KR20010022067A - 뉴클레오티드 유사 조성물 및 합성 방법 - Google Patents

뉴클레오티드 유사 조성물 및 합성 방법 Download PDF

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KR20010022067A
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Abstract

본 발명은 비스(POC)PMPA 및 푸마르산(1:1)을 포함하는 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 항바이러스 화합물을 제조하는 중간체로서, 또는 항바이러스 치료 또는 예방을 위해 환자에게 투여하기 적합하다. 상기 조성물은 특히 구강 투여하기 적합하다. 본 발명은 또한 PMPA를 제조하는 방법 및 PMPA 합성의 중간체를 제공한다. 구체예는 DMF와 같은 유기 용매에 리튬 t-부톡시드, 9-(2-히드록시프로필)아데닌 및 디에틸 p-톨루엔설포닐메톡시-포스페이트를 포함한다. 반응에 의해 선행 방법에 비해 개선된 부산물 프로파일을 갖는 디에틸 PMPA가 제조된다.

Description

뉴클레오티드 유사 조성물 및 합성 방법{NUCLEOTIDE ANALOG COMPOSITION AND SYNTHESIS METHOD}
포스포노메톡시 뉴클레오티드 유사체는 공지되어 있고, 경구 투여을 위한 다양한 기술도 공지되어 있다. 미국출원 시리얼 No. 08/686,838, U.S. 5,208,221, 5,124,051, WO 91/19721, WO 94/03467, WO 94/03466, WO 92/13869, DE 41 38 584 A1, WO 94/10539, WO 94/10467, WO 96/18605, WO 95/07920, WO 95 79/07919, WO 92/09611, WO 92/01698, WO 91/19721, WO 88/05438, EP 0 632 048, EP 0 481 214, EP 0 369 409, EP 0 269 947, 미국특허 3,524,846 및 5,386,030, Engel Chem. Rev. 77:349-367 1977, Farquhar et al., J, Pharm. Sci. 72:324-325 1983, Starrett et al., Antiviral Res. 19:267-273 1992, Safadi et al., Pharmaceutical Research 10(9):1350-1355 1993, Sakamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 32(6):2241-2248 및 Davidsen et al., J. Med. Chem. 37(26):4423-4429 1994를 예로 들 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌·푸마르산("비스(POC)PMPA 푸마레이트" 또는 "BPPF")를 포함하는 식 (1)의 조성물을 제공한다.
식 (1)에서 B는 아데닌-9-일이고, R은 각각 -H 또는 -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2이나, 적어도 하나의 R은 -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2이다.
본 발명의 다른 구체예는 바이러스에 감염된 또는 감염될 위험이 있는 환자에게 유효 치료량의 식 (1)의 조성물을 구강 투여하는 것으로 구성되어 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 푸마르산과 비스(POC)PMPA를 접촉시키는 것을 포함하는 식 (1)의 화합물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 구체예는 리튬 알콕시드와 9-(2-히드록시프로필)아데닌 용액을 접촉시키는 것으을 포함하고 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는 pH 2.7-3.5인 (R,S)-PMPA 용액을 함유하는 조성물에 관한 것으로, 상기 용액은 약 0.1 g/ml 이하의 (R,S)-PMPA를 함유하고, PMPA의 약 90-94%는 (R)형 구조를 갖는다.
본 발명은 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌("비스(POC)PMPA") 및 항바이러스제로서의 용도로 인간 및 동물에게 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌("PMPA")를 경구 투여하기 적합한 조성물에 관한 것이다.
도 1은 BPPF 결정 X-선 분말회절 패턴을 도시한 것이다.
도 2는 시차 주사 열량법에 의해 얻은 BPPF 결정의 열분석도를 도시한 것이다.
도 3은 BPPF 결정의 푸리에 변환 적외선 스펙트럼을 도시한 것이다.
도 4는 광학 현미경으로 100X 확대한 BPPF 결정의 형태를 도시한 것이다.
도 5는 광학 현미경으로 100X 확대한 BPPF 결정의 형태를 도시한 것이다.
도 6은 광학 현미경으로 200X 확대한 BPPF 결정 형태를 도시한 것이다.
도 7은 광학 현미경으로 40X 확대한 BPPF 결정 형태를 도시한 것이다.
도 4-7은 사진을 132% 확대한 것의 복사본이다.
본 명세서에서 "알킬"이라 함은 특별한 언급이 없는 한 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소원자를 갖는 n-, sec-, tert- 또는 고리 구조의탄화수소를 말한다. 그 예로는 -CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -CH(CH3)CH2CH3, -C(CH3)3, -CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)2, -C(CH3)2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)2, -CH2CH2CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)CH2CH3, -CH2CH2CH2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH2CH2CH3, -CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3). -C(CH3)2CH2CH2CH3, -CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3, -CH(CH3)CH2CH(CH3)2, -C(CH3)(CH2CH3)2, -CH(CH2CH3)CH(CH3)2, -C(CH3)2CH(CH3)2, -CH(CH3)C(CH3)3, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸, 시클로부틸메틸, 1-시클로프로필-1-에틸, 2-시클로프로필-1-에틸, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 1-시클로부틸-1-에틸, 2-시클로부틸-1-에틸, 1-시클로프로필-1-프로필, 2-시클로프로필-1-프로필 3-시클로프로필-1-프로필, 2-시클로프로필-2프로필 및 1-시클로프로필-2-프로필 등이 있다.
본 명세서에서 "알콕사이드"라 함은 특별한 언급이 없는 한 알킬에서 정의된 바와 같은 1,2,3,4,5 또는 6개의 탄소 원자를 포함하는 탄화수소가 산소원자에 결합되어 있는 것을 말한다. 그 예로는 -OCH3, -OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, -OCH(CH3)2, -OCH2CH2CH2CH3, -OCH2CH(CH3)2, -OCH(CH3)CH2CH3, -OC(CH3)3, -OCH2CH2CH2CH2CH3, -OCH(CH3)CH2CH2CH3, -OCH(CH2CH3)2, -OC(CH3)2CH2CH3, -OCH(CH3)CH(CH3)2, -OCH2CH2CH(CH3)2, -OCH2CH(CH3)CH2CH3, -OCH2C(CH3)3, -CH(CH3)(CH2)3CH3, -OC(CH3)2CH2CH2CH3, -OCH(C2H5)(CH2)2CH3), -O(CH2)3CH(CH3)2, -O(CH2)2C(CH3)3, -OCH2CH(CH3)(CH2)2CH3, -OCH2CH2CH2CH2CH2CH3등이 있다.
문맥에 의해 또는 명확하게 명시하지 않는 한, %로 표시되는 백분율 양은 중량(w/w)에 의한 것이다. 따라서, 0.1% 미만의 물을 함유하는 BPPF 제제는 0.1 중량% 미만의 물을 함유하는 제제를 의미한다.
다른 언급이 없는 한, 치환기의 목록, 예를 들면 알콕시드와 같은 변수 또는 성분을 정의하기 위해 메톡시드, 에톡시드, n-프로폭시드 또는 부톡시드 등과 같은 목록을 제공할 때, 변수 또는 성분은 명백히 목록의 치환기의 모든 가능한 조합을 포함한다. 예를 들면, 알콕시드라 함은 메톡시드, 에톡시드 또는 n-프로폭시드를 의미할 수 있고, 알콕시드는 i-프로폭시드 또는 t-부톡시드를 의미할 수 있다. 이와 유사하게, 1-메틸-2-피롤리디논, 트리알킬아민(C1-3알킬), 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, C1-6알칸올, 피리딘, 아세톤, 톨루엔, CH2Cl2, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴 또는 크실렌을 포함하는 것으로 정의된 유기 용액의 목록은 아세톤, 크실렌 또는 이 둘 모두를 목록에서 배제할 수 있다. 따라서, 변수 또는 성분을 정의하는 치환기의 목록은 목록에 존재하는 치환기의 어떠한 조합도 포함하거나 배제할 수 있다. 다만, 가능한 모든 치환기가 빠지거나, 정의되는 모든 변수가 삭제되는 경우에는 그러하지 아니하다.
최상의 항바이러스 활성이 (R)형 구조와 관련되어 있다는 이전의 발견과 일치하게, 본 발명의 화합물은 선택적으로 탄소 원자 키랄 중심(*)에서 어느 하나의 이성체가 풍부하거나 완전히 분리될 수 있다. (*)로 표시된 탄소 원자의 키랄 중심은 선택적으로 (R) 또는 (S) 구조일 수 있고, 어느 하나의 이성체가 풍부하거나 실질적으로 동등한 양으로 있을 수 있다. PMPA 및 비스(POC)PMPA의 키랄 중심에 결합된 메틸기는 통상 (R)형 구조이다. 본 발명의 복합체는 그들이 도시된 방식에 관계없이 호변체 형태(tautomeric forms)를 포함한다.
식 (1)의 화합물은 BPPF와 더불어 소량, 통상 3% 미만, 일반적으로 1% 미만의 모노(POM)PMPA, 즉 하나의 R이 -H이고, 다른 R이 -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2인 식(1)의 화합물을 함유할 수 있다.
비스(POC)PMPA 푸마레이트의 물리적 및 화학적 성질
결정성 BPPF는 유리 염기 및 다른 염과 비교되는 예상 외의 우수한 물리-화학적 성질의 조합을 갖고 있다. 결정성 BPPF는 높은 녹는점, 비흡습성, 뛰어난 고체상 안정성, 수용액에 대한 높은 용해성 및 안정성을 갖는다. 이러한 성질은 제조를 용이하게 하고, 인간 또는 동물에 대한 뛰어난 구강 생체 유용성을 제공할 수 있다. 이러한 성질은 BPPF 및 PMPA를 혈장 및 세포질과 같은 생체 유체에 효율적으로 전달할 수 있도록 한다. 예를 들면, 하루에 1회 투여되는 75 mg의 결정성 BPPF의 구강 생체 유용률은 인간의 경우 약 30 - 40 %이다.
BPPF는 결정성이거나 또는 그렇지 아니할 수 있다. 본 발명자들은 결정성 BPPF("cBPPF")를 얻었으며, 이것은 X선 분말회절 및 녹는점 등을 포함한 몇몇 방법에 의해 특성이 밝혀졌다. 본 발명자들은 통상 X선 분말회절을 사용하여 결정 조성물을 확인하거나 구조를 결정하였다(예를 들면, U.S. Pharmacopoeia, Volume 23, 1995, method 941, p 1843-1845; U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD; Stout et al, X-ray structure Determination; A Practical Guide, MacMillan Co., New York, N.Y. 1968을 참조). 약한 또는 매우 약한 회절 피크가 결정들로부터 얻은 복수 회절 패턴에 항상 나타나는 것은 아니지만, 결정성 화합물로부터 얻은 분말회절은 주어진 결정 형태에 특징적이다. 이것은 다른 결정 조성물이 상당한 양으로 샘플에 존재할 경우에 특히 그러하다. 밴드의 상대 강도는, 특히 X선 입사각이 낮을 때(낮은 2θ), 선호되는 배향 효과, 결정 성장 방향, 입자 크기 및 다른 측정 조건에 의해 변할 수 있다. 따라서 회절 피크의 상대 강도는 결정 형태의 진단에 결정적인 것은 아니다. 반면에, BPPF 결정을 식별하기 위해, 방위각보다는 상대적 간격 및 일반적 패턴을 임의로 포함한 피크의 위치는 주의하여야 한다. 또한 식별을 위해 고순도의 참고 샘플에서 관찰되는 모든 밴드에 반드시 의존하여야 하는 것은 아니다; 단지 하나의 밴드가(예를 들면 cBPPF의 경우 25.0) 주어진 결정 형태를 진단할 수도 있다.
결정성 cBPPF를 식별하기 위해 사용할 수 있는 또 다른 진단 기법에는 시차 주사 열량법(DSC) 및 적외선 흡수 분광법(IR)이 있다. DSC는 결정이 그 결정구조가 변화하면서 열을 흡수할 때의 온도인 열흡수 전이 온도를 측정한다.
DSC는 서로 다른 흡수온도에 기초하여 결정 조성물을 식별하는 대체적 수단을 제공한다. IR은 분자 내에서 빛에 반응하여 진동하는 작용기와 관련된 특정 화학 결합의 존재에 의해서 야기되는 적외선의 흡수를 측정한다. DSC 및/또는 IR은 BPPF 결정을 기술할 수 있는 물리적 정보를 제공할 수 있다.
cBPPF X선 분말 회절 패턴은 일반적으로 약 25.0에서, 전형적으로 약 25.0과 약 20.0에서, 보다 전형적으로는 약 25.0, 약 20.0 및 약 30.1에서, 그리고 보통 적어도 약 25.0, 약 20.0, 약 30.1 및 21.9에서 피크를 갖는다. cBPPF는 보통 약 4.9, 약 10.2, 약 10.5, 약 18.2, 약 20.0, 약 21.9, 약 24.0, 약 25.0, 약 25.5, 약 27.8, 약 30.1, 및 약 30.4에서 피크를 갖는다. cBPPF X선 분말 회절 패턴은 통상 약 20.0 및/또는 약 21.9 및/또는 약 25.0 및/또는 약 30.1 중에서 어느 하나의 피크 또는 피크들을 갖는다.
cBPPF 결정은 약 116℃에서 개시하여 약 118℃에서 DSC 흡수 피크를 가지며, 약 3224, 3107-3052, 2986-2939, 1759, 1678, 1620, 1269 및 1102 cm-1에서 특징적 밴드를 보여주는 IR 스펙트럼을 갖는다. cBPPF 결정 제제들은 약 0.15-0.30 g/ml, 통상 약 0.2-0.30 g/ml의 체적 밀도를 갖는다. 그들은 통상 실질적으로 용매를 포함하고 있지 아니하며, 결정 배스에서 적절하게 회수될 경우 1% 미만의 용매를 함유하고, 일반적으로 검출할 수 있는 격자에 동반된 용매 분자를 함유하고 있지 아니하다.
BPPF 결정은 통상 무수이고 비흡습성이고, 검출할 수 있는 물을 거의 또는 전혀 함유하지 않는다. 일반적으로 BPPF 경정은 통상 약 1% 미만, 전형적으로는 약 0.5% 미만의 물을 함유하고 있다. 또한, BPPF 결정은 통상 약 10% 미만, 전형적으로는 약 5% 미만, 종종 1% 미만, 일반적으로 0.5% 미만의 비결정성 BPPF를 함유한다.
BPPF 결정은 건조시 통상 불투명한 백색 또는 회색빛 백색 결정성 분말 형태를 갖는다. 소정의 제제로부터 얻은 결정은 통상 크기가 다분산형이고 침상, 판상, 불규칙적 정제 및 침상, 판상 또는 정제의 집합을 포함한 다양한 형태를 갖는다. BPPF 결정은 주어진 제제에서 가장 큰 결정의 최대 길이가 통상 약 1 ㎛ 내지 약 500 ㎛ 범위의 크기, 전형적으로는 약 5-170 ㎛의 크기, 일반적으로는 10-110 ㎛의 크기를 갖는다. 이들 결정은 파쇄되거나 가장자리가 각질 수 있다. 도 4-7의 사진은 정제, 봉형, 침상, 판상 및 집합체을 갖는 cBPPF를 보여준다.
용도
PMPA 및 비스(POC)PMPA이 인간 또는 동물의 바이러스성 감염, 특히 레트로바이러스(retrovirus), HIV, SIV 및 GALV, 그리고 HBV와 같은 헤파드나바이러스(hepadnavirus)의 치료 또는 예방에 유용함은 공지되어 있다. PMPA로 치료할 수 있는 다른 감염은 설치류 및 다른 동물의 MSV, RSV, FIV, MuLV 및 다른 레트로바이러스성(retroviral) 감염 등이 있다. 선행 기술은 PMPA의 항바이러스 특이성을 기술하고 있으며, 본 발명의 화합물은 이 특이성을 공유한다.
감염 부위를 최적으로 공격하기 위한 투여량 및 적정 투여 경로는 PMPA에 있어서 잘 알려져 있다. BPPF의 적정 투여량의 결정은 본 발명의 복합체의 분자량, 경구로 투여할 때의 동물에 대한 생체 유용률, 인체를 대상으로 한 임상실험으로부터 얻은 생체 유용률 및 기술자에게 공지된 다른 인자를 고려하여 결정되며, 이는 임상의학자들에게 간단한 문제이다.
BPPF를 함유하는 본 발명의 조성물은 치료 조건에 적절한 어떠한 경로로 투여될 수 있으며, 적절한 경로로는 경구, 직장, 경비, 페동맥, 국부(혈관 적용을 위한 피부, 눈, 구강 및 혀밑을 포함함), 질 및 비경구적 주사(피하, 근육, 정맥, 피내, 피막내, 경막 등을 포함함) 등을 포함한다. 통상, 본 발명의 조성물은 경구 투여되나, BPPF를 함유하는 조성물은 전술한 다른 경로로 투여될 수 있다. 인체에 있어서 항바이러스 치료를 위한 본 발명 화합물의 경구 투여량은 약 0.01 내지 20 mg/Kg/1일, 통상 약 0.3 내지 5 mg/Kg/1일의 범위이다. cBPPF 75 mg을 함유하는 정제를 하루에 한번 경구 투여할 경우, 금식 환자의 경우 하루에 약 17-38%의 경구 생체 유용률, 비만 환자의 경우 약 27-60%의 경우 생체 유용률을 얻었다.
BPPF를 순수 화합물로 투여하는 것이 가능하지만, 의약 조성물로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물은 한가지 이상의 의약적으로 허용되는 부형제 또는 담체(허용되는 부형제) 및 임의의 다른 치료 성분과 함께 BPPF를 함유한다. 담체는 조성물의 다른 성분과 양립가능하다는 의미로서 "허용되어야 하며", 환자에게 해롭지 않아야 한다. 상기 조성물은 경구, 직장, 페동맥, 경비, 구강 혀밑, 질 및 비경구적 주사(피하, 근육, 정맥, 피내, 피막내, 경막 등을 포함함)를 포함한 국부 또는 전신 투여에 적합한 것을 포함한다. 본 발명의 조성물은 단위 투여량 형태이며, 의약 분야에서 공지되어 있는 어떠한 방법에 의해서도 제조될 수 있다. 그러한 방법은 한가지 이상의 부대 성분으로 구성된 담체 또는 부형제를 활성 성분과 접촉시키는 단계를 포함한다. 통상, 조성물은 액체 담체 또는 미세 고체 담체 또는 양자 모두와 활성 성분을 균일하게 그리고 긴밀하게 결합시키고, 필요한 경우, 건조 및 성형함에 의해 제조된다. 경구 투여에 적합한 본 발명의 조성물은 소정의 활성 성분을 함유하는 샤세(sachet), 카세(cachet) 또는 정제와 같은 분할 단위; 수용성 액체 도는 비수용성 액체의 용액 또는 분산액; 또는 오일-인-워터(oil-in-water) 액체 유제(emulsion) 또는 워터-인-오일 액체 유제의 형태로 존재할 수 있다. 활성 성분은 큰 환약, 연약 또는 연고 형태로 존재할 수 있다.
정제는 통상 한가지 이상의 부대 성분 또는 부형제와 함께 압축 또는 성형에 의해 제조할 수 있다. 정제는 정제 당 통상 약 10-300 mg, 일반적으로 10-100 mg, 예를 들면 약 75 mg의 BPPF을 함유한다. 통상 BPPF는 cBPPF의 형태로 고체 조성물에 존재한다. 압축 정제는 적절한 장치 내에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 BPPF를 압축하여 제조한다. 성형 정제는 적절한 장치 내에서 액체 희석제, 통상 불활성 희석제에 의해 축축해진 분말 BPPF 혼합물을 성형함에 의해 제조할 수 있다. 정제를 임의로 코팅시킬 수 있고, 페인트, 양각화 또는 칼자국 등을 낼 수 있고, 천천히 또는 제어된 활성 성분의 방출을 제공하도록 조성시킬 수 있다. 정제의 제조 또는 주입 후 정제 분해를 용이하게 하기 위해, 정제 성분은 통상 한가지 이상의 결합제, 희석제, 분해제 또는 윤활제를 포함한다. 정제는 임의로 BPPF와 하나 이상의 부형제의 습과립화, 건조 및 제분에 의해 제조될 수 있다. 전젤라틴화(pregelatinized) 전분과 같은 결합제는 임의로 약 1-10%의 함량으로 존재한다. 가교 셀룰로즈와 같은 분해제는 정제 분해를 용이하게 하기 위해 임의로 약 0.5-5%의 함량으로 존재한다. 단당류 또는 이당류와 같은 희석제는 BPPF의 물리적 성질을 보호하고 정제 용해를 용이하게 하기 위해 임의로 약 50-60%의 함량으로 존재한다. 윤활제는 제조 단계에서 정제 방출을 용이하게 하기 위해 임의로 약 0.25-5%의 함량으로 존재한다. 구체예는 BPPF와 허용되는 부형제를 함유하는 혼합물의 압축 공정에 의해 제조된 생성물을 포함한다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들면 입 및 피부가 감염된 경우, 0.01 내지 10 중량%(활성 성분을 0.1 내지 5중량% 사이의 범위에서 0.1중량%씩 증가하는, 예를 들면 0.6 중량%, 0.7 중량% 등), 바람직하게는 0.2 내지 3 중량%, 가장 바람직하게는 0.5 내지 2 중량%의 양으로 활성 성분을 함유하는 국부 연고 또는 크림의 형태로 상기 조성물을 적용시킬 수 있다. 연고 형태로 조성될 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 물과 혼합되는 연고 기제 중의 어느 하나와 함께 채용될 수 있다. 또한, 크림에서 활성 성분은 오일-인-워터 크림 기제와 함께 채용될 수 있다.
필요한 경우, 수용상의 크림 기재는, 예를 들면, 30 중량% 이상의 다수산기 알콜, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함함) 및 그들의 혼합물 등과 같이 2개 이상의 수산기를 갖는 알코올을 포함한다. 국부 조성물은 피부 또는 다름 감염 부위로의 활성제 침투 또는 흡수를 증가시키는 화합물을 포함하는 것이 바람직하다. 그러한 피부 침투 증가제의 예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체가 있다.
본 발명의 오일상 유제는 공지 방법 및 공지 성분으로 구성될 수 있다. 상기 상이 단지 하나의 유화제(또는 배출 촉진제로 알려진 것)를 함유할 수도 있지만, 지방, 오일 또는 지방 및 오일 양자와 함께 한가지 이상의 유화제의 혼합물로 구성되는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정제로 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 오일 및 지방 양자 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 안정제와 함께 또는 안정제 없이 유화제는 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 오일성 분산상 크림 조성물을 형성하는 유화 연고 기제를 구성한다.
본 발명에 사용하기 적합한 배출촉진제 및 유제 안정제는 Tween60, Span80, 세토스테아릴 알코올, 벤질 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 소디움 라우릴 설페이트 등을 포함한다.
조성물용 적정 오일 또는 지방의 선택은 요구되는 미용 성질의 성취에 기초한다. 따라서, 크림은 번들거리지 않으며, 얼룩지지 않고 세척가능하며, 튜브 또는 다른 용기에서 누출되는 것을 방지하기 위해 적절한 농도를 갖는 생성물이 바람직하다. 직쇄 또는 분지된 사슬, 모노- 또는 이염기(dibasic) 알킬 에스테르, 예를 들면 이소아디페이트, 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 크로다몰 CAP(Crodamol CAP)로 알려진 분지된 사슬 지방산 에스테르의 블렌드가 사용될 수 있으며, 후자 3개가 바람직한 에스테르이다. 이것들은 요구되는 성질에 따라 단독으로 또는 조합으로 사용될 수 있다. 흰 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀 등과 같은 고융해점 지질 또는 다른 미네랄 오일이 대체용으로 사용될 수 있다.
눈에 대한 국부 투여용 조성물은 활성 성분이 적절한 담체, 특히 수용성 용제에 용해된 또는 분산된 점안제를 또한 포함한다. 활성 성분은 상기 조성물에 0.01 내지 20 중량%의 농도로 포함되는 것이 바람직하며, 몇몇 구체예에서는 0.1 내지 10 중량%, 그리고 다른 구체예에서는 약 1.0 중량%의 농도로 포함된다.
구강에 대한 국부 투여용 조성물은 활성 성분을 향 기제, 통상 수크로즈, 아카시아 또는 트래거캔스(tragacanth)에 함유하는 로젠즈(lozenge); 활성 성분을 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로즈와 아카시아과 같은 불활성 기제에 함유하는 파스틸(pastille); 및 활성 성분을 적절한 액체 담체에 함유하는 양치질제를 포함한다.
직장 투여용 조성물은 예를 들면 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적절한 기제를 갖는 좌약으로서 존재할 수 있다.
담체가 고체이며, 경비 또는 흡입투여에 적절한 조성물은 예를 들면 1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기(20 내지 500 마이크론 사이에서 5 마이트론씩 증가하는, 예를 들면 30 마이크론, 35 마이크론 등)를 갖는 분말을 포함한다. 예를 들면 경비 스프레이 또는 경비 방울로 투여하기 적절한 담체가 액체인 조성물은 활성 성분의 수용성 또는 오일성 용액을 포함한다. 에어로졸 투여를 위한 적절한 조성물은 전통적 방법에 따라 제조할 수 있고, 다른 치료제와 함께 전달할 수 있다. 흡입 치료는 함량 측정 흡입용 마스크에 의해 용이하게 투여될 수 있다.
질 투여에 적절한 조성물은 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 젤, 연고, 폼(foam) 또는 스프레이 조성에 의해 제제될 수 있으며, 이것은 활성 성분뿐만 아니라 본 발명 분야에서 적절하다고 알려진 담체를 함유한다.
비경구 투여에 적절한 조성물은 살균처리되고, 산화방지제, 완충제, 제균제 및 조성물에 수혈자의 혈액에 대한 등장성을 부여하는 용질을 함유하는 수용성 및 비수용성 주사 용액; 및 현탁제 및 비후제(thickening agent)를 포함하는 수용성 및 비수용성 살균 현탁액을 포함한다. 조성물은 단위 투여량 또는 복수 투여량 용기 내에, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 탄성 마개를 갖는 바이알 등에, 제제될 수 있으며, 사용하기 전에 단지 살균된 액상 담체, 예를 들면 주사용 물의 첨가를 요하는 동결 건조된(친액성) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 또는 현탁액이 살균 분말, 과립 및 정제으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 1일 투여량 또는 단위 1일 아투여량 또는 그들의 적절한 분약의 BPPF를 함유하는 조성물이다.
상기에 특별히 언급한 성분들 외에도, 본 발명의 조성물은 조성물의 형태에 따라 당해 분야에 전통적인 다른 약제를 포함할 수 있다. 예를 들면 경구 투여에 적절한 조성물의 경우 향미제를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 상기에 정의된 하나 이상의 활성 성분과 그 수의 담체를 포함하는 수의 조성물(veterinary composition)을 제공한다.
수의 담체는 조성물을 고양이, 개, 말, 토끼 및 다른 동물에 투여할 목적에 적합한 물질이며, 수의 분야에서 허용가능하며 불활성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있고, 활성 성분과 상용성이 있다. 이 수의 조성물은 경구, 비경구, 또는 다른 적절한 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물을 사용하여, 매트릭스 또는 흡수제와 활성 성분으로서 하나 이상의 본 발명의 화합물을 함유하는 방출제어 의약 조성물을 제공할 수 있으며, 이 의약 조성물은 활성 성분의 방출을 제어하고 조절하여 투여량을 감소시키고, 약물 동력학 또는 화합물의 독성을 개선하고 할 수 있다. 경구 투여에 적합한 방출 제어 조성물은 전통적 방법에 따라 제조될 수 있다.
합성 방법
BPPF는 푸마르산과 PMPA 사이에 복합체 또는 염을 형성시켜 제조할 수 있다. PMPA는 공지 화합물이며, 공지 방법 또는 아래의 방법에 의해 제조할 수 있다.
PMPA 합성
BPPF 합성
(CH3)2CHOC(O)CH2Cl을 사용하여 PMPA를 에스테르화하고, 다음의 방법을 이용하여 푸마르산과 복합체를 형성시켰다.
공정 요약
PMPA 제조 방법: (S)-글리시돌을 촉매 수소화시켜 (R)-1,2-프로판디올로 환원시키고, 이것을 디에틸 카보네이트와 반응시켜 (R)-1,2-프로필렌 카보네이트를 제조한다. 상기 카보네이트를 촉매량의 염기(예: 수산화나트륨)와 아데닌과 반응시켜 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌을 얻고, 이것을 분리하지 않고 리튬 알콕시드 및 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트(디에틸 포스파이트와 파라포름알데히드를 반응시키고, 생성물을 반응 용기내에서 토실화하여 제조함)와 반응시킨다. 얻어진 (R)-9-[2-디에틸포스포노메톡시프로필]아데닌을 브로모트리메틸실란과 반응시켜 탈에스테르화하여 미정제 PMPA를 얻고, 이것을 물에서 pH를 조절하여 침전시켜 정제한다. 생성물은 물에서 재결정하여 다시 정제하여 PMPA 모노하이드레이트를 얻는다.
상기 공정은 단계 1에서 염기가 없을 때보다 반응속도를 10배 가량 증가시키는 NaOH와 같은 소량의 염기를 사용한다. 단계 1은 또한 수소를 반응용기 내에서 생성하는 HCO2NH4와 같은 시약을 사용하지 않고 수소 가스를 사용한다. 상기 공정은 단계 4b에서 리튬 알콕시드를 사용하며, 이것을 반응 혼합물에 첨가할 경우 열이 약간 발생한다. NaH와 같은 고반응성 염기의 사용은 반응 내에서 제어하기 힘든 수소 가스를 발생시키는 발열 반응을 야기한다. 따라서 NaH의 사용은 리튬 알콕시드를 사용할 때 보다 더 많은 노력과 주의가 요한다. 리튬 알콕시드 염기는 NaH를 사용할 때 보다 개선된 부산물, 예를 들면 더 낮은 양의 출발 물질 또는 더 낮은 양의 과알킬화된 생성물을 갖는 생성물을 제공한다.
상기 스킴과 공정 단계는 (R)-PMPA 및 (R)-비스(POC)PMPA의 합성을 도시한다. (R,S)-글리시돌과 같은 라세미 혼합물을 사용하여 상기 방법을 수행할 경우, 라세미 중간체, 예를 들면, 1,2-프로필렌 카보네이트, PMPA 또는 비스(POC)PMPA 라세미 혼합물을 얻을 수 있다.
단계 1. (R)-1,2-프로판디올: i) 질소와 같은 불활성 대기 ii) 2 몰% 수산화나트륨을 함유하는 변성 에틸 알코올(7.85 kg EtOH 및 54g의 16.7% NaOH 용액)의 5% Pd/C 촉매(100 g)(50% 적심) 현탁액을 함유하는 반응기에 (S)-글리시돌(1.0 kg, 13.5 mol)을 교반하면서 첨가하였다. (S)-글리시돌을 첨가하기 전에 촉매 및 에탄올 용액을 함유하는 불활성 반응기의 내용물을 약 0℃(통상 약 -5 내지 5℃)로 통상 냉각하였다. 25℃ 이하의 온도에서 반응물질을 함유하는 반응기에 20 psi 이하로 수소 가스를 공급하였다. 수소 소비가 멈출 때까지 혼합물을 약 4-5 시간동안 교반하였다. 반응 종결을 TLC[(S)-글리시딜이 미세한 또는 잔존하지 않음]로 점검하였다. 혼합물을, 예를 들면 규조토(약 150 g)에서, 여과하여 고체를 제거하고 여과액을 50℃ 이하의 진공하에서 농축시켜 휘발성 물질을 제거하여 미정제 생성물을 함유하는 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 다음 단계에 직접 사용하였다. 표제 화합물의 수율은 약 100%이였다.
단계 2. (R)-1,2-프로필렌 카보네이트: 디에틸 카보네이트(1.78 kg, 15.1 mol)와 소디움 에톡시드를 함유하는 변성 에틸 알코올(21 중량% 소디움 에톡시드를 함유하는 210 g의 에탄올)을 (R)-1,2-프로판디올(1.0 kg, (S)-글리시돌 양에 기초한 이론치임)에 첨가하고, 용액을 80 내지 150℃로 가열하여 에탄올을 증류하여 제거하였다. 반응 종결을 위해 필요한 경우, 에탄올을 증류 제거한 후 여분의 디에틸 카보네이트(0.16 kg)를 반응 혼합물에 첨가할 수 있다. 반응 종결을 TLC(1,2-프로판디올이 미세한 또는 잔존하지 않음)로 확인하였다. 잔류물을 120℃, 10-17 mmHg에서 분별증류하여 무색 액체 상태로 화합물을 얻었다. GC 분석에 따르면 생성물의 순도는 96% 이상이였다.
단계 3. 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트: 불활성 대기, 예를 들면 질소를 함유하는 반응기에 디에틸포스파이트(0.80 kg), 파라포름알데히드(0.22 kg) 및 트리에틸아민(0.66 kg)을 톨루엔(0.11 kg)에 용해시키고 87℃에서 약 2시간 동안 가열한 후, 약 1시간 동안 환류하였다. 반응 종결을 TLC(디에틸 포스파이트가 미세한 또는 잔존하지 않음)로 점검하였다. 반응을 완화시키기 위해 톨루엔을 사용하였으며, 그렇지 않으며 반응을 제어하지 못할 수도 있다. 반응 종결은 선택적 1H NMR(δ 8.4-8.6 ppm에서 디에틸 포스파이트 피크가 나타나지 않음)에 의해 확인할 수 있다. 용액을 약 1℃(통상 약 -2 내지 4℃)로 냉각시키고, p-톨루엔설포닐 클로라이드(1.0 kg)를 첨가한 후, 트리에틸아민(0.82 kg)을 약 5℃에서 천천히 첨가하면서(발열첨가) 온도를 약 10℃ 이하(통상 0-10℃)로 유지시켰다. 얻어진 혼합물을 22℃로 상승시키고, 약 5시간 이상(통상 약 4.5 내지 6시간) 동안 교반하였다. TLC(p-톨루엔설포닐 클로라이드가 미세한 또는 검출되지 않음) 및 선택적 1H NMR(δ 7.9 ppm에서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 이중선이 검출되지 않음)로 반응 종결을 확인하였다. 여과 및 톨루엔(0.34 kg) 세척으로 고체를 제거하였다. 병합된 세척액 및 여과액을 물(1.15 kg×2)로 세척하거나, 또는 임의의 물세척 후 5% 수용성 탄산나트륨(3.38 kg)과 물(1.15 kg×2)로 세척하였다. 각 세척 후, 반응 내용물을 간단하게 휘젓고 가만히 두어 수용액 저층을 제거하였다. 만약 반응이 에멀젼을 야기하면, 소금물(0.08 kg의 NaCl을 함유하는 0.23 kg의 물)을 최초 유기/물 혼합물에 첨가할 수 있으며, 반응 내용물을 교반한 후 가만히 두어 고체가 가라앉도록 하고 수용액 저층을 제거하고, 물 1.15 kg의 첨가, 휘저음, 고체가 가라앉음, 수용액 저층의 제거를 수행하였다. 유기상을 50℃ 이하에서 진공 증발시켜(110℃에서 10% 이하의 LOD, KF 적정에 의한 물함량 0.3% 이하) 순도 약 85-95%의 오일상 표제 화합물을 약 60-70%의 수율로 얻었다.
단계 4. (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌: 이 화합물은 리튬 알콕시드와 9-(2-히드록시프로필)아데닌을 포함하는 조성을 사용하여 제조하였다. 합성 중에 약 0-50℃, 통상 약 20-45℃에서 9-(2-히드록시프로필)아데닌과 리튬 알콕시드를 접촉시킬 수 있을 것이다. 이 조성 및 방법에서 9-(2-히드록시프로필)아데닌은 통상 유기 용액으로 존재한다. 유기 용액은 통상 유기 용매로 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 아세토니트릴, CH2Cl2또는 C1-6알칸올을 포함하며, 보다 일반적으로는 디메틸포름아미드 또는 톨루엔이다. 이 조성물은 임의로 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 또는 아데닌을 추가로 포함하며, 이것은 낮은 수준으로 존재할 경우 9-(2-히드록시프로필)아데닌에 비교할 때 약 15% 미만, 통상 약 10% 미만으로 존재한다. 이 조성 및 방법은 통상 리튬 t-부톡시드 또는 리튬 i-프로폭시드를 사용한다. 그들은 통상 리튬 알콕시드 및 9-(2-히드록시프로필)아데닌과 함께 약 0.9-3.0 몰당량, 일반적으로 약 1.2-1.8 몰당량(단계 4a에서 사용된 아데닌 염기에 대해)의 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트를 반응물질로 사용한다. 구체예는 9-(2-히드록시프로필)아데닌과 리튬 알콕시드와의 접촉 반응에 의해서 제조된 생성물을 포함한다. 이 구체예에서, 반응물질은 유기 용액 상태로 존재하고 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트를 또한 포함한다.
단계 4에서 볼 수 있는 바와 같이, (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌의 합성은 구체적으로 다음과 같다. 불활성 대기(예를 들면, 질소)를 함유하는 반응기에서, 아데닌(0.1 kg), 수산화나트륨(11.8 g), (R)-1,2-프로필렌 카보네이트(0.83 kg) 및 N,N-디메틸포름아미드(6.5 kg)를 약 130℃(통상 125-138℃)로 약 18-30 시간동안 가열하였다. 반응의 종결은 임의로 면적 표준화 HPLC를 사용하여 점검하였으며, 이것이 약 0.5% 이하의 아데닌 잔량을 나타낼 때 반응을 종결하였다. 얻어진 혼합물을 약 25℃(통상 20-30℃)로 냉각시키고, 단계 I 중간체, (R)-9-(2-히드록시프로필)아데닌을 얻었으며, 이것은 이 단계에서 침전될 수 있다. 냉각 후에, THF 내의 2.0 M 리튬 t-부톡시드(3.62 kg)를 단계 I 중간체에 첨가하여 약간 발열 반응으로 (R)-9-(2-히드록시프로필)아데닌 염을 제조하였다. 상기 슬러리를 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트(1.19 kg)로 처리하고, 혼합물을 약 32℃(통상 30-45℃)로 가열하고, 약 2시간 이상(통상 약 2-3시간) 교반하였다. 이 시간 동안 혼합물은 균질하게 된다. 여분의 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트(1.43 kg)를 다시 첨가하고 혼합물을 약 32℃(통상 30-45℃)에서 약 2시간 이상(통상 약 2-3시간) 교반하였다. THF 내의 2.0 M 리튬 t-부톡시드(0.66 kg) 및 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트(0.48 kg)를 2번 더 첨가하였다. 반응의 종결은 임의로 면적 표준화 HPLC를 사용하여 점검하였으며, 이것이 약 0.5% 이하의 아데닌 잔량을 나타낼 때 반응을 종결하였다. 반응이 종결되지 아니한 경우, THF 내의 2.0 M 리튬 t-부톡시드(0.33 kg) 및 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트(0.24 kg)를 첨가하고 혼합물을 약 32℃에서 약 2시간 이상 교반하여 반응을 종결시켰다. 그 후, 혼합물을 약 25℃(통상 약 20-40℃)로 냉각시키고, 결정 아세트산(0.5 kg)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 약 80℃의 최종 최대 혼합물 온도와 약 29 mmHg 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 약 50℃(통상 40-60℃)로 냉각시키고, 물(1.8 kg)을 첨가하고 반응을 여분의 물(1.8 kg)로 세척하였다. 용액을 계속하여 디클로로메탄(약 35 kg)으로 12-48 시간동안 추출하였다(단, 약 5시간 후에 결정 아세트산(0.2 kg)을 수용층에 한번 첨가하고, 또 다시 10시간 후에 첨가함 ). 추출 완료를 임의의 면적 표준화 HPLC에 의해 확인하였으며, 이것이 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)메톡시)프로필]아데닌이 수용층에 약 7% 이하로 존재할 때 추출을 완료하였다. 병합된 디클로로메탄 추출물을 먼저 대기압에서 농축시키고, 약 80℃ 이하의 진공하에서 농축시켜 표제 화합물을 점성 오렌지 오일로 얻었다. 중량 표준화 HPLC를 사용하여 측정할 시, 표제 화합물의 수율은 약 40-45%이었고, 그 순도는 통상 60-65%이였다. 농축 후, 실제 표제 물질의 중량은 이론적 중량의 약 1.6배이었다. 그 원인은 추출 및 농축 이후에 잔존하는 불순물 및/또는 용매에 기인한다.
단계 5. (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 미정제: (R)-PMPA 디에틸에스테르를 유리 산으로 전환시켜 미정제 (R)-PMPA를 제조하였다. 약 90-94%의 (R)-이성체와 약 6-10%의 (S)-이성체를 포함하고 있는 혼합물에서 (R)-이성체의 비율은 약 97-99%의 (R)-PMPA를 갖도록 조절될 수 있다. (R)-이성체의 비율 증가는 약 2.7-3.5의 pH와 약 10-25℃, 통상 약 15-22℃의 온도에서 약 0.1 g/ml 미만, 통상 약 0.08 g/ml 미만, 일반적으로 약 0.07 g/ml 미만의 (R,S)-PMPA를 함유하는 조성물에서 PMPA를 침전시킴에 의해 성취된다. 40-55℃의 상기 (R,S)-PMPA 용액에서 (R)-PMPA 이성체의 비율 증가는 pH를 약 2.4-3.5로 조정하고, 임의로 용액 온도를 10-25℃로 조절하고, 임의로 pH를 약 2.7-3.5로 조절하여 성취할 수 있다.
상기 단계 5에서 나타낸 미정제 (R)-PMPA의 합성은 구체적으로 다음과 같다. 미정제 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌(1.0 kg: 상기 단계 4에서 기술한 아데닌 투입량에 근거한 계산치) 및 아세토니트릴(0.9 kg)을 함유하는 반응기를 50℃이하를 유지하도록 냉각시키면서 브로모트리메틸실란(1.56 kg)을 첨가하였다. 아세토니트릴(0.3 kg)을 사용하여 라인을 세척하고 혼합물을 약 60-75℃에서 튀지 않도록 적당히 휘저으면서 약 2-4 시간 동안 환류하였다. 반응 종결을 면적 표준화 HPLC를 이용하여 점검하였고, 이것이 모노에틸 PMPA 및 디에틸 PMPA의 총량이 약 3% 이하임을 나타낼 때 반응을 종결시켰다. 반응이 미완결일 경우, 브로모트리메틸실란(0.04 kg)을 추가로 반응기에 첨가하고, 적당히 휘저으면서 약 1시간 이상 환류시켰다. 내용물을 먼저 대기압에서 70℃ 이하로 가열하여 휘발물질을 증발시켜 제거하고, 진공(약 24-27 mmHg)하에서 농축시켰다. 반응 내용물을 약 20℃(통상 약 15-25℃)로 냉각한 후, 내용물의 온도를 약 50℃ 이하로 유지하면서 물(1.9 kg)을 잔류물에 첨가하였다(발열적 첨가). 혼합물을 약 20℃로 냉각하고, 디클로로메탄(1.7 kg)으로 약 30분 동안 휘저어 세척하였다. 분리된 수용층을 1 ㎛ 카트리지 필터를 사용하여 여과하고, 물(3.2 kg)로 희석시키고, 약 40℃(통상 약 35-50℃)로 가열하고, 온도를 약 45℃로 유지하면서 NaOH 수용액(50% 용액 상태인 약 0.15 kg의 NaOH)를 사용하여 pH를 약 1.1(통상 약 0.9-1.3)로 조절하였다. PMPA 종자 결정을 혼합물에 첨가하고, 온도를 약 45℃(통상 약 35-50℃)로 유지하면서 50% NaOH 수용액을 사용하여 pH를 약 2.8(통상 약 2.6-3.0)로 조절하였다. 용액이 튀지 않도록 적당히 휘저으면서 약 3-20시간에 걸쳐 약 22℃(통상 약 15-25℃)로 천천히 냉각시켰다. 약 35℃에서 침전이 시작되어 상기 시간 동안 생성물이 침전되었다. 통상 50% NaOH 수용액 또는 필요한 경우 농축 HCl 수용액을 사용하여 슬러리의 pH를 약 3.2(통상 약 3.1-3.3)로 조절하였다. 슬러리를 약 5℃, 통상 약 0-10℃로 냉각시키고, 상기 온도 범위 내에서 약 3시간 이상 천천히 휘저었다. 여과와 냉수(0.35 kg) 및 아세톤(0.3 kg)을 이용한 연속 세척을 통해 고체를 수집하여 미정제 PMPA를 습고체 상태로 얻었다(순도: 약 97%). 생성물을 약 50℃로 가열하고, 물함량이 10% 미만이 되도록 진공에서 건조하였다. 이전의 합성 단계에서 사용한 아데닌의 양으로부터 디에틸 PMPA의 양(수율 100%로 가정)을 계산하였고, 미정제 디에틸 PMPA의 순질량이 아니기 때문에, 미정제 디에틸 PMPA는 다른 불순물을 함유할 수 있다.
단계 6. (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, 순수: 미정제 PMPA(1.0 kg: 물함량 보정)의 물현탁액을 약 100℃(통상 약 95-110℃)로 가열하고 모든 고체가 용해될 때까지 점점 고속으로 교반하고, 얻어진 용액을 고온을 유지하면서 여과하고, 여분의 뜨거운 물(1 kg, 약 95-110℃)을 사용하여 세척하였다. 여과액을 100℃로 가열한 후, 천천히 휘저으면서 먼저 약 3-5시간에 걸쳐 약 30℃(통상 약 20-25℃)로 냉각하고, 약 10℃(통상 약 5-15℃)로 다시 냉각하였다. 약 10℃로 약 3시간 이상 유지한 다음, 여과와 냉수(1.5 kg, 약 0-10℃) 및 아세톤(1 kg)을 이용하여 연속 세척한 후 고체를 수집하였다. 습고체를 물함량이 약 5.9%가 되도록 약 50℃에서 진공으로 건조하여 순수한 PMPA 모노하이드레이트를 얻었다. 면적 표준화 및 중량 표준화 HPLC를 이용하여 측정한 결과, 생성물의 순도는 통상 98% 이상이였다. 순도가 불만족스러울 경우, 상기 단계들을 반복하여 순도를 상승시킬 수 있다.
임의의 재결정: PMPA(0.75 g)를 현탁시킨 H2O(11.3 ml, 15:1 중량비) 현탁액을 95-100℃로 가열하여 재결정하였다. 상온으로 냉각하고, 결정화된 PMPA를 냉장고에 보관하였다. 3시간 후에 TyvekTM를 구비한 성긴 프릿(frit)에서 여과하고, 결정을 빙냉수 및 아세톤으로 세척하고, 일정한 중량이 될 때까지 공기건조하여 솜털같은 백색 고체(제제 B)를 얻었다. 회수는 약 0.64 g(85.3%)이였다. HPLC는 PMPA가 98.5-98.9%의 순도를 가짐을 나타내었다.
제제 B PMPA를 9.6 ml(15:1 중량비)의 물을 95-100℃로 가열하여 임의로 재결정하였다. 상온으로 냉각하고, 결정화된 PMPA를 냉장고에 보관하였다. 3시간 후에 TyvekTM를 구비한 성긴 프릿(frit)에서 여과하고, 결정을 빙냉수 및 아세톤으로 세척하고, 일정한 중량이 될 때까지 석션(suction) 건조하여 솜털같은 백색 고체(제제 C)를 얻었다. 회수는 약 0.52 g(81.3%)이였고, 순도는 약 99.3-99.5%이였다.
제제 C PMPA(0.50 g)를 7.5 ml의 끓는 물(15:1 중량비)에서 임의로 재결정하였다. 상온으로 냉각하고, 결정화된 PMPA를 냉장고에 보관하였다. 3시간 후에 Tyvek를 구비한 성긴 프릿(frit)에서 여과하고, 결정을 빙냉수 및 아세톤으로 세척하고, 일정한 중량이 될 때까지 석션(suction) 건조하여 솜털같은 백색 고체를 얻었다. 여과액도 임의로 농축시켜 백색 고체를 얻었다. PMPA 유도체를 제조하는 데 있어서, 하나 이상의 재결정에 의해 제조된 PMPA를 사용하였다.
단계 7. 비스(POC)PMPA 푸마레이트: NMP와 같은 적절한 용매에서 PMPA, 트리알킬아민(TEA, 디이소프로필 에틸 아민)과 같은 염기 및 클로로메틸-2-프로필 카보네이트를 반응시켜 비스(POC)PMPA를 제조하였다. 반응물질을 약 55-80℃에서 약 1-6시간 동안 적당히 교반하면 좋은 수율로 비스(POC)PMPA를 제조할 수 있다. 비스(POC)PMPA의 합성 반응은 다양한 조건(상기 온도 및 시간 내)하에서 좋은 결과를 제공한다. 예를 들면, 초기 고온 반응 온도(약 70-80℃, 단 80℃ 이하) 후에 보다 낮은 온도(약 55-65℃)에서 짧은 시간(약 30-120분) 동안 반응시키면 좋은 결과를 얻을 수 있다. 예시적 반응으로서 (1) 80℃에서 30분간 반응시킨 후 60-65℃에서 2시간 동안 반응시키는 반응 (2) 약 4시간 동안 60℃에서 반응시키는 반응 및 (3) 2시간 동안 70-72℃에서 반응시키는 반응 등이 있다.
비스(POC)PMPA 합성 반응을 종료된 후, 반응 혼합물에서 고체를 제거하기 위해 임의로 여과하고, 알킬 아세테이트, 통상 C1-4알킬 아세테이트, 예를 들면, n-부틸 아세테이트, n-프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 에틸 아세테이트를 사용하여 세척하였다. 그리고 나서 반응 부피의 30%가 되도록 유기 용매를 진공 증발시켜 제거하였다. 푸마르산을 첨가하여 통상 cBPPF 형태로 침전되는 고체 BPPF를 형성시켰다. BPPF 또는 cBPPF는 소량, 통상 1% 미만(약 0.2-0.4%)의 물 또는 1-메틸-2-피롤리돈, 트리알킬아민(예를 들면, 트리에틸아민, 메틸디에틸아민, 디이소프로필 에틸아민 또는 프로필디에틸아민과 같은 C1-3알킬아민), 메틸 아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, C1-6알칸올, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, CH2Cl2, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 크실렌, 메틸 에틸 케톤, 1,2-디클로로에탄 또는 CHCl3와 같은 유기 용매를 포함할 수 있다. 통상 푸마르산은 n-헥산올, n-프로판올, n-프로판올, 이소프로판올, n-프로판올, 에탄올, 메탄올 등과 같은 C1-6알칸올에 용해된다.
BPPF 또는 cBPPF을 제조하기 위해 사용된 방법 및 조성물은 비스(POC)PMPA 및 푸마르산을 사용하며, 이것들은 반응물질로 접촉된다. 통상 약 3-430 mg/ml, 일반적으로는 약 4-100 mg/ml의 비스(POC)PMPA를 함유하는 용액을 사용할 수 있다. 비스(POC)PMPA: 푸마르산의 몰비는 약 0.6:1 - 1.4:1, 통상 약 0.9:1.1 또는 약 1:1이다. 사용된 용액은 알킬 아세테이트, 1-메틸-2-피롤리디논, 트리알킬아민, C1-6알칸올, 피리딘, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 아세톤, CH2Cl2, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 톨루엔, 크실렌, 메틸 에틸 케톤, 1,2-디클로로에탄 또는 CHCl3와 같은 유기 용매를 포함한다.
비스(POC)PMPA의 합성 및 BPPF를 제조하기 위해 푸마르산을 사용한 결정화는 상기 단계 7에서 기술한 바와 같으며, 구체적으로는 다음과 같다. 질소와 같은 불활성 대기를 갖는 반응기에서 1-메틸-2-피롤리디논(4.12 kg), PMPA 모노하이드레이트(1.00 kg) 및 트리에틸아민(0.996 kg)의 혼합물을 약 15-45분, 통상 약 30분 동안 교반한 후, 클로로메틸-2-프로필 카보네이트(2.5 kg)를 첨가하고 혼합물을 약 55-65℃, 통상 60℃로 가열하고 내용물이 튀지 않도록 교반하면서 반응이 종결될 때까지 약 3-6시간 동안, 통상 약 4시간 동안 교반하였다. 반응의 종결은 임의의 HPLC로 측정(15% 이하의 모노(POC)PMPA의 존재)하였다. 이소프로필 아세테이트(10.72 kg)를 사용하여 혼합물을 희석시키고, 가능한 빨리 약 15-30℃, 통상 약 25℃로 냉각시키고, 혼합물을 약 20-60분, 통상 약 30분 동안 교반하였다. 여과 및 이소프로필 아세테이트(4.44 kg) 세척에 의해 고체를 제거하였다. 병합된 유기층을 약 15-30℃, 통상 약 25℃에서 에멀젼의 형성을 방지하고 상분리가 이루어지도록 하기 위해 약 1-10분 동안 적당히 교반하면서 물(3.28 kg×2)로 추출하였다. 병합된 수용층을 이소프로필 아세테이트(3.56 kg×2)(약 15-30℃, 통상 25℃)를 사용하여 역추출하였다. 모든 유기층을 병합하고, 에멀젼의 형성을 방지하기 위해 약 1-10분 동안 교반하면서 물(2.2 kg)(약 15-30℃, 통상 25℃)로 세척하였다. 병합된 유기층을 약 25-43℃, 단 45℃ 이하에서 진공(26.5-28 mmHg)으로 농축시켜 약 최초 부피의 30%(약 10-12 L/kg PMPA 모노하이드레이트)가 되도록 하였다. 직경 1 ㎛ 필터를 사용한 마무리 필터 후에, 약 20-38℃, 단 40℃ 이하의 온도에서 진공(약 28 mmHg)에서 연노란색 오일이 남을 때까지 유기층을 재농축시켰다. 오일을 푸마르산(0.38 kg)이 용해된 2-프로판올 온용액(약 45-55℃, 통상 약 50℃)에 첨가하고, 완전히 용해될 때까지 약 0.5-2.0시간 동안 강하게 교반하였다. 용액의 냉각을 최소화하면서 직경 1 ㎛ 필터를 사용하여 온용액을 임의로 여과하였다. 균질 용액을 얻기 위해 34-50℃의 여과액을 최저로 교반하였다. 얻어진 용액을 약 30분 동안에 걸쳐 약 30-33℃, 통상 약 32℃로 냉각하고, 임의로 소량의 비스(POC)PMPA 푸마레이트(약 100 mg)를 첨가하고, 약 1-2시간, 통상 약 1시간에 걸쳐 약 12-18℃, 통상 약 15℃로 냉각하였다. 종자 결정의 첨가 이전에 결정이 형성되기 시작할 경우 종자 결정은 필요하지 아니하다. 온도가 하강함에 따라 약 12-33℃에서 결정이 형성된다. 결정이 형성될 때에는 교반을 중지하였다. 혼합물을 15℃에서 약 12시간 이상, 통상 약 12-30시간 동안 방치하였다. 얻어진 슬러리를 여과(TyvekTM)하고, 여과 결정을 이소프로필(0.7 kg)과 부틸 에테르(2.44 kg)(1:4 부피비) 혼합용액으로 세척하였다. 여과 결정을 40℃ 이하에서 진공으로 약 1 내지 10일 동안 건조시키고, 건조 생성물을 임의로 제분0.050" 스크린을 구비한 Fitzmill M5A)하여 비스(POC)PMPA 푸마레이트를 백색 미세 분말성 결정으로 얻었다(순도: 97.0 - 99.5%). 생성물의 순도를 증가시키기 위해 상기한 재결정을 임의로 행할 수 있다.
구체예는 각 방법의 단계 또는 작업이 수행될 때 순간적으로 발생하는 조성물을 포함한다. 예를 들면, 리튬 알콕시드가 9-(2-히드록시프로필)아데닌 용액과 혼합될 때, 혼합 초기 단계의 조성물은 아주 소량의 리튬 알콕시드를 포함하고 있을 것이다. 이 조성물은 용액을 혼합하기 위해 충분히 교반하기 전에는 비균질성 혼합물의 상태로 존재할 것이다. 그러한 조성물은 통상 무시할 수 있을 정도의 반응 생성물을 포함하고 있으며, 대부분 반응물질을 포함하고 있다. 또한 반응이 진행됨에 따라, 반응물질, 생성물질 및 부산물의 비율은 상대적으로 변할 것이다. 이들 경과적 조성물은 반응이 진행됨에 따라 발생하는 중간체이며, 그들은 명백히 본 발명의 구체예에 포함된다.
본 명세서에서 발견되는 인용은 그 참고 문헌이 구체적으로 명시되어 있다.
아래의 실시예는 본 발명을 보다 자세히 설명하나 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
비스(POC)PMPA 푸마레이트의 물리적 성질: cBPPF의 X선 분말 회절 패턴은 제너럴 일렉트릭 모델 XRD-5 X선 회절기와 시멘스 소프트웨어 시스템 인터페이스를 사용하여 분당 2도 2-세타(2θ)의 스캔 속도로 공지 절차(U.S. Pharmacopoeia, vol. 23, 1995, 방법 941, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD)에 따라 측정하였다. BPPF 결정은 그래파이트 모노크로메이터(ES Industries)와 섬광 검출기를 갖는 표준 초점 구리 X선 튜브(Varican CA-8)를 사용하여 40KV 및 -20mA로 작동하는 X선 발생기에 노출시켜 4와 35도 2θ사이에서 스캔하였다. 계산을 위해 사용한 X선 파장의 측정 평균값은 CuKα 1.541838Å이였다. BPPF는 2θ로 표현할 때 4.9, 10.2, 10.5, 18.2, 20.2, 21.9, 24.0, 25.0, 25.5, 27.8, 30.1 및 30.4에서 특징적 X선 분말 회절 피크를 갖는다. 예시적 X선 분말 회절 패턴은 아래에 나타내었다.
BPPF 결정을 또한 시차 주사 열량법으로 분석하였으며, 약 116.1℃에서 시작하여 약 183℃에서 특징적 피크를 갖는 열분석도를 갖는다. 질소 분위기 하에서 분당 10℃의 스캔 속도를 사용하여 상기 열분석도를 얻었다. 열량 스캔은 시차 주입 열량계(TA Instrument, 모델 2200 제어기를 구비한 모델 DSC 2910)을 사용하여 얻은 것이다. 약 5 mg의 BPPF 결정을 사용하여 열분석도를 얻었다. 시차 주사 열량법은 예를 들면, U.S. Pharmacopoeia, Vol. 23, 1995, method 891, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD 등에 기술되어 있다.
시험 샘플이 완전히 액체가 되는 온도인 BPPF의 녹는점은 FP 90 중앙 처리기를 구비한 Mettler FP 81 측정 셀을 사용하여 측정하였으며, 예를 들면, U.S. Pharmacopoeia, Vol. 22, 1994, method 741, method Ia, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD에 개시된 방법에 따라 측정하였다.
모세관 유리 튜브의 바닥에 미세하게 분쇄한 BPPF를 충진시켰다. 경질 표면에 모세관 튜브를 가볍계 두드려 4-6 mm로 꽉 채웠다. 모세관 튜브를 샘플 슬롯에 넣고 온도를 분당 1℃의 속도로 상승시켰다. 녹는점, 114.2 내지 114.6℃는 샘플이 완전히 녹을 때의 온도에 기초한 것이다.
공지된 절차(예를 들면 U.S. Pharmacopoeia, Vol. 23, 1995, method 921, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD)와 제조자의 쿠롱미터의 지시에 따라 Metrohm 684 KF 쿠롱미터를 사용하여 칼 피셔 적정에 의해 BPPF의 물함량을 측정하였다. 분석에 사용된 BPPF의 양, 약 50-100 mg은 분석 저울(Sartorius, 모델 RC210D 또는 그와 동등한 것)을 사용하여 측정하였다. 통상 1.0 중량% 미만의 물을 함유하였다.
Perkin-Elmer 모델 1650 FT-IR 분광기를 사용하여 제조자가 지시한 바에 따라 BPPF 결정에 대한 적외선 분광스펙트럼을 얻었다. 사용 전에 KBr(Aldrich, IR 등급)을 60℃의 진공하에서 밤새 건조하였다. 약 10 중량%(약 5 mg)의 BPPF와 약 90 중량%(약 50 mg)의 KBr을 분쇄하여 미세분말을 얻어 반투명 펠렛을 제조하였다. IR 분광기의 사용은 예를 들면 U.S. Pharmacopoeia, Vol. 22, 1994, method 197, U.S.P. Pharmacopeial Convention, Inc, Rockville, MD; Morrison, R.T. et al., Organic Chemistry, 3rd ed., Allyn and Bacon, Inc., Boston, p 405-412, 1973)에 기술되어 있다. 배경 스캔의 이산화탄소 흡수 간섭을 3% 이하로 감소시키기 위해, 샘플의 스캔 이전에 고순도의 약 6 p.s.i 질소 가스를 5분 이상 분광기 샘플 체임버에 흘러주었다. BPPF 결정은 약 3224(O-H), 3107-3052(N-H, C=C-H), 2986-2939(지방족 C-H), 1759(알킬 에스테르 C=O), 1678(방향족 C=N), 1620(방향족 C=C), 1269(포스페이트 P=O) 및 1102(C-O-C) cm-1에서 특징적 밴드를 갖는 적외선 흡수 스펙트럼을 나타낸다.
BPPF의 용해도를 다양한 용매에서 측정하였다. BPPF는 본 발명의 방법 및 구체예에서 사용된 극성 용매에 대부분 용해가능한 것으로 밝혀졌다. 디메틸포름아미드 대한 BPPF의 용해도는 428 mg/ml이고, 프로필 아세테이트:물(1:1 부피비), 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 0.1 N HCl 및 아세톤에 대한 용해도는 약 15-100 mg/ml이였다. 아세토니트릴, 이소프로필 아세테이트 및 탈이온수(pH 3.3)에 대한 BPPF의 용해도는 약 3-15 mg/ml이였다. BPPF는 CH2Cl2, 디에틸 에테르 및 헥산에 낮은 용해도를 갖는다.
휴렛 패커드 모델 8425A 다이오드 분광기를 사용하여 제조자의 지시에 따라 BPPF에 대한 자외선 스펙트럼을 얻었다. 분석에 사용한 BPPF의 양, 약 25 mg은 분석 저울(Sartorius, 모델 RC210D 또는 이와 동등한 것)을 사용하여 계량하였고, HPLC 또는 분광등급 용액을 사용하였다. 0.01 M 인산 칼륨 완충용액에서 pH가 6일 때 10 ㎍/ml BPPF의 몰흡수도는 14930 M-1cm-1이였고, 0.01 N HCl 용액에서 pH가 2일 때 15 ㎍/ml BPPF의 몰흡수도는 15010 M-1cm-1이였다. 메탄올에서 BPPF(10 ㎍/ml)는 약 260 nm에서 λmax를 갖는다.
BPPF 결정은 상온 및 92% 상대 습도에서 37일까지 비흡습성이다. BPPF는 전위차계로 측정시 3.8의 pKa를 갖는다.
실시예 2
(R)-PMPA 이성체의 키랄 함량 증가. (R,S)-PMPA·H2O(2.5 g, 약 93% R 이성체)를 물(100 ml)을 함유하고 있는 플라스크에 현탁시키고, HCl 및 NaOH를 사용하여 pH를 7.12로 조절하였다. 용액을 40℃로 가열하고, pH를 약 5.0으로 조절하였다. 그리고 나서 pH를 3.1로 조절하고, (R)-PMPA 종자 결정을 첨가하였다. 용액을 상온으로 냉각되도록 하고 약 2시간 동안 방치하였다. 용액을 성긴 유리 프릿 신터드 유리 깔때기로 여과하고, 빙냉수(10 ml) 및 아세톤(10 ml)으로 세척하여 고체를 수집하였다. 얻어진 PMPA는 98.3%의 (R) 이성체를 포함하였다. 2.5 g의 (R,S)-PMPA(약 93% (R) 이성체)와 25 ml의 물을 사용하여 유사하게 실시한 경우에는 (R) 이성체의 키랄 함량 증가가 관측되지 아니하였다. 0.776 g의 (R,S)-PMPA(약 93% (R)-이성체)와 10 ml의 물을 사용하여 유사하게 수행할 경우, (R) 이성체의 키랄 함량이 99.6%로 증가하였다.
실시예 3
cBPPF 및 비스(POC)PMPA·시트레이트 염의 고체상 화학적 안정성을 테스트하기 위해 각각의 화합물을 다른 조건에 보관하였다. BPPF 분말이 고온 및 높은 상대습도에 예측을 벗어날 정도로 안정하다는 결과를 얻었다.
조건 시간* BFFP% 모노(POC)PMPA 푸마레이트% 비스(POC)PMPA 시트레이트 모노(POC)PMPA 시트레이트
40℃, 75%** 0 99.0 1.0 99.0 1.0
14 98.3 1.7 96.9 3.1
30 98.1 1.9 92.9 7.1
60 97.1 2.9 77.6 22.4
60℃, 75%** 0 99.0 1.0 99.0 1.0
3 96.9 3.1 24.0 58.9***
7 -- -- 6.7 76.2***
11 90.4 9.6 -- --
15 81.3 18.7 -- --
*일,**상대 습도,***모노(POC)PMPA 시트레이트 이외에 다른 생성물이 발생함.
실시예 4
비스(POC)PMPA 푸마레이트의 조성. 결정성 BPPF를 다른 몇몇 부형제와 함께 다음과 같이 조성하였다.
성분 중량% 단위 함량 당 (mg/정제)
BPPF 34.0 75
락토즈 모노하이드레이트, NF
*내과립부 54.0 119.2
*외과립부 2.0 4.4
전젤라틴화 전분, NF 5.0 11.0
크로스카르멜로즈 소디움, NF
*내과립부 2.0 4.4
*외과립부 2.0 4.4
마그네슘 스테아레이트, NF 1.0 2.2
상기 조성에서, 전젤라틴화 전분 NF는 정제 압축용 결합제 및 분해제로 사용되었다. 내부적으로 가교된 소디움 카르복시메틸셀룰로즈인 크로스카르말로즈(Croscarmallose) 소디움 NF는 정제 분해 및 용해를 용이하게 하기 위해 사용되었다. 락토즈 모노하이드레이트 NF는 정해 분해와 정제 제조를 용이하게 하는 희석제로 사용되었다. 마그네슘 스테아레이트 NF는 정제 압축 공정에서 정제 방출을 용이하게 하는 윤활제로 사용되었다.
BPPF를 포함하는 정제는 전젤라틴화 전분 NF, 크로스카르말로즈 소디움 NF 및 락토즈 모노하이드레이트 NF를 블렌더에서 블렌딩하여 제조하였다. 적절한 습과립이 형성될 때까지 물을 첨가하였다. 습과립을 유동층 건조기에서 3% 미만 손실의 수분 함량까지 건조하고, 건조된 과립을 밀에 통과시켜 제분하였다. 제분된 과립을 외과립 부형제, 크로스카르말로즈 소디움 및 락토즈 모노하이드레이트와 병합하고 믹서에서 혼합하여 분말 블렌드를 얻었다. 분말 블렌드를 마그네슘 스테아레이트와 블렌딩한 후, 정제로 압축하였다. 정제를 폴리에스테르 섬유 충진제 및 임의의 실리카겔 건조제와 함께 유리병에 채웠다.

Claims (20)

  1. 식 (1)의 조성물:
    식 (1)에서 B는 아데닌-9-일이고, R은 각각 -H 또는 -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2이나, 적어도 하나의 R은 -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2이다.
  2. 제1항에 있어서, 2개의 R이 모두 -CH2-O-C(O)-O-CH(CH3)2인 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 결정성 고체인 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 탄소원자 키랄 중심(*)에서 어느 하나의 이성체의 함량이 풍부하거나 이성체가 완전히 분해된 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 조성물이 Cu-kα 방사선을 사용할 때 약 2θ 25에서 X선 분말 회절 스펙트럼 피크를 갖는 조성물.
  6. 제1항의 조성물과 허용되는 부형제를 포함하는 조성물.
  7. 리튬 알콕시드와 9-(2-히드록시프로필)아데닌 용액을 포함하는 조성물.
  8. pH 약 2.7-3.5인 (R,S)-PMPA 용액을 포함하는 조성물로서, 상기 용액이 약 0.1 g/ml 미만의 (R,S)-PMPA을 포함하고 그 중 약 90-94%의 PMPA가 (R)형 구조인 조성물.
  9. 바이러스에 감염되거나 감염될 위험이 있는 환자에게 제1항의 조성물을 유효 치료량으로 경구투여하는 것을 포함하는 방법.
  10. 비스(POC)PMPA와 푸마르산을 접촉시키는 것을 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 푸마르산이 2-프로판올에 용해된 방법.
  12. 리튬 알콕시드와 9-(2-히드록시프로필)아데닌 용액을 혼합시키는 것을 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 리튬 알콕시드가 메톡시드, 에톡시드, n-프로폭시드, i-프로폭시드, n-부톡시드, i-부톡시드, t-부톡시드, 네오펜톡시드, n-펜톡시드, i-펜톡시드 또는 n-헥소시드, n-헵톡시드, 2-헵톡시드, n-옥톡시드, 2-옥톡시드, 통상 t-부톡시드 또는 i-프로폭시드로 구성된 군에서 선택되는 알콕시드인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 리튬 알콕시드가 리튬 t-부톡시드 또는 리튬 i-프로폭시드인 방법.
  15. PMPA 중 약 90-94%가 (R)형 구조를 갖는 (R,S)-PMPA를 약 0.08 g/ml 미만으로 함유하는 용액의 pH를 약 2.7-3.5로 조절하는 것을 포함하는 방법.
  16. 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌·푸마르산(1:1), 전젤라틴화 전분, 크로스카르멜로즈 소디움, 락토즈 모노하이드레이트 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 정제를 포함하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌·푸마르산(1:1)이 결정성인 조성물.
  18. 제16항에 있어서, 상기 정제가 75 mg의 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌·푸마르산(1:1), 11 mg의 전젤라틴화 전분, 8.8 mg의 크로스카르멜로즈 소디움, 123.6 mg의 락토즈 모노하이드레이트 및 2.2 mg의 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 조성물.
  19. 액체, 9-[2-(R)-[[비스[[(이소프로폭시카르보닐)옥시]메톡시]포스피노일]메톡시]프로필]아데닌·푸마르산(1:1)과 의학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 혼합물로부터 습과립 제조방법에 의해 제조된 생성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 액체가 물이고, 상기 방법이 추가로 습과립을 임의로 건조시키는 것을 포함하는 생성물.
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