KR100617608B1 - (ｒ)-ｐｍｐａ의 키랄 농축을 위한 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

(ｒ)-ｐｍｐａ의 키랄 농축을 위한 조성물 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100617608B1
KR100617608B1 KR1020067001298A KR20067001298A KR100617608B1 KR 100617608 B1 KR100617608 B1 KR 100617608B1 KR 1020067001298 A KR1020067001298 A KR 1020067001298A KR 20067001298 A KR20067001298 A KR 20067001298A KR 100617608 B1 KR100617608 B1 KR 100617608B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pmpa
bppf
composition
reaction
usually
Prior art date
Application number
KR1020067001298A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20060038452A (ko
Inventor
존 디. 주니어 문거
존 시. 로오로프
리사 엠. 슐쯔
Original Assignee
길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26732232&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100617608(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/900,752 external-priority patent/US5935946A/en
Application filed by 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 filed Critical 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드
Publication of KR20060038452A publication Critical patent/KR20060038452A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100617608B1 publication Critical patent/KR100617608B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

본 발명은 비스(POC)PMPA 및 푸마르산(1:1)을 함유하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 항바이러스 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하고, 또는 항바이러스 요법 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 데 유용하다. 상기 조성물은 특히 경구로 투여하기에 적합하다. 또한, 본 발명은 PMPA 및 PMPA 합성시의중간체의 제조 방법을 제공한다. 구체적인 예로서는, DMF 등의 유기 용매 중의 리튬 t-부톡시드, 9-(2-히드록시프로필)아데닌 및 디에틸 p-톨루엔술포닐메톡시인산디에틸이 있다. 그 반응의 결과 종래의 방법에 따라 생성된 디에틸 PMPA에 비하여 부산물 양상이 개선된 디에틸 PMPA 제제를 얻게 된다.
비스(POC)PMPA 푸마르산염, 항바이러스성

Description

(Ｒ)-ＰＭＰＡ의 키랄 농축을 위한 조성물 및 그의 제조 방법{A COMPOSITION FOR THE CHIRAL ENRICHMENT OF (R)-PMPA AND SYNTHESIS METHOD}
도 1은 BPPF 결정 X선 분말 회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 시차 주사 열량법에 의하여 얻은 BPPF 결정의 열분석도를 도시한 것이다.
도 3은 BPPF 결정의 푸리에 변환 적외선 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 4는 배율 100X에서의 BPPF 결정의 구체적 상태를 도시한 광학 현미경 사진도이다.
도 5는 배율 100X에서의 BPPF 결정의 구체적 상태를 도시한 광학 현미경 사진도이다.
도 6은 배율 200X에서의 BPPF 결정의 구체적 상태를 도시한 광학 현미경 사진도이다.
도 7은 배율 40X에서의 BPPF 결정의 구체적 상태를 도시한 현미경 사진도이다.
도 4 ~ 7은 확대율이 132%인 사진들의 복사도이다.
본 발명은 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌 ("비스(POC)PMPA") 및 항바이러스제로서 사용하기 위하여 인간 및 동물에게 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌 ("PMPA")을 경구 투여하는 데 적합한 조성물에 관한 것이다.
포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체는 알려져 있고, 여러 가지 경구 투여 기술들이 알려져 있다. 예를 들면, 미국 특허 출원 제08/686,838호, 미국 특허 제5,208,221호, 제5,124,051호, WO 91/19721, WO 94/03467, WO 94/03466, WO 92/13869, DE 41 38 584 A1, WO 94/10539, WO 94/10467, WO 96/18605, WO 95/07920, WO 95 79/07919, WO 92/09611, WO 92/01698, WO 91/19721, WO 88/05438, EP 0 632 048, EP 0 481 214, EP 0 369 409, EP 0 269 947, 미국 특허 제3,524,846호 및 제5,386,030호, Engel Chem. Rev. 77:349-367 1977, Farquhar et al., J, Pharm. Sci. 72:324-325 1983, Starrett et al., Antiviral Res. 19:267-273 1992, Safadi et al., Pharmaceutical Research 10(9):1350-1355 1993, Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 32(6):2241-2248 및 Davidsen et al., J. Med. Chem. 37(26):4423-4429 1994를 참고할 것. 비스(POC)PMPA는 WO 98/04569에 개시되어 있다.
발명의 요약
본 발명은 식 (1)의 화합물을 제공하는 것인데, 상기 화합물로서는 9-[2- (R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌ㆍ푸마르산(1:1)("비스(POC)PMPA 푸마르산염" 또는 "BPPF")이 있다.
Figure 112006004160517-pat00001
상기 화학식 (1) 중에서, B는 아데닌-9-일이고, R는 각각 -H 또는 -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2이지만, 적어도 1개의 R는 -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2이다.
본 발명의 다른 구체적인 예는 바이러스에 감염되었거나 또는 감염 위험성이 있는 환자에게 식 (1)의 화합물을 유효 치료량으로 경구 투여하는 것에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 예에 있어서, 식 (1)의 화합물의 제조 방법은 푸마르산과 비스(POC)PMPA를 접촉시키는 것에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 예는 리튬 알콕시드와 9-(2-히드록시프로필)아데닌 용액을 접촉시키는 것에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구체적인 예는 pH 2.7 ~ 3.5의 (R,S)-PMPA 용액을 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 상기 용액은 PMPA의 약 90 ~ 94%가 (R) 배치(配置)인 (R,S)-PMPA를 약 0.1 g/ml 미만 함유한다.
본 명세서에서 사용되고 있는 "알킬"이란 용어는, 특별한 언급이 없는 한, 탄소 원자 수가 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개인 n-, sec-, tert- 또는 환상(環狀) 구조의 탄화수소이다. 예를 들면, -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3). -C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(CH3)(CH2CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로부틸메틸, 1-시클로프로필-1-에틸, 2-시클로프로필-1-에틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 1-시클로부틸-1-에틸, 2-시클로부틸-1-에틸, 1-시클로프로필-1-프로필, 2-시클로프로필-1-프로필, 3-시클로프로필-1-프로필, 2-시클로프로필-2프로필 및 1-시클로프로필-2-프로필 등이 있다.
본 명세서에서 사용되는 "알콕시드"라는 용어는, 달리 언급이 없는 한, 알킬과 관련하여 정의한 바와 같이 탄소 원자 수가 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개인 탄화수소로서, 산소 원자에 결합되어 있는 것을 말한다. 예를 들면, -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, -OCH2CH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OC(CH3)2CH2CH3, -OCH(CH3)CH(CH3)2, -OCH2CH2CH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)CH2CH3, -OCH2C(CH3)3, -OCH(CH3)(CH2)3CH3, -OC(CH3)2(CH2)2CH3, -OCH(C2H5)(CH2)2CH3), -O(CH2)3CH(CH3)2, -O(CH2)2C(CH3)3, -OCH2CH(CH3)(CH2)2CH3, -OCH2CH2CH2CH2CH2CH3 등이 있다.
특별히 명시하지 않는 한, 백분율의 양은 중량(w/w)%로 나타낸다. 따라서, 수분 함량이 0.1% 미만인 BPPF 제제는 수분 함량이 0.1 중량% 미만인 제제를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 것으로서, 달리 언급하지 없는 한, 예를 들면 알콕시드 등의 변수 또는 성분을 정의하기 위하여 메톡시드, 에톡시드, n-프로폭시드, i-프로폭시드 또는 t-부톡시드 등의 치환기의 목록을 제공하는 경우, 상기 변수 또는 성분은 열거된 치환기의 모든 가능한 조합을 포함하는 것을 의미한다는 것을 명백히 한다. 예를 들면, 알콕시드는 메톡시드, 에톡시드 또는 n-프로폭시드를 의미할 수 있고, 또 알콕시드는 i-프로폭시드 또는 t-부톡시드를 의미할 수 있다. 이와 유사하게, 1-메틸-2-피롤리디논, 트리알킬아민(C1~3 알킬), 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필, C1~6 알칸올, 피리딘, 아세톤, 톨루엔, CH2Cl2, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 한 가지 크실렌을 포함하는 것으로 정의되는 유기 용액의 목록은, 아세톤, 크실렌류 또는 이들 양자를 그 목록으로부터 배제할 수도 있다. 따라서, 본 발명자들은 변수 또는 성분을 정의하는 치환체에 관하여 제시된 목록은, 그 제시된 정의가 변수 또는 치환체가 존재하지 않을 수도 있다고 언급하지 않는 한, 상기 목록에 들어 있는 치환체들의 어떠한 조합을 포함하거나 배제한다는 것을 분명히 하고자 한다. 다만, 가능한 치환체들이 전부 생략되지 않고, 정의된 변수들이 제외되지 않는 것 을 조건으로 한다.
최적의 항바이러스 활성이 탄소 원자의 키랄 중심 (*)에서의 (R) 배치와 관련이 있다는 종전의 발견에 따라, 본 발명 화합물은 탄소 원자의 키랄 중심 (*)에서 필요에 따라 한쪽의 이성체가 더 풍부하거나 (enriched) 또는 어느 한쪽의 이성체만을 포함하는, 즉, 완전히 분할된 것일 수 있다 (resolved). (*)로 표시된 탄소 원자의 키랄 중심은 선택적으로 (R) 또는 (S) 배치를 취할 수 있고, 어느 하나의 이성체가 더 풍부하거나 또는 실질적으로 두가지 이성체가 동등한 비율로 존재할 수 있다. PMPA 및 비스(POC)PMPA 중의 키랄 중심에 결합된 메틸기는 통상 (R) 배치이다. 본 발명의 착물(錯物)은 그 표현 방식에 관계 없이 구성 성분들의 호변(互變) 이성체를 포함한다.
식 (1)의 화합물은 BPPF와 더불어 소량, 통상 3% 미만, 일반적으로 1% 미만의 모노(POC)PMPA, 즉 하나의 R는 -H이고, 다른 쪽의 R는 -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2인 식 (1)의 화합물을 포함할 수 있다.
비스(POC)PMPA 푸마르산염의 이화학적 성질
결정성 BPPF에는, 예상하지 못하였던 바와 같이, 유리 염기 및 다른 염류에 비하여 더 우수한 이화학적 성질이 조합되어 있다. 결정성 BPPF는 융점이 높고, 비흡습성이며, 고체 상태 안정성이 우수하고, 수용성 및 안정성이 양호하다. 이들 특성은 제조에 유용하거나, 또는 인간 및 동물에 있어서, 우수한 경구 생체 이용성에 기여하는 데 유용하다. 이들 특성은 혈장이나 세포질 등의 생물 체액(體液)에 대한 BPPF 및 PMPA의 효율적인 전달을 가능하게 해준다. 예를 들면, 인체의 경우, 1일 1회 투여되는 결정성 BPPF 75 mg의 경구 생체 이용률은 약 30 ~ 40%이다.
BPPF는 결정성일 수도 있고 결정성이 아닐 수도 있다. 본 발명자들은 결정성 BPPF ("cBPPF")를 얻기에 이르렀는데, 본 발명자들은 X선 분말 회절법 및 융점법을 비롯한 몇 가지 방법에 의하여 그 특성을 확인하였다. 일반적으로, 연구자들은 X선 분말 회절법을 사용하여 결정 조성물에 대하여 그 특성을 확인 또는 동정(同定)한다 (예를 들면, U.S. Pharmacopoeia, Volume 23, 1995, method 941, p 1843-1845; U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD; Stout et al, X-Ray Structure Determination; A Practical Guide, MacMillan Co., New York, N.Y. 1968을 참조할 것). 결정성 화합물로부터 얻은 분말 회절은 주어진 결정형을 진단하는 특성이 있는 경우가 가끔 있으나, 연속 회분법(回分法)의 결정으로부터 얻은 반복 회절 패턴 중에 약한 또는 매우 약한 회절 피크들이 항상 나타나는 것은 아니다. 이것은 시료 중에 기타의 결정 조성물들이 감지될 수 있는 정도의 양으로 존재하는 특별한 경우이다. 특히, X선의 회절각이 낮은 (낮은 2θ) 밴드의 상대 강도는 선택되는 배향 효과, 결정의 성장 방향, 입도 및 기타의 측정 조건으로 인하여 변동될 수 있다. 따라서, 회절 피크의 상대 강도는 관련된 결정형의 진단에 결정적인 것은 아니다. 그 대신, BPPF 결정의 동질성을 측정하려면, 그의 정밀한 방위각보다는 오히려, 필요에 따라 상대적인 간격과 일반적인 패턴을 포함하는 피크의 위치에 유의하여야 한다. 더욱이, 고순도의 대조 시료 중에서 관찰되는 모든 밴드에 대한 동정에 의존하여야 할 필요는 없고, 단일 밴드 (예컨대, cBPPF에 대하여 25.0)인 경우에도 소정의 결정형을 진단할 수 있다.
필요한 경우에 결정형 cBPPF의 동정에 사용할 수 있는 추가의 진단법으로서는, 시차 주사 열량법 (DSC) 및 적외선 흡수 분광법 (IR)이 있다. DSC는 결정 구조가 변화하는 경우에, 그 결정이 열을 흡수하는 흡열 전이 온도를 측정하는 것이다.
DSC는 결정 조성물들의 상이한 흡수 온도에 준하여 이들 조성물을 식별하기 위한 한 가지 대안을 제공한다. IR법은 분자 내에서 빛에 반응하여 진동하는 작용기와 관련된 특정의 화학 결합의 존재에 기인하는 적외선의 흡수도를 측정하는 것이다. 그러므로, DSC법 및/또는 IR법은 BPPF 결정을 설명하는 데 이용될 수 있는 물리적 정보를 제공할 수 있다.
통상 cBPPF X선 분말 회절 패턴은 약 25.0°, 일반적으로 약 25.0° 및 약 20.0°에, 더 일반적으로는 약 25.0°, 약 20.0°및 약 30.1°에, 그리고 보통 적어도 약 25.0°, 약 20.0°, 약 30.1°및 21.9°에 피크를 나타낸다. cBPPF 스펙트럼은 보통 약 4.9°, 약 10.2°, 약 10.5°, 약 18.2°, 약 20.0°, 약 21.9°, 약 24.0°, 약 25.0°, 약 25.5°, 약 27.8°, 약 30.1°및 약 30.4°에 피크를 나타낸다. cBPPF X선 분말 회절 패턴은 일반적으로 약 20.0°및/또는 약 21.9°및/또는 약 25.0° 및/또는 약 30.1° 중의 어느 하나 (또는 이들의 조합)에 피크를 나타낸다.
cBPPF 결정은 약 116℃에서 시작하여 약 118℃에서 DSC 흡수 피크를 나타내며, IR 스펙트럼은 약 3224, 3107-3052, 2986-2939, 1759, 1678, 1620, 1269 및 1102에 cm-1로 나타내는 특성 밴드를 나타낸다. 상이한 cBPPF 결정 제제(製劑)들은 벌크 밀도가 약 0.15 ~ 0.30 g/ml, 통상 약 0.2 ~ 0.30 g/ml이다. 일반적으로, 이들 제제는 본질적으로 무용매이며, 결정화 용기로부터 적절히 회수할 경우, 1% 미만의 용매를 함유하고, 일반적으로 결정 격자에 혼입된 검출 가능한 용매 분자를 함유하지 않는다.
BPPF 결정은 통상 무수성 및 비흡습성으로서, 검출 가능한 수분을 거의 또는 전혀 함유하지 않는다. 일반적으로, BPPF 경정은 통상 약 1% 미만, 일반적으로 약 0.5% 미만의 수분을 함유하고 있다. 또한, BPPF 결정은 통상 약 10% 미만, 일반적 약 5% 미만, 종종 1% 미만, 일반적으로 0.5% 미만의 비결정성 BPPF를 함유하고 있다.
BPPF 결정은 건조시 일반적으로 불투명한 백색 또는 회백색의 결정성 분말 형태로 나타난다. 소정의 제제로부터 얻은 결정은 통상 크기가 다분산형으로서, 침상, 판상, 불규칙 정제형과, 침상, 판상 또는 정제의 응집형을 비롯하여 형상이 다양하다. BPPF 결정은, 소정의 제제 중의 대부분의 개별 결정들 중 가장 큰 규격에 따라 이들의 최대 길이에 따른 입도가 통상 약 1 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 보통 약 5 ~ 170 ㎛, 일반적으로 10 ~ 110 ㎛이다. 이들 결정은 파단되어 있거나 모서리가 각형(角形)인 것일 수 있다. 도 4 ~ 7의 사진은 정제, 봉상(棒狀), 침상, 판상 및 응집형을 비롯한 여러 가지 형상의 cBPPF를 보여주고 있다.
용도
PMPA 및 비스(POC)PMPA는 특히 레트로바이러스(retrovirus), HIV, SIV 및 GALV, 헤파드나바이러스(hepadnavirus), 예컨대 HBV를 비롯한 인간 또는 동물에 있어서 1종 이상의 바이러스 감염의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 알려져 있다. PMPA로 치료하여야 할 기타의 감염증은 MSV, RSV, FIV, MuLV와, 설치류 및 기타 동물의 다른 레트로바이러스 감염증 등이 있다. 종전 기술에는 PMPA의 항바이러스 특이성이 설명되어 있는데, 본 발명의 화합물은 이 특이성을 공유한다.
감염 부위를 가장 양호하게 공격하기 위한 적절한 투여량 및 적절한 투여 경로는 PMPA의 기술 분야에 잘 알려져 있다. BPPF의 적절한 투여량의 결정은 임상 의학자들에게 간단한 문제이며, 본 발명에 의한 착물의 분자량과, 경구 투여의 경우 동물에 있어나 또는 인체를 대상으로 한 임상 실험으로부터 추정되는 생체 이용률 및 당업자에게 잘 알려져 있는 기타의 요인들이 고려된다.
BPPF를 함유하여 구성되는 본 발명의 조성물은 치료하고자 하는 증상에 적절한 어떠한 경로로도 투여되는데, 적절한 경로로서는 구강, 직장, 비강, 페동맥, 국소 [경피(硬皮), 안구, 협측(頰側) 및 설하(舌下) 등], 질(膣) 및 비경구 [피하내, 근육내, 정맥내, 피내(皮內), 포막내(胞膜內), 경막내(硬膜內) 등] 등의 경로가 있다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 경구 투여되지만, BPPF를 함유하는 조성물은 전술한 기타의 어떠한 경로로도 투여될 수 있다. 인체에 있어서 항바이러스 치료를 위한 본 발명 화합물의 경구 투여량은 약 0.01 내지 20 mg/Kg/일, 통상 약 0.3 내지 5 mg/Kg/일의 범위이다. cBPPF이 75 mg 함유된 정제를 사람에게 1일 1회 경구 투여하면, 금식 환자의 경우 1일 약 17 ~ 38%의 PMPA의 경구 생체 이용률 및 비만 환자에 잇어서는 약 27 ~ 60%의 경구 생체 이용률이 발생하였다.
BPPF는 순수 화합물 상태로 투여될 수 있으나, 의약 조성물로 하여 투여하는 것이 좋다. 본 발명의 조성물은 BPPF와 함께 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체 ("허용 가능한 부형제") 및 필요에 따른 기타의 치료 성분을 함유한다. 담체는 조성물 중의 다른 성분들과 혼화성(混和性)이라는 의미에서 "허용 가능"하여야 하고, 환자에게 유해하지 않아야 한다.
상기 조성물은 경구, 직장, 페동맥, 비강, 구강, 설하, 질 및 비경구 (피하내, 근육내, 정맥내, 피내, 포막내, 경막내 등)를 비롯한 국소 또는 전신 투여에 적합한 것들을 함유한다. 본 발명의 조성물은 단위 투여형이며, 의약 분야에서 잘 알려져 있는 어떠한 방법으로든지 제조된다. 그러한 방법에는 활성 성분을 보조 성분인 1종 이상의 담체 또는 부형제와 혼합하는 공정이 포함된다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 성분을 액체 담체 또는 고체 미분말(微粉末) 담체 또는 이들 양자 와 함께 균일하고 충분하게 혼합한 다음, 필요에 따라 그 생성물을 건조 또는 성형함으로써 제조된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 각각 소정량의 활성 성분을 함유하는 새쉐이(sachet), 캐쉐이(cachet) 또는 정제 등의 분할 단위, 분말제 또는 과립제, 또는 수용성 액체나 비수용성 액체로 된 용액제 또는 현탄액제, 또는 수중유형(水中油型)의 유액제(乳液劑) 또는 유중수형(油中水型)의 유액제로서 제공될 수 있다. 상기 활성 성분은 환제(丸劑), 연약(煉藥) 또는 이고제(泥膏劑) 형태로서 제공될 수도 있다.
정제는 통상 1종 이상의 보조 성분 또는 부형제와 함께, 압착 또는 성형함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 정제는 1정에 BPPF를 약 10 ~ 300 mg, 통상 10 ~ 100 mg, 예컨대 약 75 mg 함유한다. 일반적으로, BPPF는 고체 조성물 중에 cBPPF로서 존재한다. 압착 정제는 분말형 또는 과립형 등의 자유 유동형 BPPF를 필요한 경우 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 계면 활성제 또는 분산제와 혼합시켜서 적당한 장치 내에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 액체 희석제, 통상 불활성 희석제로 습윤시킨 분말형 BPPF의 혼합물을 적당한 장치 내에서 성형함으로써 성형된 정제를 얻을 수 있다. 이들 정제에는 필요한 경우 피복, 착색, 엠보스하거나 분할선을 형성할 수 있고, 그 내부에 함유되어 있는 활성 성분에 관하여 서방형(徐放型) 정제 또는 방출 조절형 정제를 제공하도록 제조될 수 있다. 전형적인 정제 성분으로서는 1종 이상의 결합제, 희석제, 붕해제(崩解劑) 또는 윤활제가 있는데, 이들은 정제 제조를 용이하게 하고, 또 섭취 후 정제가 용이하게 붕해되도록 해준다. 정제는 BPPF를 1종 이상의 부형제와 함께 습식 과립화시켜 건조 및 분쇄함으로써 제조된다. 필요에 따라, 예비 젤라틴화 전분 등의 결합제가 약 1 ~ 10%의 양으로 함유된다. 정제의 용해를 용이하게 하기 위하여, 가교 결합 셀룰로오스 등의 붕해제를 필요에 따라 약 0.5 ~ 5%의 양으로 함유시킨다. BPPF의 물성을 차단하거나 정제의 용해를 용이하게 하기 위하여, 단당류 또는 이당류 등의 희석제를 필요에 따라 약 50 ~ 60%의 양으로 함유시킨다. 제조 중에 정제의 발출(拔出)이 용이하게 되도록, 필요에 따라 윤활제를 약 0.25 ~ 5%의 양으로 함유시킨다. 구체적인 예로서는, BPPF 및 허용 가능한 부형제를 함유하는 혼합물의 압착법에 의하여 얻은 생성물이 있다.
눈 또는 기타 외부 조직의 감염, 예컨대 입 및 피부 감염에 대하여는, 상기 조성물은 활성 성분을 예컨대 0.01 내지 10 중량% [활성 성분의 함량은 0.1 내지 5 중량%로서, 증분(增分)은 0.6 중량%, 0.7 중량% 등과 같이 0.1 중량%이다], 좋기로는 0.2 내지 3 중량%, 가장 좋기로는 0.5 내지 2 중량%의 양으로 함유하는 국소용 연고제 또는 크림제로 하여 도포하는 것이 좋다. 연고제로서 제제하는 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성(水混和性) 연고 기재 중의 어느 하나와 함께 사용될 수 있다. 별법으로서, 활성 성분은 수중유형 크림제 기재와 함께 크림제로서 제제될 수도 있다.
필요한 경우, 크림제 기재의 수층은, 예를 들면 30 중량% 이상의 다가 알코올, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소비톨, 글리세롤과 (PEG 400을 비롯한) 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물 등과 같이 수산기가 2개 이상인 알코올을 함유할 수 있다. 국소용 조성물은 피부 또는 기타의 감염 부위를 통한 활성 성분의 흡수 또는 투과를 증대시키는 화합물을 함유하는 것이 바람직하다. 이러한 피부 투과 증대제의 예로서는 디메틸 술폭시드 및 이에 관련된 유사체들이 있다.
본 발명의 유탁액제의 오일층은 기지의 성분으로부터 기지의 방법으로 구성될 수 있다. 상기 오일층은 단순히 유화제 (또는 배출 촉진제로 알려진 것)를 함유할 수 있으나, 최소한 1종의 유화제와 지방이나 오일, 또는 지방 및 오일의 양자로 이루어진 혼합물을 함유하는 것이 바람직하다. 안정제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 친수성 유화제를 함유시키는 것이 좋다. 또한, 오일 및 지방의 양자를 함유하 는 것이 역시 좋다. 동시에, 유화제는 안정제와 더불어 또는 안정제 없이 유화 왁스를 구성하고, 왁스는 오일 및 지방과 더불어 크림제 조성물의 오일 분산층을 형성하는 유화 연고 기재를 구성한다.
본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 배출 촉진제 및 유탁액 안정제로서는, Tween
Figure 112006004160517-pat00002
60, Span
Figure 112006004160517-pat00003
80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 모노스테라르산글리세릴 및 라우릴황산나트륨 등이 있다.
상기 조성물에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 요구되는 미용 특성의 달성에 기초한다. 따라서, 크림제는 번들거리지 않으며, 얼룩지지 않고, 세정 가능하며, 튜브 또는 기타의 용기로부터의 누출을 방지하도록 적절한 농도가 적절한 제품이어야 좋다. 직쇄 또는 분기쇄, 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르, 예를 들면 이소아디프산염, 스테아르산이소세틸, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 미리스트산이소프로필, 오레산데실, 팔미트산이소프로필, 스테아르산부틸, 팔미트산2-에틸헥실 또는 크로다몰 CAP (Crodamol CAP)로서 알려져 있는 분기쇄 지방산 에스테르의 혼합물이 사용될 수 있는데, 뒤에 말한 세 가지가 양호한 에스테르이다. 이들은 요구되는 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 별법으로서, 백색의 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 등의 고융점 지질(脂質) 또는 기타의 광유류(鑛油類)가 사용될 수 있다.
눈에 대한 국부 투여에 적합한 조성물로의 예로서는, 활성 성분이 적절한 담체, 특히 수용성 용제에 용해 또는 분산되어 있는 점안약(點眼藥)도 역시 들 수 있다. 상기 조성물 중에 활성 성분은 0.01 내지 20 중량%의 농도로 함유시키는 것이 적당하다. 어떤 예에 있어서는, 0.1 내지 10 중량%, 다른 예에서는 약 1.0 중량%의 농도로 포함된다.
구강 내의 국소 투여에 적절한 조성물로서는, 활성 성분을 향미(香味) 기재, 통상 수크로오스, 아카시아 또는 트라가칸트 (tragacanth) 중에 함유하는 로젠지제(lozenge), 활성 성분을 젤라틴과 글리세린 또는 수크로오스와 아카시아 등의 불활성 기재 중에 함유하는 파스틸제 (pastille)와, 활성 성분을 적절한 액체 담체 중에 함유하는 양치질제가 있다.
직장 투여용 조성물은 기재가 예컨대 코코아 버터 또는 살리실산염으로 적절히 이루어진 좌약(坐藥)으로서 제공될 수 있다.
비강 투여 또는 흡입 투여에 적합한, 담체가 고체인 조성물은 입도가 예컨대 1 내지 500 미크론 범위 (입도가 20 내지 500 미크론 범위로서, 증분은 30 미크론, 35 미크론 등과 같이 5 미크론이다)의 분말을 함유한다. 예를 들면, 담체가 액체인 조성물은 활성 성분의 수용액 또는 유용액(油溶液)을 함유하는데, 비강 스프레이제 또는 비강 점적제(點滴劑)로 투여하는 데 적합하다. 에어로졸 투여에 적합한 조성물은 종전의 방법에 따라 제조할 수 있으며, 기타의 치료제와 함께 전달될 수 있다. 흡입 치료제는 흡입량이 정해져 있는 흡입기에 의하여 용이하게 투여될 수 있다.
질 투여에 적합한 조성물은, 활성 성분 이외에 이 기술 분야에서 적절한 것으로 알려져 있는 담체를 함유하는, 질좌제(膣坐劑; pessaries), 탐폰제(tampons), 크림제, 겔제, 연고제, 포말제(泡沫劑) 또는 스프레이제 조성물로서 제공될 수도 있다.
비경구 투여에 적합한 조성물은 살균 처리되며, 산화 방지제, 완충제, 정균제(靜菌劑)와, 그 조성물에 수용자의 혈액에 대한 등장성(等張性)을 부여하는 용질을 함유할 수 있는 수용성 및 비수용성 주사액과, 현탁제 및 농후제(濃厚劑)를 함유하여도 좋은 수용성 및 비수용성 살균 현탁액을 함유한다. 상기 조성물은 단위 투여 또는 복수 투여 용기, 예를 들면 밀봉 앰플 및 고무 마개가 있는 바이알 등의 용기 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 살균된 액체 담체, 예컨대 주사용 증류수의 첨가만을 요하는 동결 건조 (친액성) 상태로 저장될 수 있다. 즉석용 주사액 및 현탁액은 전술한 종류의 살균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수도 있다. 양호한 단위 투여 조성물은 전술한 바와 같이 BPPF의 1일 용량 또는 1일 준용량, 또는 그의 적절한 분할량을 함유하는 조성물이다.
본 발명의 조성물은, 특히 전술한 성분들 이외에, 관련 조성물의 형식에 따라 이 기술 분야에서 통상적인 기타의 약제를 함유할 수 있다. 경구 투여에 적합한 것들의 예로서는 향미제를 들 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 1종 이상의 활성 성분과 이 성분의 수의학적 담체를 함유하는 동물용 조성물을 제공한다.
수의학적 담체라 함은 동물용 조성물을 고양이, 개, 말, 토끼 및 기타 동물에 투여하기 위한 목적에 유용한 물질로서, 활성 성분과 상용성이 있으며 수의학 기술 분야에서 허용 가능한 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이들 동물용 조성물은 경구, 비경구, 또는 기타의 원하는 경로에 의하여 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 기질(基質) 또는 흡수성 물질과 활성 성분인 본 발명의 화합물 1종 이상을 함유하는 방출 억제형 의약 조성물을 제공하는 데 사용될 수 있는데, 상기 조성물에 있어서 활성 성분의 방출이 억제 및 조절됨으로써 상기 화합물의 투여 횟수를 줄이고 약물 동력학 또는 독성 특성을 개선할 수 있다. BPPF를 함유하는 단위를 분할시킨 경구 투여에 적합한 방출 제어형 조성물은 종전의 방법에 따라 제조될 수 있다.
합성법
BPPF는 푸마르산과 PMPA간의 착물 또는 염을 형성시킴으로써 제조될 수 있다. PMPA는 공지의 방법 또는 다음의 공정에 의하여 제조될 수 있는 공지의 화합물이다.
PMPA 합성
Figure 112006004160517-pat00004
BPPF의 합성
(CH3)2CHOC(O)OCH2Cl을 사용하여 PMPA를 에스테르화하고, 다음의 방법을 이용하여 푸마르산과의 착물을 형성시켰다.
Figure 112006004160517-pat00005
제법의 요약
PMPA의 제법: (S)-글리시돌을 촉매 수소화시켜 (R)-1,2-프로판디올로 환원시킨 후, 이것을 탄산디에틸과 반응시켜 탄산(R)-1,2-프로필렌를 제조한다. 이 탄산염을 아데닌 및 접촉량의 염기 (예: 수산화나트륨)와 반응시켜 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌을 얻고, 이것을 분리하지 않고 리튬 알콕시드 및 p-톨루엔술포닐옥시메틸포스폰산디에틸 (아인산디에틸 및 파라포름알데히드를 반응시키고, 생성물을 반응기 내에서 그대로 토실화하여 제조한다)과 반응시킨다. 그 결과 얻은 (R)-9-[2-디에틸포스포노메톡시프로필]아데닌을 브로모트리메틸실란에 의하여 탈에스테르화시켜 조(粗)PMPA를 얻은 다음, 이것을 pH를 조절하면서 물에 침전시켜 정제한다. 생성물을 물로부터의 재결정에 의하여 더 정제함으로써 PMPA 일수화물이 수득된다.
상기 방법은 공정 1에서 NaOH 등의 소량의 염기를 사용하는데, 이는 동일한 염기가 없을 때에 비하여 반응 속도를 약 10배 증가시킨다. 또한, 공정 1은 HCO2NH4 등의 시약을 사용하는 대신에 수소 가스를 사용하여 직접 수소를 발생시킨다. 상기 방법은 공정 4b에서 리튬 알콕시드를 사용하는데, 이는 반응 혼합물에 첨가시 온화하게 발열한다. NaH 등의 고반응성 염기를 사용하면, 반응 중에 제어하기 곤란한 수소 가스를 발생하는 발열 반응을 일으킨다. 그러므로, NaH를 사용하는 데에는 리튬 알콕시드를 사용할 때보다 더 많은 노력과 주의를 요한다. 리튬 알콕시드 염기는 NaH, 예컨대 소량의 출발 원료 또는 리튬 알콕시드를 사용하여 통상 얻게 되는 과(過)알킬화 생성물을 사용하여 얻는 것에 비하여 부산물 양상이 개선된 생성물을 제공한다.
상기 공정도와 공정 단계들은 (R)-PMPA 및 (R)-비스(POC)PMPA의 합성법을 나타내고 있다. (R,S)-글리시돌 등의 순수하지 못한 키랄 출발 물질을 사용하여 상기 방법을 수행할 경우, 중간체들의 키랄 혼합물, 예를 들면 탄산1,2-프로필렌, PMPA 또는 비스(POC)PMPA의 키랄 혼합물을 얻을 수 있다.
공정 1. (R)- 1,2-프로판디올: (S)-글리시돌 (1.0 kg, 13.5 mol)을, i) 불활성 분위기. 예컨대 질소 분위기와, ii) 수산화나트륨 2 몰%를 함유하는 변성 에틸 알코올 (EtOH 7.85 kg 및 16.7% NaOH 용액 54 g) 중에 활성 탄소 (50% 습식) 촉매(100 g) 표면에 담지된 5% 팔라듐이 현탁된 교반 현탁액이 들어 있는 반응기에 가한다. (S)-글리시돌을 가하기 전에, 촉매 및 에탄올 용액을 함유하는 불활성 반응기의 내용물을 통상 약 0℃ (통상, 약 -5 내지 5℃)로 냉각한다. 이어서, 25℃ 이하의 온도에서 상기 반응물을 함유하는 반응기에 20 psi 이하의 수소 가스를 도입한다. 수소 소비가 종료될 때까지 상기 혼합물을 약 4 ~ 5 시간 진탕시킨다. 반응 종결은 TLC로 모니터한다 [(S)-글리시딜이 흔적량 존재하거나 또는 잔류하지 않는다]. 다음에, 상기 반응 혼합물을 예를 들면 규조토 (약 150 g)로 여과하여 고체를 제거하고, 휘발성 성분의 회수가 종료하거나 또는 매우 느리게 될 때 까지, 상기 여과액을 50℃ 이하에서 진공 농축시켜 조생성물(粗生成物)을 함유하는 오일을 얻는다. 이 조생성물을 다음 공정에 직접 사용한다. 표제 화합물의 수율은 약 100%이다.
공정 2. 탄산 (R)- 1,2-프로필렌: 변성 에틸 알코올 중의 탄산디에틸 (1.78 kg, 15.1 mole) 및 나트륨 에톡시드 (에탄올 중의 21 %w/w 나트륨 에톡시드 210 g)를 (R)-1,2-프로판디올 (1.0 kg, 상기 공정 1에서 사용된 (S)-글리시돌의 양에 기초한 이론량)에 가하고, 용액을 80 내지 150℃로 가열하여 에탄올을 증류 제거한다. 반응 종결을 위하여, 필요한 경우에는, 과량의 탄산디에틸 (0.16 kg)을 반응 혼합물에 가한 다음, 에탄올을 증류 제거한다. 반응 종결은 TLC가 (R)-1,2-프로판디올이 흔적량 존재하거나 또는 검출 불능으로 나타날 때에 확인된다. 잔사를 120℃, 10 ~ 17 mmHg에서 분별 증류하여, 무색 액체 상태의 표제 화합물을 얻는다. GC 분석에 의하면 생성물의 순도는 통상 96% 이상이다.
공정 3. p- 톨루엔술포닐옥시메틸포스폰산디에틸: 불활성 분위기, 예를 들면 질소를 함유하는 반응기 중에서, 톨루엔 (0.11kg) 중에 아인산디에틸 (0.80 kg), 파라포름알데히드 (0.22 kg) 및 트리에틸아민 (0.66 kg)으로 이루어진 혼합물을 87℃에서 약 2 시간 가열한 후, TLC에 의하여 아인산디에틸이 흔적량 존재하거나 또는 검출되지 않는 양으로 존재하는 것으로 나타나게 되어 반응의 종료가 확인될 때까지, 약 1 시간 환류시킨다. 반응 중에 불활성 분위기를 유지한다. 톨루엔을 사용하여 반응을 완화시킨다. 그렇지 않으면, 반응을 제어하지 못하게 되는 수도 있다. 필요에 따라, 반응의 종결은 1H NMR (δ8.4-8.6 ppm에서의 아인산디에틸의 피크가 더 이상 나타나지 않는다)에 의하여 확인한다. 반응 용액을 약 1℃ (통상, 약 -2 내지 4℃)로 냉각시켜서 염화p-톨루엔술포닐 (1.0 kg)을 가한 다음, 약 5℃에서 트리에틸아민 (0.82 kg)을 천천히 가하는 (발열 첨가) 한편, 온도를 약 10℃ 이하 (통상, 0 ~ 10℃)로 유지한다. 그 결과 얻은 혼합물을 22℃로 가온하여 TLC (염화p-톨루엔술포닐이 흔적량이거나 또는 검출되지 않는다)에 의하여, 그리고 필요에 따라 1H NMR (δ7.9 ppm에서의 염화p-톨루엔술포닐의 이중 피크가 더 이상 검출되지 않음)에 의하여 반응의 종결이 확인될 때까지, 약 5 시간 이상 (통상, 약 4.5 내지 6 시간) 교반한다. 고체를 여과하여 제거하고, 톨루엔 (0.34 kg)으로 세정한다. 한데 모은 세정액 및 여과액을 물로 2회 (1회 세정시마다 1.15 kg) 세정하거나, 또는 물로 2회 (1회 세정시마다 1.15 kg), 5% 탄산나트륨 수용액(3.38 kg)의 순서로 세 정하고, 이어서 물로 2회 (1회 세정시마다 1.15 kg) 세정한다. 각 세정 후에, 반응기 내용물을 간단히 진탕시키고, 정치(靜置)하여 하부의 수층을 제거한다. 상기 반응의 결과 에멀젼이 생성되는 경우에는, 염수 (NaCl 0.08 kg을 함유하는 물 0.23 kg)를 최초의 유기물/물의 혼합물에 가할 수 있으며, 이어서 반응 내용물을 진탕시켜 고체가 침전하도록 정치하고, 하부의 수층을 경사(傾瀉)하여 물 1.15 kg을 가하고, 진탕, 고체 침전 및 하부의 수층의 제거를 반복한다. 50℃ 이하에서 유기층을 진공 증류하여 (110℃에서 LOD는 10% 이하, KF 적정법에 의한 수분 함량은 0.3% 이하), 순도 약 85 ~ 95%의 오일인 표제 화합물을 약 60 ~ 70%의 수율로 얻는다.
공정 4. (R)- 9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌: 이 화합물은 리튬 알콕시드 및 9-(2-히드록시프로필)아데닌을 함유하는 조성물로부터 제조된다. 합성 중에 일반적으로 약 0 ~ 50℃, 통상 약 20 ~ 45℃의 온도에서 9-(2-히드록시프로필)아데닌과 리튬 알콕시드를 접촉시킨다. 이들 조성물 및 제조 방법에 있어서의 9-(2-히드록시프로필)아데닌은 통상 유기 용액 중에 존재한다. 상기 유기 용액은 통상 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, CH2Cl2 또는 C1~6 알칸올, 일반적으로는 디메틸포름아미드 또는 톨루엔 등의 유기 용매를 포함한다. 이 조성물은 필요에 따라 p-톨루엔술포닐옥시메틸포스폰산염 또는 아데닌을 더 함유하는데, 이들은 존재하는 경우, 9-(2-히드록시프로필)아데닌에 비하여 저농도, 통상 약 15% 미만, 보통 약 10% 미만으로 존재한다. 이들 조성물 및 제조 방법은 통상 리튬 t-부톡시드 또는 리튬 i-프로폭시드를 사용한다. 이들은 리튬 알콕시드 및 9-(2-히드록시프로필)아데닌과 함께, 반응 물질로서 p-톨루엔술포닐옥시메틸포스폰산염을 (공정 4a에 사용된 아데닌 염기에 대하여) 통상 약 0.9 ~ 3.0 몰 당량, 일반적으로 약 1.2 ~ 1.8 몰 당량 사용한다. 구체적인 예로서는, 9-(2-히드록시프로필)아데닌과 리튬 알콕시드를 접촉시키는 방법에 의하여 제조된 생성물이 있다. 이들 구체적인 예에 있어서, 상기 반응 물질들은 일반적으로 p-톨루엔술포닐옥시메틸포스폰산염도 역시 함유하고 있는 유기 용액 중에 존재한다.
구체적인 예에 있어서, 상기 공정 4에 나타낸 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌의 합성은 다음과 같다. 불활성 분위기 (예를 들면, 질소)가 조성되어 있는 반응기 중에서, 아데닌 (0.1 kg), 수산화나트륨 (11.8 g), 탄산(R)-1,2-프로필렌 (0.83 kg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (6.5 kg)로 이루어진 혼합물을, 필요에 따라 면적 평준화 HPLC에 의하여 모니터할 경우 잔류 아데닌의 양이 약 0.5% 이하로 되는 반응 종결시 때까지, 약 130℃ (통상, 125 ~ 138℃)에서 약 18 ~ 30 시간 가열한다. 그 결과 얻은 반응 혼합물은 약 25℃, 통상 20 ~ 30℃로 냉각되며, 이 시점에서 침전을 일으킬 수 있는 I 단계 중간체인 (R)-9-(2-히드록시프로필)아데닌을 함유한다. 냉각 후에, 테트라히드로푸란 중의 리튬 t-부톡시드 (3.62 kg) 2.0 M을 온화한 발열성 첨가 반응 중에 상기 I 단계 중간체에 가하여 (R)-9-(2-히드록시프로필)아데닌의 리튬염을 제조한다. 상기 슬러리를 p-톨루엔술포닐옥시메틸포스폰산디에틸 (1.19 kg)로 처리하고, 혼합물을 약 32℃ (통상, 30 ~ 45℃)로 가열한 다음, 약 2 시간 이상(통상, 약 2 ~ 시간) 교반하는데, 이 기간 중에 상기 혼합물의 균질화가 일어난다. 더 다량의 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스폰산디에틸 (1.43 kg)을 가하고, 혼합물을 약 32℃ (통상, 30 ~ 45℃)에서 약 2 시간 이상 (통상, 약 2 ~ 3시간) 교반한다. 테트라히드로푸란 (THF) 중의 리튬 t-부톡시드 (0.66 kg) 2.0 M 및 p-톨루엔술포닐옥시메틸포스폰산디에틸 (1회 첨가시마다 0.48 kg)을 2회 추가하는데, 상기 각 추가시마다 상기 혼합물을 약 32℃의 온도에서 약 2 시간 이상 교반한다. 반응의 종결은, 면적 평준화 HPLC에 의하여, 필요에 따라 상기 I 단계 중간체의 잔류량이 약 10% 이하로 나타날 때까지 모니터하여 확인한다. 반응의 종결이 불충분한 경우에는, THF 중의 리튬 t-부톡시드 (0.33 kg) 2.0 M 및 p-톨루엔술포닐옥시메틸포스폰산디에틸 (0.24 kg)을 추가하고, 반응이 종결되도록 반응 혼합물을 약 32℃에서 약 2 시간 이상 유지한다. 이어서, 반응 혼합물을 약 25℃ (통상, 약 20 ~ 40℃)로 냉각시킨 후, 빙초산(0.5 kg)을 가한다. 그 결과 얻은 혼합물을 약 29 mmHg의 진공압 및 최종 혼합물의 최대 온도 약 80℃에서 농축시킨다. 잔사를 약 50℃ (통상, 40 ~ 60℃)로 냉각시켜 물 (1.8 kg)을 가하고, 반응액을 추가의 물(1.8 kg)로 헹구어낸다. 그 용액을 디클로로메탄 (약 35 kg)을 사용하여 12 ~ 48 시간 연속 추출하는데, 이 연속 추출 기간의 약 5 시간 후에 빙초산 (0.2 kg)을 수층에 1회 가하고, 10 시간 후에 또 1회 가한다. 추출의 종료는 필요에 따라 면적 평준화 HPLC에 의하여 수층 중에 잔류하는 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)메톡시)프로필]아데닌이 약 7% 이하를 나타내는 것으로 확인된다. 한데 모은 디클로로메탄 추출액을 처음에는 상압(常壓)하에, 이어서 진공하에 약 80℃ 이하의 추출 온도에서 농축시켜 점성의 오렌지색 오일인 표제 화합물을 얻는다. 중량 평준화 HPLC에 의하면 표제 화합물의 수율은 약 40 ~ 45%이고, 면적 평준화 HPLC에 의하면 순도는 통상 60 ~ 65%이다. 농축 후의 표제 화합물의 실제 중량은 이론적 중량의 약 1.6배이다. 관찰된 중량 증량분은, 연속 추출 및 농축 후에 잔류하는 불순물 및/또는 용매에 기인한다.
공정 5. (R)- 9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 조품(粗品): (R)-PMPA 디에틸에스테르를 유리산으로 전환시켜 조(R)-PMPA를 얻는다. (R)-이성체 약 90 ~ 94%와 (S)-이성체 약 6 ~ 10%를 함유하는 혼합물 중의 (R)-이성체의 비율은 (R)-PMPA 약 97 ~ 99%까지 증가시킬 수 있다. (R)-이성체의 비율 증가는 pH 약 2.7 ~ 3.5에서, (R,S)-PMPA를 함유하는 조성물로부터 PMPA를 침전시킴으로써 달성되는데, 상기 조성물 용액은 (R,S)-PMPA 약 0.1 g/ml 미만, 통상 약 0.08 g/ml 미만, 일반적으로 약 0.07 g/ml 미만인데, 여기서 상기 (R,S)-PMPA 용액은 온도가 약 10 ~ 25℃, 통상 약 15 ~ 22℃이다. 약 40 ~ 55℃에서 이러한 (R,S)-PMPA 용액 중의 (R)-PMPA 이성체의 비율 증가는 pH를 약 2.4 ~ 3.5로 조정하고, 이어서 필요에 따라 용액의 온도를 10 ~ 25℃로 조절한 후에 필요에 따라 pH를 약 2.7 ~ 3.5로 조절함으로써 달성될 수 있다.
구체적인 예에 있어서, 상기 공정 5에 나타낸 조(R)-PMPA의 합성법을 이하에설명한다. 조(R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌 (1.0 kg: 상기 공정 4에서 설명된 아데닌 투입량에 근거한 값) 및 아세토니트릴 (0.9 kg)로 이루어진 혼합물이 들어 있는 반응기에, 온도가 50℃ 이하로 유지되도록 냉각시키면서, 브로모트리메틸실란 (1.56 kg)을 가한다. 아세토니트릴 (0.3 kg)을 사용하여 라인을 헹구어내고, 반응기 내용물이 튀지 않도록 부드럽게 진탕시키면서 반응 혼합물을 약 60 ~ 75℃에서 약 2 ~ 4 시간 환류시킨다. 반응의 종결은, 면적 평준화 HPLC에 의하여, 잔류 모노에틸 PMPA 및 디에틸 PMPA의 총량이 약 3% 이하로 나타날 때까지 모니터한다. 반응의 종결이 불충분한 경우, 반응기에 브로모트리메틸실란 (0.04 kg)을 추가하고, 반응액을 적당히 교반하면서 약 1 시간 이상 환류시킨다. 내용물을 70℃ 이하로 가열하여, 처음에는 상압하에, 이어서 진공하 (약 24 ~ 27 mmHg)에 약 70℃ 이하에서 증류하여 휘발성 물질을 제거한다. 다음에, 반응기 내용물을 약 20℃ (통상, 약 15 ~ 25℃)로 냉각시킨 후, 내용물의 온도를 약 50℃ 이하로 유지하면서 잔사에 물 (1.9 kg)을 가한다 (발열 첨가). 반응 혼합물을 약 20℃로 냉각하고, 디클로로메탄 (1.7 kg)으로 약 30분간 교반하여 세정한다. 분리된 수층을 1 ㎛ 카트리지 필터에 의하여 여과하고 물 (3.2 kg)로 희석하여, 약 40℃ (통상. 약 35 ~ 50℃)로 가열하고, 온도를 약 45℃로 유지하면서 NaOH 수용액 (50% NaOH 용액으로서 약 0.15 kg)을 사용하여 pH를 약 1.1 (통상, 약 0.9 ~ 1.3)로 조절한다. PMPA 종정(種晶)을 반응 혼합물에 가하고, 온도를 약 45℃ (통상, 약 35 ~ 50℃)로 유지하면서 50% 수산화나트륨 수용액 (NaOH약 0.15 kg)을 사용하여 pH를 약 2.8 (통상,약 2.6 ~ 3.0)로 조절한다. 반응 용액을 내용물이 튀지 않도록 부드럽게 교반하면서 약 3 ~ 20 시간에 걸쳐 약 22℃ (통상, 약 15 ~ 25℃)로 서서히 냉각시키는데, 이 냉각 기간 중에 약 35℃에서 시작하여 생성물이 침전된다. 슬러리의 pH는, 필요한 경우 50% 수산화나트륨 수용액 또는 진한 염산 수용액에 의하여 일반적으로 약 3.2 (통상, 약 3.1 ~ 3.3)로 조절된다. 상기 슬러리를 약 5℃, 통상 약 0 ~ 10℃로 냉각시키고, 이 온도 범위 내에서 약 3 시간 이상 서서히 교반한다. 고체를 여과에 하여 회수하고, 냉수 (0.35 kg) 및 아세톤 (0.3 kg)의 순서로 세정하여, 조PMPA를통상 순도 약 97%의 습식 고체로서 얻는다. 생성물을 약 50℃로 가열하고, 진공 건조하여 수분 함량이 10% 미만이 되도록 한다. 기타의 화합물들을 함유할 수도 있는조(粗)디에틸 PMPA의 순중량으로부터가 아니라, 전합성(前合成) 공정에서 사용하였던 아데닌의 양으로부터 디에틸 PMPA의 양을 계산한다 (수율 100%로 가정).
공정 6. (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 순품(純品): 조PMPA (1.0 kg: 수분 함량 보정)(공정 5의 생성물)의 수중 현탁액을 약 100℃ (통상, 약 95 ~ 110℃)로 가열하고, 모든 고체가 용해될 때까지 저속으로부터 고속으로 교반하고, 그 결과 얻은 반응 용액을 고온 유지 중에 여과하여 정화하고, 추가의 고온수 (1 kg, 약 95 ~ 110℃)를 사용하여 헹구어낸다. 여과액을 100℃로 가열한 다음, 서서히 교반하면서 약 3 ~ 5 시간에 걸쳐 우선 약 30℃ (통상, 약 20 ~ 25℃)로 냉각시키고, 이어서 약 10℃ (통상, 약 5 ~ 15℃)까지 냉각을 계속한다. 약 10℃에서 약 3 시간 이상 유지한 다음, 고체를 여과하여 회수하고, 냉수 (1.5 kg, 약 0 ~ 10℃)에 이어 아세톤 (1 kg)의 순서로 연속 세정한다. 습식 케이크를 약 50℃에서 진공 건조하여 수분 함량이 약 5.9%가 되도록 함으로써 순수한 PMPA 일수화물을 얻는다. 면적 평준화 및 중량 평준화 HPLC를 이용하여 측정한 결과, 생성물의 순도는 통상 98% 이상이다. 순도가 만족스럽지 않으면, 이 공정을 반복시킴으로써 상기 생성물을 재정제하여도 좋다.
임의 선택적 재결정법: 현탁액을 95 ~ 100℃로 가열함으로써 H2O (11.3 ml, 중량비 15:1)로부터 PMPA (0.75 g)를 재결정시킨다. 실온으로 냉각시, 결정화한 PMPA를 냉동 장치 내에서 냉각시킨다. 3 시간 후, 결정체들을 TyvekTM이 장치된 거친 프릿(frit)에서 여과하여, 여과 케이크를 빙냉수 및 아세톤으로 세정하고, 일정한 중량으로 될 때까지 공기 건조시켜 솜털 모양의 백색 고체 (제제 B)를 얻는다. 회수량은 약 0.64 g (85.3%)이다. HPLC에 의하면, PMPA 순도는 98.5 ~ 98.9%이다.
필요에 따라, 제제 B의 PMPA를 95 ~ 100℃로 가열된 H2O 9.6 ml (중량비 15:1)로부터 재결정한다. 실온으로 냉각시, 결정화한 PMPA를 냉동 장치 내에서 철야 냉각시킨다. 3 시간 후에, PMPA를 TyvekTM이 구비된 거친 프릿에서 여과하고, 여과 케이크를 빙냉수 및 아세톤으로 세정하고, 일정한 중량으로 될 때까지 흡인 건조하여 솜털 모양의 백색 고체 (제제 C)를 얻는다. PMPA의 회수량은 약 0.52 g (81.3%)이고, 순도는 약 99.3 ~ 99.5%이다.
필요에 따라, 제제 C의 PMPA (0.50 g)를 비등 중인 H2O (중량비 15:1) 7.5 ml로부터 재결정시킨다. 실온으로 냉각시, PMPA를 TyvekTM이 구비된 거친 프릿에서 여과하고, 여과 케이크를 빙냉수 및 아세톤으로 세정한 후, 흡인 건조하여 솜털 모양의 백색 고체를 얻는다. 필요에 따라, 여과액도 역시 농축시켜 백색 고체를 얻는다. 필요에 따라, 1회 이상의 재결정에 의하여 제조된 PMPA는 PMPA 유도체의 제조에 사용된다.
공정 7. 비스(POC)PMPA 푸마르산염: NMP 등의 적절한 용매 중에서 PMPA, 트 리알킬아민 (TEA, 디이소프로필 에틸 아민) 등의 염기 및 탄산클로로메틸-2-프로필을 반응시켜 비스(POC)PMPA를 제조한다. 사용된 반응 물질을 약 55 ~ 80℃의 반응 온도에서 약 1 ~ 6 시간 적당히 교반하면 비스(POC)PMPA가 양호한 수율로 생성된다. 비스(POC)PMPA의 합성 반응은 이들 시간 및 온도 범위 내의 다양한 조건하에서 양호한 결과를 나타낸다. 예를 들면, 상기 반응은 최초의 고온 반응 (약 70 ~ 80℃, 그러나 80℃ 이하)에 이어서 저온 반응 (약 55 ~ 65℃)이 단시간 (약 30 ~ 120분) 후속되는 경우에 양호한 결과가 나타난다. 반응의 예로서는, (1) 80℃에서의 30분간의 반응에 이은 60 ~ 65℃에서의 2 시간의 반응, (2) 60℃에서의 약 4 시간의 반응 및 (3) 70 ~ 72℃에서의 2 시간의 반응이 이어진다.
비스(POC)PMPA 합성 반응이 종료된 후, 필요하다면 여과하여 반응 혼합물로부터 고체를 제거한 다음, 아세트산알킬, 통상 초산C1~4알킬, 예를 들면, 아세트산n-부틸 아세테이트, 아세트산n-프로필, 아세트산이소프로필 또는 아세트산에틸 을 사용하여 세정한다. 다음에, 진공 증류에 의하여 원래의 반응 부피의 약 30%가 되도록 유기 용매를 제거한다. 푸마르산을 가하면, 통상 cBPPF 형태로 침전되는 고체 BPPF가 생성될 수 있다. BPPF 또는 cBPPF는 소량, 일반적으로 1% 미만 (약 0.2 ~ 0.4%)의 물 또는 유기 용매, 예컨대 1-메틸-2-피롤리돈, 트리알킬아민 (예를 들면, 트리에틸아민, 메틸디에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 또는 프로필디에틸아민 등의 C1~3 알킬아민), 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 아세트산이소프로필, C1~6 알칸올, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, CH2Cl2, 테 트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 크실렌, 메틸 에틸 케톤, 1,2-디클로로에탄 또는 CHCl3 등을 함유하는 수가 있다. 일반적으로, 푸마르산은 n-헥산올, n-펜탄올, n-부탄올, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올 또는 메탄올 등의 C1~6 알칸올 중에 용해된다.
BPPF 또는 cBPPF의 제조에 사용되는 방법 및 조성물은 반응 물질로서 접촉시키는 비스(POC)PMPA 및 푸마르산을 사용한다. 비스(POC)PMPA를 통상 약 3 ~ 430 mg/ml, 일반적으로약 4 ~ 100 mg/ml 함유하는 용액을 사용할 수 있다. 일반적으로, 비스(POC)PMPA:푸마르산의 몰비는 약 0.6:1 ~ 1.4:1, 통상 약 0.9:1.1 또는 약 1:1의 것을 사용한다. 사용된 용액은 아세트산알킬, 1-메틸-2-피롤리디논, 트리알킬아민, C1~6 알칸올, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세톤, CH2Cl2, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 크실렌, 메틸 에틸 케톤, 1,2-디클로로에탄 또는 CHCl3 등의 유기 용매를 함유한다.
구체적인 실시 상태에 있어서, 비스(POC)PMPA의 합성법과 푸마르산에 의한 BPPF의 결정화는 상기 공정 7에 나타나 있으며, 이하에서 설명된다. 질소 등에 의하여 불활성 분위기로 된 반응기 중에서, 1-메틸-2-피롤리디논 (4.12 kg), PMPA 일수화물 (1.00 kg) 및 트리에틸아민 (0.996 kg)으로 이루어진 혼합물을 약 15 ~ 45분간, 통상 약 30분간 진탕시킨 다음, 탄산클로로메틸-2-프로필 (2.5 kg)을 가하여 얻은 혼합물을 약 55 ~ 65℃, 통상 60℃로 가열하고, 필요한 경우 HPLC에 의하여 확인되는 반응의 종료시까지 (15% 이하의 모노(POC)PMPA의 존재), 내용물이 튀지 않도록 하면서 약 3 ~ 6 시간, 통상 약 4 시간 진탕시킨다. 반응 혼합물을 아세트산이소프로필 (10.72 kg)로 희석하여 가급적 신속히 약 15 ~ 30℃, 통상 약 25℃로 냉각시키고, 그 혼합물을 약 20 ~ 60분간, 통상 약 30분간 진탕시키다. 고체를 여과하여 제거하고, 아세트산이소프로필 (4.44 kg)로 세정한다. 한데 모아 놓은 약 15 ~ 30℃, 통상 약 25℃의 유기층을 약 1 ~ 10분간 온화하게 진탕시키면서 물 (1회 세정마다 3.28 kg)로 2회 추출하여 에멀젼의 생성을 방지한 다음 층분리를 행한다. 한데 모아 놓은 수층을 아세트산이소프로필 (1회 세정마다 3.56 kg)로 2회 (약 15 ~ 30℃, 통상 25℃) 역추출한다. 모든 유기층을 한데 모아서 약 1 ~ 10분간 온화하게 진탕시키면서 물 (2.2 kg)(약 15 ~ 30℃, 통상 25℃)로 세정하여 에멀젼의 생성을 방지한다. 한데 모아 놓은 약 25 ~ 43℃, 그러나 45℃ 이하의 유기층을 진공 농축 (26.5-28 mmHg)하여 최초 부피 (약 10 ~ 12 L/kg PMPA 일수화물)의 약 30%가 되도록 한다. 직렬식 1 ㎛ 필터를 사용하는 폴리슁 여과 (polishing filtration) 후에, 담황색 오일이 잔류할 때까지 유기층을 약 20 ~ 38℃, 그러나 40℃ 이하의 온도에서 다시 진공 농축 (약 28 mmHg)시킨다. 2-프로판올(6.24kg) 중에 푸마르산(0.38 kg)을 용해하여 가온시킨 용액 (약 45 ~ 55℃, 통상 약 50℃) 중에 상기 오일을 약 0.5 ~ 2.0 시간 격렬하게 진탕시키면서 용해시켜 모든 고체가 용해되도록 한다. 이어서, 필요한 경우, 직렬식 1 ㎛ 필터를 사용하여, 상기 가온 용액을 이 용액의 냉각을 최소화하면서 여과한다. 약 34 ~ 50℃ 통상 40℃에서의 여과액은 균질 용액을 얻는 데 요하는 최소한의 진탕을 사용하여 진탕시킨다. 그 결과 얻은 용액을 약 30분에 걸쳐 약 30 ~ 33℃, 통상 약 32℃로 최소한으로 진탕 시키면서 냉각하고, 필요한 경우 소량의 비스(POC)PMPA 푸마르산염 (약 100 mg)으로 종정을 행하고, 약 1 ~ 2 시간, 통상 약 1 시간에 걸쳐 약 12 ~ 18℃, 통상 약 15℃로 냉각한다. 종정을 가하기 전에 결정이 형성되기 시작하는 경우에는, 종정이 필요하지 않을 수도 있다. 용액이 냉각됨에 따라, 약 12 ~ 33℃의 범위에 걸쳐 결정이 형성된다. 결정이 형성되기 시작하면, 진탕을 중지한다. 반응 혼합물을 약 15℃에서 약 12 시간 이상, 통상 약 12 ~ 30 시간 방치한다. 그 결과 얻은 슬러리를 여과 (TyvekTM)하고, 여과 케이크를 부틸 에테르 (2.44 kg) 중에 아세트산이소프로필 (0.7 kg)을 미리 혼합시킨 용액 (부피비 1:4)으로 세정한다. 40℃ 이하의 여과 케이크를 약 1 내지 10일간 진공 건조시키고, 건조된 생성물을 필요에 따라 분쇄 (0.050" 스크린이 장치된 Fitzmill M5A)하여 순도가 약 97.0 ~ 99.5%인 비스(POC)PMPA 푸마르산염의 백색 미분말 결정을 얻는다. 소망하는 경우에는, BPPF를 필요에 따라 본 명세서에 기재된 바와 같이 재결정시킴으로써 생성물의 순도를 높인다.
구체적인 예로서는, 각 방법의 공정 또는 조작을 수행할 때 일시적으로 일어나는 조성물들이 있다. 예를 들면, 리튬 알콕시드를 9-(2-히드록시프로필)아데닌 용액과 혼합할 경우에, 혼합 개시시의 조성물은 무시해도 좋은 양의 리튬 알콕시드를 함유한다. 이 조성물은 용액을 혼합하기 위하여 충분히 진탕시키기 전에는 일반적으로 비균질 혼합물 상태로 존재한다. 그러한 조성물은 통상 무시할 수 있는 양의 반응 생성물을 함유하며, 대부분 반응 물질을 함유한다. 이와 유사하게, 반응이 진행됨에 따라, 반응 물질, 생성 물질 및 부산물의 비율은 서로 상대적으로 변하게 된다. 이들 일시적인 조성물은 반응 공정을 수행할 경우 발생하는 중간체들이며, 이들은 명백히 본 발명의 실시예로서 포함된다.
본 명세서에서 발견되는 모든 인용 문헌들은 특수성이 있는 참조 문헌들로서 포함된 것들이다.
이하의 실시예들은 본 발명을 더 상세히 설명하는 것으로서, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
실시예 1
비스(POC)PMPA 푸마르산염의 물성: 공지의 절차 (U.S. Pharmacopoeia, vol. 23, 1995, method 941, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD)에 따라 제너럴 일렉트릭 모델 XRD-5 X선 회절기와 지멘스 소프트웨어 시스템 인터페이스를 사용하여 분당 2°2-세타 (2θ)의 스캔 속도로 cBPPF의 X선 분말 회절 패턴을 측정하였다. 그래파이트 모노크로메이터 (ES Industries)와 섬광 검출기를 갖추고 있는 표준 초점 구리 X선관 (Varican CA-8)을 사용하여, 40 KV 및 -20 mA에서 작동되는 X선 발생기에 노출시킴으로써, BPPF 결정들을 4 및 35°2θ사이에서 스캔하였다. 계산에 사용한 X선 파장의 가중(加重) 평균 값은 Cu-Kα1.541838Å이었다. BPPF는 각(角) 2θ로 표현되는 4.9°, 10.2°, 10.5°, 18.2°, 20.2°, 21.9°, 24.0°, 25.0°, 25.5°, 27.8°, 30.1° 및 30.4°에 특성도인 X선 분말 회절 피크를 나타낸다. X선 분말 회절 패턴의 예는 이하에 나타나 있다.
또한, BPPF 결정은 시차 주사 열량법으로도 분석되었는데, 약 116.1℃에 개 시 피크가 나타나고, 약 118.3℃에 특성 피크가 나타나는 열분석도를 나타내었다. 상기 열분석도는 질소 분위기하에서 분당 10℃의 스캔 속도를 사용하여 얻었다. 열량 스캔은 시차 주입 열량계 (TA Instrument, 모델 2200 제어기가 장비된 모델 DSC 2910)를 사용하여 얻었다. BPPF 결정 약 5 mg을 사용하여 열분석도를 얻었다. 시차 주사 열량법은, 예를 들면 미국 약전 (U.S. Pharmacopoeia, Vol. 23, 1995, method 891, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD) 등에 설명되어 있다.
공지의 절차 (U.S. Pharmacopoeia, Vol. 22, 1994, method 741, method Ia, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD)에 따라, FP 90 중앙 처리 장치가 장비된 메틀러(Mettler) FP 81 측정 셀을 사용하여, 시험 시료가 완전히 액체가 되는 온도인 BPPF의 융점을 측정하였다.
유리 모세관의 바닥에 BPPF의 미분말을 채워넣었다. 상기 모세관을 단단한 표면 위에서 가볍게 튕겨서 BPPF를 4 ~ 6 mm까지 채웠다. 모세관을 시료 슬롯에 넣고 온도를 분당 1℃의 속도로 상승시켰다. 융점, 114.2 내지 114.6℃는 시료가 완전히 녹을 때의 온도에 기초한 것이다.
공지의 절차 (예를 들면, U.S. Pharmacopoeia, Vol. 23, 1995, method 921, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD)에 따른 Metrohm 684 KF 전기량계 및 제조자의 전기량계 지침서를 사용하여 칼 피셔 적정법으로 BPPF의 수분 함량을 측정하였다. 상기 분석에 사용된 BPPF의 양인 약 50 ~ 100 mg은 5 자리 분석용 저울 (Sartorius, 모델 RC210D 또는 이와 동등한 것)을 사용하여 측정하였다. 통상의 배치 (batch)는 1.0 중량% 미만의 수분을 함유하였다.
퍼어킨-엘머 (Perkin-Elmer) 모델 1650 FT-IR 분광기를 사용하여 제조자의 지침서에 따라 BPPF 결정에 대한 적외선 분광 스펙트럼을 얻었다. KBr (Aldrich, IR급)은 사용 전에 60℃의 진공하에 철야 건조시켰다. BPPF 결정 약 10 중량% (약 5 mg)와 건조된 KBr 약 90 중량% (약 50 mg)를 함유하는 반투명 펠렛은, 이 두 가지 분말을 함께 분쇄하여 미분말을 얻음으로써 제조되었다. IR 분광법은 이미 공지되어 있다 (예컨대, U.S. Pharmacopoeia, Vol. 22, 1994, method 197, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD; Morrison, R.T. et al., Organic Chemistry, 3rd ed., Allyn and Bacon, Inc., Boston, p 405-412, 1973을 참조할 것). 분광기 시료실을 최소한 5분간 약 6 p.s.i.에서 고순도의 질소 가스로 세정함으로써 시료를 스캐닝하기 전에 배경 스캔 중의 이산화탄소 흡광률 간섭을 ≤3%로 감소시켰다. BPPF 결정은 약 3224 (O-H), 3107-3052 (N-H, C=C-H), 2986-2939 (지방족 C-H), 1759 (알킬 에스테르 C=O), 1678 (방향족 C=N), 1620 (방향족 C=C), 1269 (인산염 P=O) 및 1102 (C-O-C) cm-1에 특징적 밴드가 있는 적외선 흡수 스펙트럼을 나타내었다.
상이한 용매 중에서의 BPPF의 용해도를 관찰하였다. 일반적으로, BPPF는 본 발명의 방법 및 실시예에서 통상 사용되는 극성 용매 중에서 대단히 가용성인 것으로 밝혀졌다. 디메틸포름아미드 중에서의 BPPF의 용해도는 428 mg/ml이고, 아세트산프로필:물 (1:1 부피비), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 0.1 N HCl 및 아세톤에 중에서의 용해도는 약 15 ~ 100 mg/ml이었다. 아세토니트릴, 아세트산이소프로필 및 탈이온수 (pH 3.3) 중에서의 BPPF의 용해도는 약 3 ~ 15 mg/ml이었다. CH2Cl2, 디에틸 에테르 및 헥산 중에서의 BPPF의 용해도는 낮았다.
휴렛 패커드(Hewlett-Packard) 모델 8425A 다이오드 어래이 분광기를 사용하는 자외선 분광 광도법에 따라 BPPF 결정을 분석하였다. 분석에 사용된 BPPF의 양, 약 25 mg을 5 자리 분석 저울 (Sartorius, 모델 RC210D 또는 이와 동등한 것) 및 HPLC 또는 분광 광도법에 사용되는 등급의 용액을 사용하여 측정하였다. 0.01 M 인산칼륨 완충 용액 중에서 pH 6인 BPPF 10 ㎍/ml의 몰 흡광도는 14930 M-1cm-1이었고, 0.01 N HCl 용액 중에서 pH 2인 BPPF 15 ㎍/ml의 몰 흡광도는 15010 M-1cm-1이었다. 메탄올 중에서의 BPPF (10 ㎍/ml)는 약 260 nm에서 λmax이었다.
BPPF 결정은 92% 상대 습도 및 실온에서 보관할 경우, 37일간 까지 비흡습성이다. BPPF 결정은 전위차 적정에 의해 측정시 pKa 3.8을 가졌다.
실시예 2
(R) -PMPA 이성체의 키랄 농축 [chiral enrichment of (R)-PMPA]: (R,S)-PMPAㆍH2O [2.5 g, (R) 이성체 약 93%]를 물 (100 ml)이 들어 있는 플라스크 중에서 현탁시키고, 필요한 경우 HCl 또는 NaOH를 사용하여 pH를 7.12로 조절하였다. 용액을 40℃까지 가열하고, pH를 약 5.0으로 조절하였다. 다음에, pH를 3.1로 조절하고, 용액에 (R)-PMPA를 종정하였다. 용액을 실온까지 냉각하고 약 2 시간 동안 방치하였다. 고체를 거친 유리 프릿 소결 유리 깔때기에서 수집하여 빙냉수 (10 ml)로 세 정한 다음, 아세톤 (10 ml)으로 세정하였다. 그 결과 얻은 PMPA는 98.3%의 (R) 이성체로 구성되어 있었다. (R,S)-PMPA [(R) 이성체약 93%] 2.5 g과 물 25 ml를 사용하여 유사한 방법을 수행하는 경우, (R) 이성체의 키랄 농축은 관찰되지 않았다. (R,S)-PMPA [(R)-이성체약 93%] 0.776 g과 물 10 ml를 사용하여 유사한 방법을 수행하는 경우, (R) 이성체의 키랄은 99.6%까지 농축되는 것이 관찰되었다.
실시예 3
cBPPF 및 비스(POC)PMPAㆍ시트르산염의 고체 상태의 화학적 안정성을 이들 각 화합물을 상이한 조건하에 저장 후 분석하여 비교하였다. 그 결과, BPPF 분말은 예상 외로 고온 및 높은 상대 습도에서의 저장 안정성이 더 높은 것으로 나타났다.
조 건 시 간* BFFP % 모노(POC)PMPA 푸마르산염 % 비스(POC)PMPA 시트르산염 % 모노(POC)PMPA 시트르산염 %
40℃, 75%** 0 99.0 1.0 99.0 1.0
14 98.3 1.7 96.9 3.1
30 98.1 1.9 92.9 7.1
60 97.1 2.9 77.6 22.4
60℃, 75%** 0 99.0 1.0 99.0 1.0
3 96.9 3.1 24.0 58.9***
7 -- -- 6.7 76.2***
11 90.4 9.6 -- --
15 81.3 18.7 -- --
*일수(日數), **상대 습도, ***모노(POC)PMPA 시트르산염 이외의 다른 생성물이 생성된다. 실시예 4 비스(POC)PMPA 푸마르산염 제제: 결정형 BPPF를 다음과 같이 수종의 부형제와 함께 제제하였다. 성 분 중량% 단위 함량당 조성 [mg/1정(錠)]
BPPF 34.0 75
락토오스 일수화물, NF
*과립내 부분 54.0 119.2
*과립외 부분 2.0 4.4
예비 젤라틴화 전분, NF 5.0 11.0
크로스카르멜로오스 소듐, NF
*과립내 부분 2.0 4.4
*과립외 부분 2.0 4.4
스테아르산마그네슘, NF 1.0 2.2
상기 조성물에 있어서, 예비 젤라틴화 전분 NF는 압착에 적합한 결합제 및 붕해제로서 사용되었다. 내부 가교 결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스인 크로스카르말로오스(Croscarmallose) 소듐 NF는 정제의 붕해 및 용해를 촉진시키기 위하여 사용되었다. 락토오스 일수화물 NF는 제제를 돕고, 정제 용해를 촉진시키기 위한 희석제로서 사용되었다. 스테아르산마그네슘 NF는 압착 공정으로부터 정제 배출을 용이하게 하기 위한 윤활제로서 사용되었다.
BPPF를 함유하는 정제는 혼합기 내에서 예비 젤라틴화 전분 NF, 크로스카르멜로오스 소듐 NF 및 락토오스 일수화물 NF를 혼합함으로써 제조된다. 적절하게 습 식 과립이 형성될 때까지 물을 첨가한다. 습식 과립을 분쇄하고, 유동층 건조기 내에서 수분 함량의 손실이 3% 미만으로 되도록 건조한 다음, 건조된 과립을 분쇄기에 통과시킨다. 분쇄된 과립을 외과립 부형제, 크로스카르멜로오스 소듐 및 락토오스 일수화물과 합하여 혼합기 내에서 혼합하여 분말 혼합물을 얻는다. 다음에, 이 분말 혼합물을 스테아르산마그네슘과 혼합한 후, 압착한다. 정제를 폴리에스테르 섬유 충전 재료 및 필요한 경우 실리카겔 건조제와 함께 고밀도 폴리에틸렌병 또는 유리병에 채워 넣는다.
비스(POC)PMPA 및 푸마르산(1:1)을 함유하는 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 항바이러스 화합물을 제조하기 위한 중간체로서 유용하고, 또는 항바이러스 요법 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 투여하는 데 유용하다. 상기 조성물은 특히 경구로 투여하기에 적합하다. 또한, 본 발명은 PMPA 및 PMPA 합성시의 중간체의 제조 방법을 제공한다. 구체적인 예로서는, DMF 등의 유기 용매 중의 리튬 t-부톡시드, 9-(2-히드록시프로필)아데닌 및 디에틸 p-톨루엔술포닐메톡시인산디에틸이 있다. 그 반응의 결과 종래의 방법에 따라 생성된 디에틸 PMPA에 비하여 부산물 양상이 개선된 디에틸 PMPA 제제를 얻게 된다.

Claims (2)

  1. pH 2.7-3.5인 (R,S)-PMPA 용액을 포함하는 조성물로서, 상기 용액은 약 0.1 g/ml 미만의 (R,S)-PMPA를 포함하고 PMPA의 90-94%는 (R)형 배치인 것을 특징으로 하는 (R)-PMPA의 키랄 농축을 위한 조성물.
  2. PMPA 중 90-94%가 (R)형 배치를 갖는 (R,S)-PMPA를 0.08 g/ml 미만으로 함유하는 용액의 pH를 2.7-3.5로 조절하는 것을 포함하는 제1항에 따른 조성물의 제조 방법.
KR1020067001298A 1997-07-25 1998-07-23 (ｒ)-ｐｍｐａ의 키랄 농축을 위한 조성물 및 그의 제조방법 KR100617608B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5377797P 1997-07-25 1997-07-25
US60/053,777 1997-07-25
US08/900,752 1997-07-25
US08/900,752 US5935946A (en) 1997-07-25 1997-07-25 Nucleotide analog composition and synthesis method
KR1020007000636A KR100661153B1 (ko) 1997-07-25 1998-07-23 뉴클레오티드 유사 조성물 및 합성 방법

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007000636A Division KR100661153B1 (ko) 1997-07-25 1998-07-23 뉴클레오티드 유사 조성물 및 합성 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20060038452A KR20060038452A (ko) 2006-05-03
KR100617608B1 true KR100617608B1 (ko) 2006-09-01

Family

ID=26732232

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007000636A KR100661153B1 (ko) 1997-07-25 1998-07-23 뉴클레오티드 유사 조성물 및 합성 방법
KR1020067001297A KR100707505B1 (ko) 1997-07-25 1998-07-23 (r)-9-[(2-포스포노메톡시)프로필]아데닌(ρμρα)의 제조 방법
KR1020067001298A KR100617608B1 (ko) 1997-07-25 1998-07-23 (ｒ)-ｐｍｐａ의 키랄 농축을 위한 조성물 및 그의 제조방법

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020007000636A KR100661153B1 (ko) 1997-07-25 1998-07-23 뉴클레오티드 유사 조성물 및 합성 방법
KR1020067001297A KR100707505B1 (ko) 1997-07-25 1998-07-23 (r)-9-[(2-포스포노메톡시)프로필]아데닌(ρμρα)의 제조 방법

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP0998480B1 (ko)
JP (7) JP4173202B2 (ko)
KR (3) KR100661153B1 (ko)
CN (2) CN1251679C (ko)
AT (3) ATE305009T1 (ko)
AU (1) AU756793B2 (ko)
BR (1) BR9811045A (ko)
CA (1) CA2298059C (ko)
DE (3) DE69831694T2 (ko)
DK (2) DK0998480T3 (ko)
ES (3) ES2187989T3 (ko)
HK (3) HK1029793A1 (ko)
ID (1) ID24701A (ko)
IN (1) IN190780B (ko)
NZ (1) NZ501287A (ko)
PT (2) PT998480E (ko)
SG (2) SG106657A1 (ko)
TW (2) TWI224103B (ko)
WO (1) WO1999005150A1 (ko)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0998480B1 (en) * 1997-07-25 2002-11-27 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
HRP20160074B1 (hr) * 2000-07-21 2021-09-03 Gilead Sciences, Inc. Prolijekovi koji su fosfonatni analozi nukleotida i metode njihovog odabira te njihova priprava
UA93354C2 (ru) * 2004-07-09 2011-02-10 Гилиад Сайенсиз, Инк. Местный противовирусный препарат
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
CN100352823C (zh) * 2005-08-19 2007-12-05 浙江车头制药有限公司 一种腺嘌呤衍生物的制备方法
CN100396689C (zh) * 2006-03-07 2008-06-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组具有抑制hiv-1/hbv病毒复制活性的替诺福韦单酯化合物
EP2046792B1 (en) 2006-07-12 2015-02-25 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of tenofovir
WO2008143500A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 Ultimorphix Technologies B.V. Tenofovir disoproxil hemi-fumaric acid co-crystal
WO2010026603A2 (en) * 2008-09-05 2010-03-11 Matrix Laboratories Limited Novel amine salts of tenofovir, process for producing the same and use thereof in production of tenofovir dioproxil
CN101906119B (zh) * 2009-06-03 2012-12-26 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 制备替诺福韦的新方法
EP2389929A1 (en) 2010-05-30 2011-11-30 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of tenofovir
EP2697238B1 (en) 2011-04-08 2019-03-20 Laurus Labs Limited Solid forms of antiretroviral compounds, process for the preparation and their pharmaceutical composition thereof
CN102295660A (zh) * 2011-07-04 2011-12-28 常州大学 泰诺福韦的合成工艺
UA115311C2 (uk) 2011-08-16 2017-10-25 Гіліад Сайєнсіз, Інк. Геміфумарат тенофовіру алафенаміду
CN103626803B (zh) * 2012-08-23 2017-12-15 四川海思科制药有限公司 替诺福韦二吡呋酯的固体及其制备方法和用途
CN107312039B (zh) 2012-08-30 2019-06-25 江苏豪森药业集团有限公司 一种替诺福韦前药的制备方法
CN103230404A (zh) * 2013-05-14 2013-08-07 福建广生堂药业股份有限公司 替诺福韦二吡呋酯或其药用盐的新用途
EP2860184B1 (en) 2013-10-09 2018-08-29 Zentiva, k.s. Dihydrogenphosphate salt of Tenofovir disoproxil
EP2860185A1 (en) 2013-10-09 2015-04-15 Zentiva, k.s. An improved process for the preparation of Tenofovir disoproxil and pharmaceutically acceptable salts thereof
CN103483385B (zh) * 2013-10-11 2015-11-18 福建广生堂药业股份有限公司 替诺福韦单酯富马酸盐的新晶型及其制备方法
CN104688747B (zh) * 2013-12-04 2019-04-12 重庆药友制药有限责任公司 包含富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物组合物
CN104725423A (zh) * 2013-12-18 2015-06-24 山东新时代药业有限公司 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的合成方法
CN103705478B (zh) * 2013-12-23 2020-02-07 浙江华海药业股份有限公司 含有富马酸替诺福韦二吡呋酯的口服片剂
CN104744512B (zh) * 2013-12-26 2017-01-11 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种“一锅法”制备泰诺福韦的新工艺
KR20160003532A (ko) 2014-07-01 2016-01-11 한미약품 주식회사 테노포비어 디소프록실 인산염과, 비금속염 붕해제 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
CN104288118A (zh) * 2014-07-08 2015-01-21 南京卡文迪许生物工程技术有限公司 富马酸替诺福韦二吡呋酯片剂及其制备方法
CN106687467A (zh) * 2014-09-30 2017-05-17 韩美精密化学株式会社 高纯度（r）‑9‑[2‑（磷酰甲氧基）丙基]腺嘌呤的制备方法
CN106046055A (zh) * 2016-05-27 2016-10-26 湖北丽益医药科技有限公司 R‑9‑(2‑膦酰甲氧基丙基)‑腺嘌呤一水合物晶体及制备、富马酸替诺福韦二吡呋酯制备
KR101909570B1 (ko) 2016-12-05 2018-10-19 (주) 성운파마코피아 고순도 테노포비어 디소프록실 제조방법
CN108358968B (zh) * 2018-04-03 2020-09-15 科兴生物制药股份有限公司 一种替诺福韦的制备方法
CN109942634A (zh) * 2019-01-24 2019-06-28 深圳科兴药业有限公司 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的晶型i及制备方法和应用
CN110507625A (zh) * 2019-09-19 2019-11-29 苏州东瑞制药有限公司 一种新型富马酸替诺福韦酯片及其制备方法
CN111939134B (zh) * 2020-08-24 2023-02-17 山东罗欣药业集团股份有限公司 一种抗病毒药物组合物
KR20220141457A (ko) 2021-04-13 2022-10-20 경동제약 주식회사 신규 결정형의 테노포비어 알라펜아미드 말레산염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CS263951B1 (en) * 1985-04-25 1989-05-12 Antonin Holy 9-(phosponylmethoxyalkyl)adenines and method of their preparation
US6057305A (en) * 1992-08-05 2000-05-02 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Academy Of Sciences Of The Czech Republic Antiretroviral enantiomeric nucleotide analogs
CA2126601A1 (en) * 1993-06-29 1994-12-30 Mitsubishi Chemical Corporation Phosphonate-nucleotide ester derivatives
JP4033494B2 (ja) * 1996-07-26 2008-01-16 ギリヤド サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヌクレオチドアナログ
EP0998480B1 (en) * 1997-07-25 2002-11-27 Gilead Sciences, Inc. Nucleotide analog composition and synthesis method

Also Published As

Publication number Publication date
ATE288914T1 (de) 2005-02-15
CN100383148C (zh) 2008-04-23
JP2013213071A (ja) 2013-10-17
JP2017057233A (ja) 2017-03-23
DE69809750D1 (de) 2003-01-09
NZ501287A (en) 2001-09-28
JP2008208126A (ja) 2008-09-11
SG106656A1 (en) 2004-10-29
JP5398662B2 (ja) 2014-01-29
DE69809750T2 (de) 2003-08-21
DE69829010D1 (de) 2005-03-17
EP0998480A1 (en) 2000-05-10
HK1051360B (zh) 2005-10-14
TWI224103B (en) 2004-11-21
HK1029793A1 (en) 2001-04-12
PT1243590E (pt) 2005-05-31
CN1554350A (zh) 2004-12-15
ID24701A (id) 2000-08-03
IN190780B (ko) 2003-08-23
KR20010022067A (ko) 2001-03-15
DE69829010T2 (de) 2006-04-13
CN1251679C (zh) 2006-04-19
JP2015199773A (ja) 2015-11-12
ATE305009T1 (de) 2005-10-15
HK1051373B (zh) 2006-04-07
DK1243593T3 (da) 2005-11-14
JP2002511098A (ja) 2002-04-09
AU756793B2 (en) 2003-01-23
CN1264387A (zh) 2000-08-23
HK1051360A1 (en) 2003-08-01
AU8582798A (en) 1999-02-16
TWI242561B (en) 2005-11-01
DK0998480T3 (da) 2003-03-24
TW200510438A (en) 2005-03-16
EP0998480B1 (en) 2002-11-27
JP4628437B2 (ja) 2011-02-09
WO1999005150A1 (en) 1999-02-04
HK1051373A1 (en) 2003-08-01
ES2236389T3 (es) 2005-07-16
PT998480E (pt) 2003-03-31
DE69831694T2 (de) 2006-07-13
DE69831694D1 (de) 2005-10-27
ATE228526T1 (de) 2002-12-15
JP2018016645A (ja) 2018-02-01
JP4173202B2 (ja) 2008-10-29
KR20060038452A (ko) 2006-05-03
ES2249511T3 (es) 2006-04-01
ES2187989T3 (es) 2003-06-16
BR9811045A (pt) 2000-08-22
JP2010280694A (ja) 2010-12-16
KR100707505B1 (ko) 2007-04-16
CA2298059A1 (en) 1999-02-04
CA2298059C (en) 2008-12-30
SG106657A1 (en) 2004-10-29
KR100661153B1 (ko) 2006-12-26
KR20060038451A (ko) 2006-05-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100617608B1 (ko) (ｒ)-ｐｍｐａ의 키랄 농축을 위한 조성물 및 그의 제조방법
US5935946A (en) Nucleotide analog composition and synthesis method
KR100700089B1 (ko) 뉴클레오티드 동족체의 제조에 사용되는 중간체의 제조방법
US6451340B1 (en) Nucleotide analog compositions
JP2010527996A (ja) テノホビルジソプロキシル−ヘミフマル酸共結晶
EP1256584B1 (en) Process for preparing Adefovir Dipivoxil
EP1243593A2 (en) Nucleotide analog composition and synthesis method
WO2008108630A1 (en) Polymorphic forms of efavirenz
CA2605226C (en) Nucleotide analog composition and synthesis method
MXPA00000808A (en) Nucleotide analog composition and synthesis method
WO2009011567A1 (en) Crystalline forms of efavirenz

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20120807

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130809

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140806

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150805

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160809

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170810

Year of fee payment: 12

EXPY Expiration of term