-phosphonomethoxy)propyl]adenin ("PMPA"), eine Methode zu deren Herstellung und ein Verfahren zur Anreicherung von (R)-PMPA.
  • Phosphonomethoxynucleotid-Analoga und verschiedene Techniken zur oralen Verabreichung sind bekannt. Siehe z. B. die US Patentanmeldung Nr. 08/686,838, US 5,208,221, 5,124,051, WO 91/19721, WO 94/03467, WO 94/03466, WO 92/13869, DE 41 38 584 A1, WO 94/10539, WO 94/10467, WO 96/18605, WO 95/07920, WO 95/07919, WO 92/09611, WO 92/01698, WO 91/19721, WO 88/05438, EP 0 632 048, EP 0 481 214, EP 0 369 409, EP 0 269 947, US Patente 3,524,846 und 5,386,030, Engel, Chem. Rev. 77: 349–367 1977, Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 72: 324–325 1983, Starrett et al., Antiviral Res. 19: 267–273 1992, Safadi et al., Pharmaceutical Research 10(9): 1350–1355 1993, Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 32(6)2241–2248 1984 und Davidsen et al., J. Med. Chem. 37(26): 4423–4429 1994.
  • PMPA und (R)-PMPA sind beispielsweise aus der EP 206 459 A , WO 94/03467 sowie Science, Band 270, 1995, 1197–1199 bekannt. Die Synthese von (R)-PMPA wird im Schema 1 bzw. Beispiel 17 der WO 94/03467 beschrieben. Es werden keine Maßnahmen zur Anreicherung von (R)-PMPA offenbart.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung stellt eine Zusammensetzung umfassend eine PMPA-Lösung mit einem pH von 2,7–3,5 bereit, wobei die Lösung weniger als 0,1 g/mL (R,S)-PMPA enthält und wobei 90–94% des PMPA in (R)-Konfiguration vorliegen.
  • PMPA und (R)-PMPA können bei der Herstellung von 9-[2-(R)-[[Bis[[(isopropoxycarbonyl)oxy]methoxyl]phosphinoyl]methoxy]propyl]adenin (bis(POC)PMPA) und dem Fumarsäuresalz davon (Bis(POC)PMPA-Fumarat oder BPPF) der Formel
    Figure 00020001
    verwendet werden, worin B für Adenin-9-yl und R unabhängig für -H oder -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2 stehen, wobei wenigstens ein R für -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2 steht.
  • Bekanntlich eignen sich PMPA und Bis(POC)PMPA zur Behandlung oder Prophylaxe einer oder mehrerer viraler Infektionen bei Menschen oder Tieren, einschließlich insbesondere Retroviren, HIV, SIV und GALV und Hepadnaviren, z. B. HBV. Zu weiteren Infektionen, die mit PMPA behandelt werden können, zählen MSV, RSV, FIV, MuLV und weitere retrovirale Infektionen von Nagetieren und anderen Tieren. Der Stand der Technik beschreibt die antivirale Spezifität von PMPA und die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen diese Spezifität.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Sofern nichts Gegenteiliges angegeben ist, steht "Alkyl" im Folgenden für einen Kohlenwasserstoff mit 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 oder 12 normalen, sekundären, tertiären oder cyclischen Strukturen. Beispiele sind -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3), -C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(CH3)(CH2CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopropylmethyl, Cyclopentyl, Cyclobutylmethyl, 1-Cyclopropyl-1-ethyl, 2-Cyclopropyl-1-ethyl, Cyclohexyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclobutyl-1-ethyl, 2-Cyclobutyl-1-ethyl, 1-Cyclopropyl-1-propyl, 2-Cyclopropyl-1-propyl, 3-Cyclopropyl-1-propyl, 2-Cyclopropyl-2-propyl und 1-Cyclopropyl-2-propyl.
  • Sofern nichts Gegenteiliges angegeben ist, steht "Alkoxid" im Folgenden für einen Kohlenwasserstoff mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie zuvor für Alkyl definiert, der an ein Sauerstoffatom gebunden ist. Beispiele sind -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, -OCH2CH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OC(CH3)2CH2CH3, -OCH(CH3)CH(CH3)2, -OCH2CH2CH(CH3)3, -OCH2CH(CH3)CH2CH3, -OCH2C(CH3)3, -OCH(CH3)(CH2)3CH3, -OC(CH3)2(CH2)2CH3, -OCH(C2H5)(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH(CH3)2, -O(CH2)2C(CH3)3, -OCH2CH(CH3)(CH2)2CH3 und -OCH2CH2CH2CH2CH2CH3.
  • Sofern nichts Gegenteiliges explizit oder im Kontext angegeben ist, stehen prozentuale Anteile für Gewichtsprozente (W/W). Somit ist eine BPPF-Zubereitung mit weniger als 1% Wasser eine Zubereitung, die weniger als 1 Gew.-% Wasser enthält.
  • Im Folgenden soll, sofern nicht Gegenteiliges angegeben ist, jedes Mal, wenn eine Aufzählung von Substituenten wie beispielsweise Methoxid, Ethoxid, n-Propoxid, i-Propoxid oder t-Butoxid zur Definition einer Variablen oder Komponente wie beispielsweise ein Alkoxid angegeben wird, die Variable oder Komponente ausdrücklich jegliche und alle möglichen Kombinationen der aufgeführten Substituenten umfassen, z. B steht Alkoxid sowohl für Methoxid, Ethoxid oder n-Propoxid als auch für i-Propoxid oder t-Butoxid. Entsprechend kann man aus einer Aufzählung von organischen Lösungen, die als 1-Methyl-2-pyrrolidinon, ein Trialkylamin (C1-3-Alkyl), Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, ein C1-6-Alkanol, Pyridin, Aceton, Toluol, CH2Cl2, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Acetonitril oder ein Xylol umfassend definiert ist, Aceton, Xylole oder beide aus dieser Aufzählung ausschließen. Daher soll ausdrücklich eine gegebene, eine Variable oder eine Komponente definierende Auflistung von Substituenten jede Kombination der Substituenten in der Liste ein- oder ausschließen, wobei nicht alle möglichen Substituenten und damit die definierte Variable ausgeschlossen werden darf, wenn nicht aus der gegebenen Definition hervorgeht, dass eine Variable oder eine Komponente fehlen kann.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegebenenfalls bezüglich des Kohlenstoffatom-Chiralitätszentrums (*) gemäß früheren Ergebnissen, welche eine optimale antivirale Wirksamkeit mit der (R) Konfiguration an dieser Stelle in Verbindung bringen, angereichert oder aufgetrennt. Das mit einem (*) markierte Chiralitätszentrum an dem Kohlenstoffatom kann (R) oder (S) konfiguriert sein und es kann angereichert sein oder im Wesentlichen in gleichen Anteilen vorliegen. Typischerweise hat das mit der Methylgruppe verknüpfte Chiralitätszentrum (*) in PMPA und Bis(POC)PMPA die (R) Konfiguration. Ungeachtet der graphischen Darstellung zählen zu den erfindungsgemäßen Komplexen auch tautomere Formen der konstituierenden Bestandteile.
  • Verbindungen der Formel (1) können BPPF mit geringen Mengen, typischerweise weniger als 3%, üblicherweise weniger als 1%, an Mono(POM)PMPA umfassen, d. h. Verbindungen der Formel (1), worin ein R für -H und das andere R für -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2 steht.
  • BPPF lässt sich durch Bildung eines Komplex oder eines Salz zwischen Fumarsäure und PMPA herstellen. PMPA ist eine bekannte Verbindung und lässt sich nach bekannten Verfahren oder nach dem folgenden Verfahren herstellen.
  • Herstellung von PMPA
    Figure 00050001
  • Herstellung von BPPF
  • Man verestert PMPA mit (CH3)2CHOC(O)CH2Cl und komplexiert mit Fumarsäure, wobei man das folgende Verfahren anwendet.
  • Figure 00060001
  • Zusammenfassung des Verfahrens
  • PMPA-Herstellungsverfahren: Durch katalytische Hydrierung reduziert man (S)-Glycidol zu (R)-1,2-Propandiol, das man danach mit Diethylcarbonat umsetzt, wobei man (R)-1,2-Propylencarbonat erhält. Anschließend setzt man das Carbonat mit Adenin und katalytischen Mengen einer Base wie Natriumhydroxid um, wobei man (R)-9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)propyl]adenin erhält, das man ohne Isolierung mit Lithiumalkoxid und Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (hergestellt in situ durch Umsetzung von Diethylphosphit mit Paraformaldehyd und anschließende Tosylierung des Produktes) umsetzt. Zur Entfernung der Estergruppierung setzt man das erhaltenen (R)-[2-Diethylphosphonomethoxypropyl]adenin mit Bromtrimethylsilan um, wobei man rohes PMPA erhält, das man danach durch Fällen aus Wasser mit eingestelltem pH-Wert reinigt. Des Weiteren reinigt man das Produkt durch Umkristallisation aus Wasser, wobei man PMPA-Monohydrat erhält.
  • In Schritt 1 des Verfahrens verwendet man eine geringe Menge einer Base wie NaOH, was die Reaktionsgeschwindigkeit im Vergleich zur selben Umsetzung ohne Base um etwa das 10fache erhöht. In Schritt 1 verwendet man auch Wasserstoffgas, anstatt ein Reagenz wie HCO2NH4 zur in situ Erzeugung von Wasserstoff zu verwenden. In Schritt 4b des Verfahrens verwendet man ein Lithiumalkoxid, das bei Zugabe zu dem Reaktionsgemisch schwach exotherm ist. Die Verwendung einer hochreaktiven Base wie NaH hat eine exotherme Reaktion zur Folge, in der Wasserstoffgas in einer schwierig zu kontrollierenden Reaktion erzeugt wird. Die Verwendung von NaH erfordert somit einen höheren Arbeitsaufwand und größere Sorgfalt als die Verwendung von Lithiumalkoxid. Man erhält mit Lithiumalkoxidbasen außerdem ein Produkt, das verglichen mit dem unter Verwendung von NaH erhaltenen Produkt, ein verbessertes Nebenproduktprofil zeigt, z. B. resultieren aus der Verwendung von Lithiumalkoxid geringere Mengen an Edukt oder überalkylierten Produkten.
  • Das Schema und die Verfahrensschritte zeigen die Herstellung von (R)-PMPA und (R)-Bis(POC)PMPA. Man kann das Verfahren unter Verwendung von chiral unreinen Edukten wie (R,S)-Glycidol durchführen, wobei man ein chirales Gemisch der Zwischenverbindungen erhält, z. B. ein chirales Gemisch von 1,2-Propylencarbonat, PMPA oder Bis(POC)PMPA.
  • Schritt 1. (R)-1,2-Propandiol:
  • In ein Reaktionsgefäß, das (i) eine Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff und (ii) eine gerührte Suspension von 5% Palladium-Katalysator auf Aktivkohle (50% feucht) (100 g) in denaturiertem, 2 mol-% Natriumhydroxid (7,85 kg EtOH und 54 g 16,7%ige NaOH-Lösung) enthaltendes Ethanol enthält, gibt man(S)-Glycidol (1,0 kg, 13,5 mol-%). Üblicherweise kühlt man den Inhalt des Reaktionsgefäßes, der eine Inertatmosphäre, den Katalysator und Ethanollösung enthält, vor der Zugabe von (S)-Glycidol auf etwa 0°C (üblicherweise etwa –5 bis 5°C). Danach leitet man in das Reaktionsgefäß mit den Reaktanten Wasserstoffgas mit nicht mehr als 20 psi bei einer Temperatur von nicht mehr als 25°C ein. Man rührt das Gemisch etwa 4–5 Stunden, bis kein Wasserstoff mehr verbraucht wird. Mit TLC (Spuren oder kein verbleibendes (S)-Glycidol) kontrolliert man die Vollständigkeit der Umsetzung. Danach filtriert man zur Entfernung der Feststoffe das Gemisch, z. B. über Diatomeenerde (etwa 150 g), und engt das Filtrat bei nicht mehr als 50°C im Vakuum ein, bis sich keine oder nur sehr wenige flüchtige Bestandteile ansammeln, wobei man ein Öl erhält, das das rohe Produkt enthält. Im nächsten Schritt verwendet man das rohe Produkt direkt. Die Ausbeute an der Titelverbindung beträgt etwa 100%.
  • Schritt (2). (R)-1,2-Propylencarbonat:
  • Man gibt Diethylcarbonat (1,78 kg, 15,1 mol) und Natriumethoxid in denaturiertem Ethanol (210 g 21 Gew.-% Natriumethoxid in Ethanol) zu (R)-1,2-Propandiol (1,0 kg theoretisch bezogen auf die verwendete Menge an (S)-Glycidol im vorstehenden Schritt 1) und erwärmt die Lösung auf 80 bis 150°C, wobei man das Ethanol abdestilliert. Sofern es zur Vervollständigung der Reaktion erforderlich ist, gibt man weiteres Diethylcarbonat (0,16 kg) zu dem Reaktionsgemisch und destilliert anschließend, um das Ethanol zu entfernen. Man kontrolliert die vollständige Umsetzung mit TLC, die Spuren oder kein nachweisbares (R)-1,2-Propandiol zeigt. Die fraktionierte Destillation des Rückstandes bei 120°C und 10–17 mm Hg ergibt die Titelverbindung als farblose Flüssigkeit. Gemäß GC-Analyse liegt die Produktreinheit typischerweise bei 96% oder höher.
  • Schritt 3. Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat:
  • Unter einer Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, erwärmt man in einem Reaktionsgefäß ein Gemisch aus Diethylphosphit (0,80 kg), Paraformaldehyd (0,22 kg) und Triethylamin (0,06 kg) in Toluol (0,11 kg) etwa 2 Stunden auf 87°C, erwärmt danach etwa 1 Stunde am Rückfluss, bis die Umsetzung gemäß TLC vollständig ist, die Spuren oder kein nachweisbares Diethylphosphit zeigt. Während der Umsetzung hält man die Inertatmosphäre bei. Zur Verlangsamung der Reaktion, die ansonsten außer Kontrolle geraten kann, verwendet man Toluol. Gegebenenfalls bestätigt man 1H-NMR-spektroskopisch (der Diethylphosphit-Peak bei δ 8,4–8,6 ppm ist nicht länger nachweisbar), dass die Reaktion vollständig ist. Man kühlt die Lösung auf etwa 1°C (typischerweise etwa –2 bis 4°C) und gibt p-Toluolsulfonylchlorid (1,0 kg) und danach langsam Triethylamin (0,82 kg) bei etwa 5°C zu (wärmeerzeugende Zugabe) zu, während man die Temperatur bei nicht mehr als etwa 10°C (typischerweise 0 bis 10°C) hält. Das erhaltene Gemisch erwärmt man auf 22°C und rührt wenigstens 5 Stunden (typischerweise etwa 4,5 bis 6 Stunden), bis die Reaktion gemäß TLC (Spuren oder kein nachweisbares p-Toluolsulfonylchlorid) vollständig ist und bestätigt dies gegebenenfalls 1H-NMR-spektroskopisch (p-Toluolsulfonylchlorid-Dublett bei δ 7,9 ppmist nicht länger nachweisbar). Man filtriert die Feststoffe ab und wäscht mit Toluol (0,34 kg). Die vereinigten Waschflüssigkeiten und Filtrate werden entweder zweimal mit Wasser (1,15 kg pro Waschen) oder gegebenenfalls aufeinanderfolgend mit Wasser (1,15 kg pro Waschen), 5%igem wässrigen Natriumcarbonat (3,38 kg) und danach zweimal mit Wasser (1,15 kg) gewaschen. Nach jedem Waschen rührt man kurz den Inhalt des Reaktionsgefäßes, lässt absetzten und verwirft die untere wässrige Schicht. Wenn die Umsetzung zu einer Emulsion führt, kann man eine Kochsatz-Lösung (0,23 kg Wasser mit 0,08 kg NaCl) zu dem ersten organischen/wässrigen Gemisch geben, anschließend den Inhalt des Reaktionsgefäßes rühren, die Feststoffe sich absetzen lassen, die untere wässrige Schicht verwerfen, 1,15 kg Wasser zugeben, rühren, die Feststoffe sich absetzen lassen und erneut die untere wässrige Schicht verwerfen. Bei nicht mehr als 50°C destilliert man im Vakuum die organische Schicht (zu LOD bei 110°C von nicht mehr als 10% und einem Wassergehalt, nach KF-Titration von nicht mehr als 0,3%), wobei man in etwa 60–70%iger Ausbeute in etwa 85–95% Reinheit, ausschließlich Toluol, die Titelverbindung als Öl, erhält.
  • Schritt 4. (R)-9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)propyl]adenin:
  • Zur Herstellung dieser Verbindung verwendet man eine Zusammensetzung, die Lithiumalkoxid und 9-(2-Hydroxypropyl)adenin enthält. Üblicherweise bringt man während der Synthese 9-(2-Hydroxypropyl)adenin und Lithiumalkoxid, typischerweise bei einer Temperatur von etwa 0–50°C, üblicherweise 20–45°C in Kontakt. In diesen Zusammensetzungen und Verfahren liegt 9-(2-Hydroxypripyl)adenin typischerweise in einer organischen Lösung vor. Die organische Lösung enthält üblicherweise ein organisches Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Toluol, Acetonitril, CH2Cl2 oder einen C1-C6-Alkanol, üblicherweise Dimethylformamid oder Toluol. Diese Zusammensetzungen enthalten gegebenenfalls außerdem p-Toluolsulfonyloxymethylphosphonat oder Adenin, die, sofern vorhanden, in geringen Anteilen im Vergleich zu 9-(2-Hydroxypropyl)adenin, typischerweise weniger als etwa 15%, üblicherweise weniger als etwa 10%, vorliegen. Man verwendet bei diesen Zusammensetzungen und Verfahren üblicherweise Lithium-t-butoxid oder Lithium-i-propoxid. Im Allgemeinen verwendet man auch etwa 0,9 bis 3,0 Moläquivalente (bezogen auf die in Schritt 4a verwendete Adenin-Base), typischerweise etwa 1,2–1,8 p-Toluolsulfonyloxymethylphosphonat als Reaktant mit Lithiumalkoxid und 9-(2- Hydroxypropyl)adenin. Zu den Ausführungsformen zählt ein Produkt, das nach einem Verfahren hergestellt wird, bei dem man 9-(2-Hydroxypropyl)adenin und Lithiumalkoxid in Kontakt bringt. In diesen Ausführungsformen liegen die Reaktanten typischerweise in einer organischen Lösung vor, die ebenfalls p-Toluolsulfonyloxymethylphosphonat enthält.
  • In einer Ausführungsform erfolgt die zuvor in Schritt 4 gezeigte Herstellung von (R)-9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)propyl]adenin folgendermaßen: In einem Reaktionsgefäß erwärmt man unter Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, ein Gemisch aus Adenin (1,0 kg), Natriumhydroxid (11,8 g), (R)-1,2-Propylencarbonat (0,83 kg) und N,N-Dimethylformamid (6,5 kg) etwa 18 bis 30 Stunden auf etwa 130°C (typischerweise 125–138°C) bis die Umsetzung vollständig ist, was man gegebenenfalls durch die normierte Fläche im HPLC, die nicht mehr als etwa 0,5% verbleibendes Adenin aufweist, kontrolliert. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa 25°C, typischerweise etwa 20 bis 30°C, gekühlt und enthält die Zwischenverbindung der Stufe I, (R)-9-(2-Hydroxypropyl)adenin, das zu diesem Zeitpunkt ausfallen kann. Nach dem Kühlen gibt man Lithium-t-butoxid (3,62 kg), 2,0 M in Tetrahydrofuran zu der Zwischenverbindung der Stufe I, wobei in einer schwach exothermen Reaktion (R)-9-(2-Hydroxypropyl)adenin entsteht. Die Aufschlämmung behandelt man mit Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (1,19 kg) und erwärmt das Gemisch auf eine Temperatur von etwa 32°C, typischerweise etwa 30–45°C und rührt wenigstens etwa 2 Stunden (typischerweise etwa 2 bis 3 Stunden), und währenddessen wird das Gemisch homogen. Man gibt weiteres Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (1,43 kg) zu und rührt das Gemisch wenigstens etwa 2 Stunden (typischerweise etwa 2–3 Stunden) bei einer Temperatur von etwa 32°C (typischerweise etwa 30–45°C). Weiteres Lithium-t-butoxid (0,66 kg), 2,0 M in Tetrahydrofuran und Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (0,48 kg pro Zugabe) gibt man noch zweimal zu, wobei man jedes Mal das Gemisch mit einer Temperatur von etwa 32°C, wenigstens etwa 2 Stunden rührt. Man kontrolliert gegebenenfalls die Vollständigkeit der Umsetzung durch die normierte Fläche im HPLC, die nicht mehr als etwa 10% an verbleibender Zwischenverbindung der Stufe I zeigt. Bei unvollständiger Umsetzung gibt man weiteres Lithium-t-butoxid (0,33 kg), 2,0 M in Tetrahydrofuran und Diethyl-p-toluolsulfonyloxymethylphosphonat (0,24 kg) zu und hält das Reaktionsgemisch etwa wenigstens 2 Stunden bei einer Temperatur von etwa 32°C, um eine vollständige Umsetzung zu erzielen. Das Gemisch kühlt man auf etwa 25°C (typischerweise etwa 20–40°C) und gibt Eisessig (0,5 kg) zu. Man engt das erhaltene Gemisch im Vakuum bei einer maximalen Endtemperatur des Gemisches von etwa 80°C unter etwa 29 in Hg ein. Man kühlt den Rückstand auf etwa 50°C (typischerweise etwa 40–60°C und gibt Wasser (1,8 kg) zu und spült die Umsetzung mit weiterem Wasser (1,8 kg) heraus. Über 12–48 Stunden extrahiert man die Lösung kontinuierlich mit Dichlormethan (etwa 35 kg), wobei man nach etwa 5 Stunden Eisessig (0,2 kg) zu der wässrigen Phase gibt und eine weitere Zugabe nach etwa 10 Stunden ununterbrochener Extraktionszeit erfolgt. Man bestätigt gegebenenfalls die Vollständigkeit der Extraktion über die normierte HPLC-Fläche, die nicht mehr als etwa 7% verbliebenes (R)-9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)propyl)adenin in der wässrigen Phase zeigt. Die vereinten Dichlormethan-Extrakte werden zunächst bei Normaldruck und anschließend im Vakuum bei einer Extrakttemperatur von nicht mehr als etwa 80°C eingeengt, wobei man die Titelverbindung als viskoses, orangefarbenes Öl erhält. Die Ausbeute an der Titelverbindung beträgt 40 bis 45% gemäß normiertem HPLC-Gewicht und ihre Reinheit beträgt typischerweise etwa 60 bis 65% nach normierter HPLC-Fläche. Das tatsächliche Gewicht der Titelverbindung nach dem Einengen beträgt etwa das 1,6fache des theoretischen Gewichtes. Man schreibt das zusätzlich festgestellte Gewicht Verunreinigungen und/oder nach kontinuierlichem Extrahieren und Einengen verbliebenen Lösungsmitteln zu.
  • Schritt 5. Rohes (R)-9-[2-(Phosphonomethoxypropyl]adenin:
  • Zur Herstellung von rohem (R)-PMPA überführt man (R)-PMPA-Diethylester in die freie Säure. Der Anteil an (R)-Isomeren in einem Gemisch mit etwa 90–94% (R)-PMPA und etwa 6–10% (S)-PMPA lässt sich auf etwa 97–99% (R)-PMPA erhöhen. Zur Anreicherung des (R)-Isomeren fällt man PMPA bei einem pH-Wert von etwa 2,7–3,5 aus einer (R,S)-PMPA-haltigen Zusammensetzung aus, wobei die Lösung weniger als etwa 0,1 g/ml, im Allgemeinen weniger als etwa 0,08 g/ml, typischerweise weniger als etwa 0,07 g/ml an (R,S)-PMPA enthält, und die (R,S)-PMPA-Lösung eine Temperatur von etwa 10–25°C, typischerweise etwa 15–22°C hat. Die Anreicherung des (R)-Isomeren in solchen (R,S)-PMPA-Lösungen lässt sich bei etwa 40–55°C erzielen, indem man den pH-Wert auf etwa 2,4–3,5 einstellt und anschließend gegebenenfalls die Temperatur der Lösung auf etwa 10–25°C bringt und danach gegebenenfalls den pH-Wert auf etwa 2,7–3,5 einstellt.
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Herstellung des rohen (R)-PMPA, wie in dem vorstehenden Schritt 5 gezeigt, folgendermaßen. In ein Reaktionsgefäß mit einem Gemisch aus rohem (R)-9-[2-(Diethylphosphonomethoxy)propyl]adenin (1,0 kg, berechnet auf der Basis der im vorstehenden Schritt 4 verwendeten Menge an Adenin) und Acetonitril (0,9 kg) gibt man Bromtrimethylsilan (1,56 kg) unter Kühlen, so dass die Temperatur nicht höher als etwa 50°C ist. Man spült die Leitungen mit Acetonitril (0,3 kg) und erwärmt das Gemisch etwa 2–4 Stunden bei etwa 60–75°C am Rückfluss unter moderatem Rühren, so dass ein Spritzen des Inhaltes in dem Reaktionsgefäß vermieden wird. Man kontrolliert die Vollständigkeit der Umsetzung durch die normierte HPLC-Fläche, die nicht mehr als etwa 3% an verbliebener Gesamtmenge an Monoethyl-PMPA und Diethyl-PMPA zeigt. Bei unvollständiger Umsetzung gibt man weiteres Bromtrimethylsilan (0,04 kg) in das Reaktionsgefäß und erwärmt unter moderatem Rühren die Umsetzung wenigstens 1 Stunde am Rückfluss. Man erwärmt den Inhalt nicht höher als 70°C, wobei man die flüchtigen Bestandteile destillativ zunächst bei Normaldruck und danach im Vakuum (etwa 24–27 in Hg) bei nicht mehr als etwa 70°C entfernt. Danach kühlt man den Inhalt des Reaktionsgefäßes auf etwa 20°C (typischerweise etwa 15–25°C) und gibt Wasser (1,9 kg) (wärmeerzeugende Zugabe) zu dem Rückstand, wobei die Innentemperatur nicht höher als etwa 50°C ist. Man kühlt das Gemisch auf 20°C und wäscht mit Dichlormethan (1,7 kg), wobei man etwa 30 Minuten rührt. Die isolierte wässrige Phase filtriert man über einen 1 μm Kerzenfilter, verdünnt mit Wasser (3,2 kg), erwärmt auf etwa 40°C (typischerweise etwa 35–50°C) und stellt den pH-Wert mit wässrigem Natriumhydroxid (etwa 0,15 kg NaOH als 50%ige Lösung) auf etwa 1,1 (typischerweise etwa 0,9–1,3) ein, derweil die Temperatur etwa 45°C beträgt. Zu dem Gemisch gibt man PMPA-Saatkristalle und stellt den pH-Wert mit etwa 50%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung (etwa 0,15 kg NaOH) auf etwa 2,8 (typischerweise etwa 2,6–3,0) ein, derweil die Temperatur etwa 45°C (typischerweise etwa 35–50°C) beträgt. Man kühlt die Lösung über etwa 3–20 Stunden auf etwa 22°C (typischerweise etwa 15–25°C) unter moderatem Rühren, so dass ein Spritzen des Inhaltes vermieden wird und unterdessen sollte das Produkt, ab etwa 35°C ausfallen. Man stellt den pH-Wert der Aufschlämmung auf etwa 3,2 (typischerweise etwa 3,1–3,3), üblicherweise mit 50%iger wässrigem Natriumhydroxid oder, sofern erforderlich, mit konzentrierter Salzsäure, ein. Man kühlt die Aufschlämmung auf ungefähr 5°C, typischerweise etwa 0–10°C und rührt wenigstens etwa 3 Stunden langsam in diesem Temperaturbereich. Man filtriert den Feststoff ab, wäscht aufeinanderfolgend mit kaltem Wasser (0,35 kg) und Aceton (0,3 kg), wobei man rohes PMPA als feuchten Feststoff, typischerweise in einer Reinheit von etwa 97%, erhält. Man erwärmt das Produkt auf etwa 50°C und trocknet im Vakuum auf einen Wassergehalt von weniger als 10%. Die Menge an Diethyl-PMPA berechnet sich aus der im vorstehenden Syntheseschritt verwendeten Menge an Adenin (wobei man 100% Ausbeute annimmt), und nicht aus dem Nettogewicht des rohen Diethyl-PMPA, das weitere Verbindungen enthalten kann.
  • Schritt 6. Reines (R)-9-[2-(Phosphonomethoxy)propyl]adenin:
  • Eine Suspension des rohen PMPA (1,00 kg, im Hinblick auf den Wassergehalt korrigiert) (Produkt aus Schritt 5) erwärmt man auf etwa 100°C (typischerweise etwa 95–110°C) unter moderatem bis starkem Rühren bis sich alle Feststoffe auflösen und filtriert die erhaltene Lösung, solange sie heiß ist, um sie zu klären, wobei man mit weiterem heißen Wasser (1 kg, etwa 95–110°C) nachspült. Man erhitzt das Filtrat auf 100°C, lässt danach unter langsamen Rühren abkühlen, zunächst über 3–5 Stunden auf etwa 30°C (typischerweise etwa 20–25°C), und kühlt danach weiter auf etwa 10°C (typischerweise etwa 5 bis 15°C). Nach wenigstens etwa 3 Stunden bei etwa 10°C filtriert man den Feststoff ab, und wäscht aufeinanderfolgend mit kaltem Wasser (1,5 kg, etwa 0–10°C) und danach mit Aceton (1 kg). Man trocknet den feuchten Kuchen im Vakuum bei etwa 50°C (typischerweise etwa 40–60°C) auf einen Wassergehalt von etwa 5,9% (typischerweise etwa 3,9–7,9%), wobei man reines PMPA-Monohydrat erhält. Die Produktreinheit ist typischerweise 98% oder mehr, sowohl gemäß normierter Fläche als auch normiertem Gewicht der HPLC. Bei nicht zufriedenstellender chemischer Reinheit lässt sich das Produkt durch Wiederholung dieses Schrittes erneut reinigen.
  • Optionale Umkristallisation:
  • Man kristallisiert PMPA (0,75 g) aus H2O (11,3 ml, 15:1 Gewichtsverhältnis) durch Erhitzen der Suspension auf 95–100°C um. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur lässt man das kristallisierte PMPA in einer Tiefkühltruhe erkalten. Nach 3 Stunden filtriert man die Kristalle über eine grobe Fritte mit TyvekTM, spült den Filterkuchen mit eiskaltem H2O und Aceton, und trocknet an der Luft bis zur Gewichtskonstanz, wobei man einen flockigen weißen Feststoff (Herstellung B) erhält. Die Rückgewinnung beträgt etwa 0,64 g (85,3%). Gemäß HPLC beträgt die Reinheit von PMPA typischerweise 98,5–98,9%.
  • Gegebenenfalls kristallisiert man die PMPA aus Herstellung B aus 9,6 ml (Gewichtsverhältnis 15:1) auf 95–100°C erwärmten H2O um. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur lässt man das kristallisierte PMPA über Nacht in einer Tiefkühltruhe erkalten. Man filtriert die Kristalle über eine grobe Fritte mit TyvekTM, spült den Filterkuchen mit eiskaltem H2O und Aceton, und saugt bis zur Gewichtskonstanz trocken, wobei man einen flockigen, weißen Feststoff (Herstellung C) erhält. Die Rückgewinnung an PMPA beträgt etwa 0,52 g (81,3%) und die Reinheit beträgt typischerweise 99,3–99,5%.
  • Gegebenenfalls kristallisiert man die PMPA aus Herstellung C (0,50 g) aus 7,5 ml (Gewichtsverhältnis 15:1) siedendem H2O um. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur filtriert man die Kristalle über eine grobe Fritte mit TyvekTM. Man spült den Filterkuchen mit eiskaltem H2O und Aceton und saugt bis zur Gewichtskonstanz trocken, wobei man einen flockigen, weißen Feststoff erhält. Gegebenenfalls engt man außerdem das Filtrat ein, wobei man einen weißen Feststoff erhält. Das aus einer oder mehreren Umkristallisationen hergestellte PMPA verwendet man zur Herstellung der PMPA-Derivate.
  • Schritt 7. Bis(POC)PMPA-Fumarat:
  • Man setzt PMPA, eine Base wie ein Trialkylamin (TEA, Diisopropylamin) und Chlormethyl-2-propylcarbonat in einem geeigneten Lösungsmittel wie NMP um, wobei man Bis(POC)PMPA erhält. Man erzielt gute Ausbeuten an Bis(POC)PMPA, wenn man die Reaktanten über etwa 1–6 Stunden bei einer Reaktionstemperatur von etwa 55–80°C moderat rührt. Das Bis(POC)PMPA-Herstellungsverfahren führt unter verschiedenen Bedingungen innerhalb dieser Zeit- und Temperaturbereiche zu guten Ausbeuten. Die Umsetzung führt z. B. zu guten Ergebnissen, wenn auf eine anfänglich hohe Reaktionstemperatur (etwa 70–80°C, aber nicht mehr als 80°C) über einen kurzen Zeitraum (etwa 30–120 Minuten) eine niedrigere Reaktionstemperatur (etwa 55–65°C) folgt. Beispielhafte Umsetzungen sind (1) 30 Minuten bei 80°C, danach Umsetzung über 2 Stunden bei 60–65°C, (2) etwa 4 Stunden bei 60°C und (3) 2 Stunden bei 70–72°C.
  • Nach beendeter Bis(POC)PMPA-Herstellung filtriert man gegebenenfalls, um die Feststoffe aus dem Reaktionsgemisch zu entfernen, wäscht danach mit einem Alkylacetat, üblicherweise das Acetat mit einem C1-4-Alkylteil, z. B. n-Butylacetat, n-Propylacetat, Isopropylacetat oder Ethylacetat. Danach entfernt man destillativ im Vakuum die organischen Lösungsmittel auf etwa 30% des ursprünglichen Reaktionsvolumens. Die Zugabe von Fumarsäure ermöglicht die Bildung von festem BPPF, das, üblicherweise als cBPPF, ausfällt. BPPF oder cBPPF kann geringe Mengen, üblicherweise weniger als 1% (etwa 0,2–0,4%) an Wasser oder organischem Lösungsmittel wie 1-Methyl-2-pyrrolidinon, ein Trialkylamin (z. B. C1-3-Alkyl wie Triethylamin, Methyldiethylamin, Diisopropylethylamin oder Propyldiethylamin), Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat, Isopropylacetat, ein C1-6-Alkanol, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, CH2Cl2, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Toluol, ein Xylol, Methyethylketon, 1,2-Dichlorethan oder CHCl3 enthalten. Üblicherweise löst man die Fumarsäure in einem C1-6-Alkanol wie n-Hexanol, n-Pentanol, n-Butanol, Isopropanol, n-Propanol, Ethanol oder Methanol.
  • Verfahren und Zusammensetzungen zur Herstellung von BPPF oder cBPPF verwenden Bis(POC)PMPA und Fumarsäure, die als Reaktanten in Kontakt gebracht werden. Im Allgemeinen verwendet man eine Lösung mit etwa 3–430 mg/ml Bis(POC)PMPA, üblicherweise etwa 4–100 mg/ml. Im Allgemeinen beträgt das molare Verhältnis von Bis(POC)PMPA : Fumarsäure etwa 0,6:1–1,4:1, üblicherweise etwa 0,9:1,1 oder etwa 1:1. Im Allgemeinen enthalten die verwendeten Lösungen ein organisches Lösungsmittel wie ein Alkylacetat, 1-Methyl-2-pyrrolidinon, ein Trialkylamin, ein C1-6-Alkanol, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, CH2Cl2, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Toluol, ein Xylol, Methyethylketon, 1,2-Dichlorethan oder CHCl3.
  • In einer Ausführungsform erfolgt die Herstellung von Bis(POC)PMPA und die Kristallisation mit Fumarsäure unter Bildung von BPPF wie vorstehend in Schritt 7 gezeigt und ist nachfolgend beschrieben. In ein Reaktionsgefäß mit einer Inertatmosphäre, z. B. Stickstoff, rührt man ein Gemisch aus 1-Methyl-2-pyrrolidinon (4,12 kg), PMPA-Monohydrat (1,00 kg) und Triethylamin (0,996 kg) etwa 15–45 Minuten, typischerweise etwa 30 Minuten, und gibt danach Chlormethyl-2- propylcarbonat (2,50 kg) zu und erhitzt das Gemisch auf etwa 55–65°C, typischerweise etwa 60°C, und rührt ohne Spritzen des Inhaltes etwa 3–6 Stunden, typischerweise etwa 4 Stunden, bis die Umsetzung vollständig ist, was man gegebenenfalls mit HPLC (nicht mehr als 15% Mono(POC)PMPA sind vorhanden) nachweist. Man verdünnt das Gemisch mit Isopropylacetat (10,72 kg), kühlt so schnell wie möglich auf etwa 15–30°C, typischerweise etwa 25°C, und rührt das Gemisch etwa 20–60 Minuten, typischerweise etwa 30 Minuten, und währenddessen hält man den Inhalt des Reaktionsgefäßes auf 15–30°C, typischerweise etwa 25°C. Man filtriert den Feststoff ab und wäscht mit Isopropylacetat (4,44 kg). Die vereinten organischen Phasen extrahiert man bei 15–30°C, typischerweise etwa 25°C, zweimal mit Wasser (3,28 kg pro Waschen), wobei man zur Vermeidung einer Emulsionsbildung etwa 1 bis 10 Minuten moderat rührt und lässt anschließend die Phasen sich trennen. Man rückextrahiert die vereinten wässrigen Phasen zweimal mit Isopropylacetat (3,56 kg pro Waschen) (etwa 15–30°C, typischerweise etwa 25°C). Alle organischen Phasen werden vereint und mit Wasser gewaschen (2,20 kg) (etwa 15–30°C, typischerweise etwa 25°C), wobei man zur Vermeidung einer Emulsionsbildung etwa 1–10 Minuten moderat rührt. Man engt die vereinten organischen Phasen mit einer Temperatur von etwa 25–43°C, aber nicht mehr als 45°C, im Vakuum (etwa 26,5–28'' Hg) auf etwa 30% des ursprünglichen Volumens ein (etwa 10–12 l/kg PMPA-Monohydrat). Nach Blankfiltration mit einem eingebauten 1 μm-Filter setzt man das Einengen der organischen Phase bei etwa 20–38°C, aber nicht höher als 40°C im Vakuum (etwa 28'' Hg) fort, bis ein blassgelbes Öl zurückbleibt. Man löst das Öl in einer erwärmten Lösung (etwa 45–55°C, typischerweise etwa 50°C) von Fumarsäure (0,38 kg) in 2-Propanol (6,24 kg), wobei man zur Auflösung der Feststoffe etwa 0,5–2,0 Stunden kräftig rührt. Gegebenenfalls filtriert man danach die warme Lösung über einen eingebauten 1 μm-Filter, derweil man das Kühlen der Lösung auf ein Mindestmaß reduziert. Man rührt das etwa 34–50°C, typischerweise etwa 40°C, warme Filtrat, wobei man das Rühren auf ein für das Erhalten einer homogenen Lösung erforderliche Mindestmaß reduziert. Die erhaltene Lösung kühlt man über etwa 30 Minuten auf etwa 30–33°C, typischerweise etwa 32°C, wobei man minimal rührt, impft gegebenenfalls mit einer kleinen Menge Bis(POC)PMPA-Fumarat (etwa 100 mg) an und kühlt etwa 1–2 Stunden, typischerweise etwa 1 Stunde, bei etwa 12– 18°C, typischerweise etwa 15°C. Wenn die Kristallbildung vor der Zugabe der Saatkristalle einsetzt, können Saatkristalle nicht erforderlich sein. Beim Abkühlen der Lösung bilden sich Kristalle im Bereich von 12–33°C. Man hört auf zu rühren, wenn die Kristallbildung einsetzt. Man lässt das Gemisch wenigstens etwa 12 Stunden, typischerweise etwa 12–30 Stunden, bei etwa 15°C stehen. Man filtriert (TyvekTM) die erhaltene Aufschlämmung und wäscht den Filterkuchen mit einer vorgemischten Lösung von Isopropylacetat (0,70 kg) in Butylether (2,44 kg) (1:4 Vol/Vol). Den nicht mehr als 40°C warmen Filterkuchen trocknet man im Vakuum etwa 1 bis 10 Tage und zerkleinert das getrocknete Produkt gegebenenfalls in einer Mühle (Fitzmill M5A mit einem 0,050'' Filtersieb), wobei man Bis(POC)PMPA-Fumarat als weiße, feine, pulverähnliche Kristalle mit einer Reinheit von etwa 97,0 bis 99,5% erhält. Sofern erwünscht, kristallisiert man zur Erhöhung der Produktreinheit BPPF gegebenenfalls wieder um, im Wesentlichen wie hierin beschrieben.
  • Die Ausführungsformen umfassen Zusammensetzungen, die vorübergehend bei der Durchführung eines Verfahrensschrittes oder eines Verfahrens auftreten. Wenn man z. B. ein Lithiumalkoxid mit einer 9-(2-Hydroxypropyl)adenin-Lösung mischt, so wird die Zusammensetzung zu Beginn des Mischens zu vernachlässigende Mengen an Lithiumalkoxid enthalten. Solange nicht ausreichend zur Durchmischung der Lösung gerührt wird, liegt die Zusammensetzung im Allgemeinen als nichthomogenes Gemisch vor. Eine solche Zusammensetzung umfasst in der Regel zu vernachlässigende Mengen an Reaktionsprodukten und umfasst hauptsächlich Reaktanten. Dementsprechend werden sich beim Fortschreiten der Reaktion die Anteile an Reaktanten, Produkte und Nebenprodukte relativ zueinander ändern. Diese vorübergehenden Zusammensetzungen sind Zwischenverbindungen, die bei der Durchführung eines Verfahrensschrittes entstehen und sind ausdrücklich als erfindungsgemäße Ausführungsformen umfasst.
  • Auf alle hierin genannten Belegstellen wird im vollen Umfang Bezug genommen.
  • Das folgende Beispiel soll die Erfindung erläutern, ohne sie zu begrenzen.
  • Beispiel 1
  • Chirale Anreicherung von (R)-PMPA:
  • Man suspendierte (R,S)-PMPA·H2O (2,5 g, etwa 93% (R)-Isomer) in einem Kolben mit Wasser (100 ml) und stellte den pH-Wert mit HCl oder NaOH, je nach Erfordernis, auf 7,12 ein. Man erwärmte die Lösung auf 40°C und stellte den pH-Wert auf etwa 5,0 ein. Der pH-Wert wurde danach auf 3,1 eingestellt und die Lösung mit (R)-PMPA geimpft. Man ließ die Lösung auf Raumtemperatur abkühlen und ließ sie etwa 2 Stunden stehen. Den Feststoff filtrierte man über einen groben Sinterglastrichter, wusch mit eiskaltem Wasser (10 ml) und danach mit Aceton (10 ml). Das erhaltene PMPA bestand zu 98,3% aus dem (R)-Isomeren. Man erzielte keine chirale Anreicherung an (R)-Isomeren, wenn man ähnliche Protokolle mit 2,5 g (R,S)-PMPA (etwa 93% (R)-Isomer) und 25 ml Wasser durchführte. Wenn man ein ähnliches Protokoll mit 0,766 g (R,S)-PMPA (etwa 93% (R)-Isomer) und 10 ml Wasser ausführte, beobachtete man die chirale Anreicherung des (R)-Isomeren auf 99,6% (R)-Isomer.

Claims (9)

  1. Zusammensetzung umfassend eine Lösung von 9-[2-(Phosphonomethoxy)propyl]adenin (PMPA) mit einem pH-Wert von 2,7–3,5, wobei die Lösung weniger als 0,1 g/ml (R,S)-PMPA aufweist und 90–94% des PMPA in (R)-Konfiguration vorliegen.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Lösung weniger als 0,08 g/ml (R,S)-PMPA aufweist.
  3. Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, umfassend die Einstellung des pH-Werts einer Lösung, die weniger als 0,1 g/ml (R,S)-PMPA umfasst, wobei 90–94% des PMPA in (R)-Konfiguration vorliegen, auf 2,7 bis 3,5.
  4. Verfahren zur Anreicherung von (R)-PMPA, umfassend die Einstellung des pH-Werts einer Lösung, die weniger als 0,1 g/ml (R,S)-PMPA umfasst, wobei 90 bis 94% des PMPA in (R)-Konfiguration vorliegen, auf 2,7 bis 3,5 und Ausfällen des angereicherten (R)-PMPA bei einer Temperatur von 10 bis 25°C.
  5. Verfahren zur Anreicherung von (R)-PMPA, umfassend die Einstellung des pH-Werts einer Lösung, die weniger als 0,1 g/ml (R,S)-PMPA umfasst, wobei 90 bis 94% des PMPA in (R)-Konfiguration vorliegen, auf 2,4 bis 3,5 bei etwa 40 bis 55°C, Einstellen der Lösungstemperatur auf 10 bis 25°C und Einstellen des pH-Werts auf 2,7 bis 3,5 und Ausfällen des angereicherten (R)-PMPA.
  6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, wobei die Aufschlämmung des angereicherten (R)-PMPA auf 0 bis 10°C gekühlt wird.
  7. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 6, wobei die erwähnte Lösung weniger als 0,08 g/ml, vorzugsweise weniger als 0,07 g/ml (R,S)-PMPA umfasst.
  8. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 bis 7, wobei das (R,S)-PMPA 90 bis 94% (R)-PMPA und 6 bis 10% (S)-PMPA umfasst.
  9. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 als Ausgangsmaterial zur Anreicherung von (R)-PMPA durch Ausfällen aus der Zusammensetzung.
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