WO2016052930A1 - 고순도의 (r)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법 - Google Patents

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adenine
phosphonomethoxy
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최원경
박은랑
조영범
이재헌
장영길
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한미정밀화학주식회사
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    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Definitions

  • the present invention relates to a process for preparing high purity (R) -9- [2- (phosphonomethoxy) propyl] adenine (PMPA) and to (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate in crystalline form used therein. will be.
  • Tenofovir disoproxil fumarate chemical name: 9- [ (R) -2-[[bis [[((isopropoxycarbonyl) oxy] methoxy] phosphinyl] methoxy] propyl ]
  • Adenine fumarate is a kind of prodrug that is useful as a pharmaceutical raw material for the treatment of hepatitis B disease or acquired immune deficiency disease. It is metabolized by nopovir (chemical name: (R) -9- [2- (phosphonomethoxy) propyl] adenine, PMPA) to become active.
  • TDF is currently sold under various brand names worldwide, for example, in the treatment of acquired immunodeficiency disorders, such as Truvada TM, Attripla TM, Complera TM and Stribild TM. ) And Viread TM as a therapeutic agent for hepatitis B disease.
  • TDF Various methods are known for producing TDF as follows.
  • Korean Laid-Open Patent Publication No. 2000-29705 discloses (R) -9- [2- (hydroxy) propyl] adenine (HPA) in diethyl p -toluenesulfonyloxymethyl in dimethylformamide as in Scheme 1 below.
  • a method of preparing an intermediate by reacting with phosphonate (DESMP) and lithium t -butoxide, and then dealkylating it with bromotrimethylsilane in acetonitrile is disclosed.
  • Korean Patent Publication No. 2006-105807 discloses an intermediate prepared by reacting HPA and DESMP with magnesium t -butoxide in dimethylformamide, as shown in Scheme 2 below, and dealkylating using bromotrimethylsilane. A method is disclosed.
  • WO 2014/033688 discloses HPA and dialkyl p -toluenesulfonyloxymethylphosphonate or dialkyl methylsulfonyloxymethylphosphonate in 2,2,6 organic solvents containing alcohols.
  • a method of preparing an intermediate by reacting with 6-tetramethylpiperidinylmagnesium and then dealkylating is disclosed.
  • Another object of the present invention is to provide a crystalline (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate used in the above method.
  • the present invention comprises the steps of (1) preparing a compound of formula 5 by reacting a compound of formula 3 with a compound of formula 4-1 or a compound of formula 4-2 and magnesium alkoxide; And (2) of Formula 5 obtained in step (1)
  • a process for preparing (R) -9- [2- (phosphonomethoxy) propyl] adenine comprising the step of preparing a compound:
  • each R 1 is independently C 1-6 alkyl.
  • the invention also provides 6.44 ⁇ 0.2 °, 12.20 ⁇ 0.2 °, 12.70 ⁇ 0.2 °, 14.42 ⁇ 0.2 °, 16.01 ⁇ 0.2 °, 16.38 ⁇ 0.2 °, 16.90 ⁇ 0.2 °, 18.39 ⁇ 0.2 °, on the X-ray diffraction spectrum.
  • a crystalline (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate comprising a peak at diffraction angle (2 ⁇ ) of 31.72 ⁇ 0.2 ° and 33.10 ⁇ 0.2 °.
  • the method for preparing (R) -9- [2- (phosphonomethoxy) propyl] adenine (PMPA) according to the present invention has a high purity (diethoxyphosphoryl) because the reaction process is easy and there is little generation of impurities during the reaction. Since methyl naphthalene-1-sulfonate or (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-2-sulfonate is used, PMPA with high purity can be manufactured.
  • (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate is a solid substance, which is easier to handle when used in the production of PMPA than the known oil-based diethyl p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate, which is suitable for mass production. Because it is a solid phase material, it can be produced in a homogeneous and constant quality than the oil phase material.
  • the PMPA prepared by the method of the present invention is very high purity, it can be used to prepare high-purity acid addition salts of tenofovir disoproxyl (TD) and tenofovir disoproxyl (TD). It is very advantageous to produce high quality raw medicines.
  • 3 and 4 are XRD analysis results of 1-DENMP crystals obtained in Preparation Examples 3-1 and 3-2, respectively.
  • the compound of formula 3 (R) -9- [2- (hydroxy) propyl] adenine) is a compound of formula 4-1 ((diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate) or By reacting with a compound of formula 4-2 ((diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-2-sulfonate) and magnesium alkoxide, the compound of formula 5 ( (R) -9- [2- (dialkylphosphonomethoxy) Propyl] adenine); And
  • each R 1 is independently C 1-6 alkyl.
  • step (1) (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate or (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-2-sulfonate is added to (R) -9- [2- (hydroxy) propyl in an organic solvent. ] Is reacted with adenine and magnesium alkoxide to produce (R) -9- [2- (dialkylphosphonomethoxy) propyl] adene.
  • (R) -9- [2- (hydroxy) propyl] adenine and magnesium alkoxide were added to the organic solvent and stirred, followed by (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate or (diethoxyphosph) Foryl) methyl naphthalene-2-sulfonate is added and stirred. After cooling the reaction, it is concentrated, an organic solvent is added to precipitate a solid, and then the reaction is filtered and the filtrate is concentrated again to prepare (R) -9- [2- (dialkylphosphonomethoxy) propyl] adene. .
  • magnesium alkoxide magnesium methoxide, magnesium ethoxide, magnesium propoxide, magnesium butoxide, or magnesium t -butoxide may be used.
  • magnesium alkoxide may be used in an amount of 0.9 to 3 equivalents based on 1 equivalent of (R) -9- [2- (hydroxy) propyl] adenine, and preferably in an amount of 1 to 2 equivalents. .
  • dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, methyl acetate, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, etc. may be used alone or in combination. Can be used.
  • organic solvent used for the separation solid precipitation
  • step (1) may be performed as follows. First, (R) -9- [2- (hydroxy) propyl] adenine and magnesium t -butoxide were added to the container, dimethylformamide was added, and the temperature was raised to about 55-65 ° C. for 30-60 minutes. Stir. The temperature is raised to about 70-80 ° C.
  • step (2) of the preparation method of the present invention (R) -9- [2- (phosphonomethoxy) is obtained by dealkylation of (R) -9- [2- (dialkylphosphonomethoxy) propyl] adenine.
  • the dealkylation reaction can be carried out using any known method, for example, the method disclosed in Korean Patent Laid-Open No. 2000-29705.
  • (R) -9- [2- (dialkylphosphonomethoxy) propyl] adenine is added to the organic solvent, bromotrimethylsilane is added, followed by stirring.
  • the reaction solution may be concentrated, crystallized with an organic solvent and water, and then the precipitated solid may be filtered to prepare (R) -9- [2- (phosphonomethoxy) propyl] adenine.
  • the bromotrimethylsilane may be used in an amount of 1 to 5 equivalents, preferably 3 to 4 equivalents based on 1 equivalent of (R) -9- [2- (dialkylphosphonomethoxy) propyl] adenine Can be used as
  • dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, dichloromethane, chloroform, methyl acetate, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, etc. may be used alone or in combination. Can be used.
  • the organic solvent used for the crystallization is methanol, ethanol, propanol, butanol, t -butanol, dichloromethane, chloroform, methyl acetate, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, water, etc. May be used alone or in combination.
  • each R 1 is independently C 1-6 alkyl.
  • the compound of formula 1 dialkyl hydroxymethylphosphonate
  • the base is added and then cooled, and then the compound of formula 2-1 (1-naphthalenesulfonyl chloride) or the After adding a compound of formula 2-2 (2-naphthalenesulfonyl chloride) and stirring to precipitate a solid, the reaction mixture was filtered to separate the filtrate, extracted and concentrated to give a solid compound of formula 4-1 ((diethoxyphosph) Foryl) methyl naphthalene-1-sulfonate) or an oil compound ((diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-2-sulfonate) may be prepared.
  • organic solvent dichloromethane, chloroform, methyl acetate, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, toluene and the like may be used alone or in combination.
  • organic bases and inorganic bases such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate may be used alone or in combination.
  • the base may be used in an amount of 0.5 to 5 equivalents based on 1 equivalent of dialkyl hydroxymethylphosphonate, and preferably in an amount of 1 to 2 equivalents.
  • 1-naphthalenesulfonyl chloride or 2-naphthalenesulfonyl chloride may be used in an amount of 0.5 to 3.0 equivalents based on 1 equivalent of dialkyl hydroxymethylphosphonate, preferably in an amount of 0.5 to 1.5 equivalents Can be used.
  • the reaction temperature of the reaction may proceed to 0 °C to 80 °C, preferably may proceed to 20 °C to 40 °C.
  • the reaction time may proceed for 2 to 48 hours, preferably for 2 to 24 hours.
  • the compound of formula 4-1 is a crystalline compound
  • the compound of formula 5 is a compound of formula 3-1 Prepared by reaction with magnesium alkoxide.
  • (1b) It may be prepared by a method comprising the step of crystallizing the compound of Formula 4-1 in water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof.
  • the compound of formula 1 dialkyl hydroxymethylphosphonate
  • the compound of formula 2-1 (1-naphthalenesulfonyl chloride)
  • the reaction mixture is filtered to separate the filtrate, and extracted and concentrated to prepare the compound of formula 4-1 ((diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate) as a solid.
  • organic solvent dichloromethane, chloroform, methyl acetate, ethyl acetate, acetonitrile, tetrahydrofuran, acetone, methyl ethyl ketone, toluene and the like may be used alone or in combination.
  • organic bases and inorganic bases such as trimethylamine, triethylamine, tributylamine, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate may be used alone or in combination.
  • the base may be used in an amount of 0.5 to 5 equivalents based on 1 equivalent of dialkyl hydroxymethylphosphonate, and preferably in an amount of 1 to 2 equivalents.
  • 1-naphthalenesulfonyl chloride may be used in an amount of 0.5 to 3.0 equivalents based on 1 equivalent of dialkyl hydroxymethylphosphonate, and preferably in an amount of 0.5 to 1.5 equivalents.
  • the reaction temperature of the reaction may proceed to 0 °C to 80 °C, preferably may proceed to 20 °C to 40 °C.
  • the reaction time may proceed for 2 to 48 hours, preferably for 2 to 24 hours.
  • the compound of formula 4-1 obtained in step (1a) is crystallized in water, an organic solvent, or a mixed solvent thereof to prepare a compound of formula 4-1 in crystalline form.
  • the organic solvent may be selected from the group consisting of dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dimethylacetamide, acetone, ethanol, isopropanol, methanol and a mixed solvent thereof.
  • the water and the organic solvent may be alternately used one or more times.
  • the amount of water or organic solvent used in the crystallization reaction may be 1 to 40 ml, more specifically 1 to 8 ml, based on 1 g of dialkyl hydroxymethylphosphonate.
  • the temperature condition of the crystallization reaction may be, for example, 0 ⁇ 60 °C, more specifically 0 ⁇ 35 °C.
  • the time of the crystallization reaction may be, for example, 1 to 24 hours, more specifically 1 to 6 hours.
  • the (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate of the crystalline form was 6.44 ⁇ 0.2 °, 12.20 ⁇ 0.2 °, 12.70 ⁇ 0.2 °, 14.42 ⁇ 0.2 °, 16.01 ⁇ 0.2 °, 16.38 ⁇ on the X-ray diffraction spectrum 0.2 °, 16.90 ⁇ 0.2 °, 18.39 ⁇ 0.2 °, 18.98 ⁇ 0.2 °, 19.65 ⁇ 0.2 °, 20.57 ⁇ 0.2 °, 21.75 ⁇ 0.2 °, 21.99 ⁇ 0.2 °, 22.85 ⁇ 0.2 °, 23.46 ⁇ 0.2 °, 24.86 ⁇ Peaks at diffraction angles 2 ⁇ of 0.2 °, 25.35 ⁇ 0.2 °, 25.98 ⁇ 0.2 °, 31.72 ⁇ 0.2 ° and 33.10 ⁇ 0.2 °.
  • the peaks may be peaks having a relative intensity
  • the crystalline (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate is 12.99 ⁇ 0.2 °, 13.41 ⁇ 0.2 °, 15.31 ⁇ 0.2 °, 23.74 ⁇ 0.2 °, 24.34 ⁇ 0.2 °, on an X-ray diffraction spectrum. It may further have a peak at the diffraction angle 2 ⁇ selected from the group consisting of 29.10 ⁇ 0.2 °, 30.62 ⁇ 0.2 ° and 32.52 ⁇ 0.2 °. The additional peaks may be peaks having a relative intensity of 0.3% or more and less than 1.0% and 2 ⁇ of 35 ° or less.
  • the method for preparing (R) -9- [2- (phosphonomethoxy) propyl] adenine (PMPA) is a crystalline (die) having a high purity since the reaction process is easy and the generation of impurities during the reaction is small. Since oxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate is used as an intermediate, high purity PMPA can be produced.
  • the crystalline (diethoxyphosphoryl) methyl naphthalene-1-sulfonate is mass-produced because it is easier to handle when used in the manufacture of PMPA than the oily diethyl p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate already known as a solid substance.
  • the solid phase material it can be produced in homogeneous and constant quality than the oil phase material, and it has the advantage that the precise equivalent amount can be input during the reaction.
  • the PMPA prepared by the method of the present invention is very high in purity, it can be used to produce tenofovir disoproxyl and its acid addition salt in high purity, which is very advantageous for producing high quality drug substance.
  • the acid addition salts include fumarate, succinate, oxalate, saccharate, tartrate, citrate, salicylate, Oxalate, oleanolate, coumalate, orotate and the like can be exemplified.
  • PMPA and tenofovir disopoxyl acid addition salts prepared in the present invention can improve the purity to a desired level through purification if necessary.
  • Tenofovir disoproxyl fumarate assays are detailed in the United States Pharmacopoeia registered monograph, with high performance liquid chromatography (HPLC) assays and impurities management criteria (2011, Authorized USP pending Monograph Ver). . One).
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the buffer was prepared by adjusting the pH to 5.5 by adding phosphoric acid to an aqueous 0.01 M sodium hydrogen phosphate solution.
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was measured using a 300MHz FT-NMR spectrometer (Bruker, Germany).
  • the X-ray diffraction spectrum was measured using a D2 Phaser X-ray powder diffraction spectrometer (Bruker, Germany), the differential calorimetry (DSC) was DSC1 (Mettler Toledo, Swiss) ) was used.
  • the DSC analysis results are shown in FIG. 1, and the XRD data are shown in FIG. 3 and Table 1 (in Table 1 below, only peaks having a relative intensity of 0.3% or more and 2 ⁇ or less of 35 ° are described).
  • reaction solution was cooled to room temperature, 3.6 ml of acetic acid was added thereto, stirred at the temperature for 60 minutes, and concentrated under reduced pressure to remove dimethylformamide.
  • 5.0 ml of water and 75 ml of dichloromethane were added to the concentrate, followed by stirring at room temperature for about 60 minutes.
  • the reaction solution was filtered and the remaining filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain (R) -9- [2- (diethylphosphonomethoxy) propyl] adenine (DPPA) as an intermediate.
  • reaction solution was cooled to room temperature, 3.6 ml of acetic acid was added thereto, stirred at the temperature for 60 minutes, and concentrated under reduced pressure to remove dimethylformamide.
  • 5.0 ml of water and 75 ml of dichloromethane were added to the concentrate, followed by stirring at room temperature for about 60 minutes.
  • the reaction solution was filtered and the remaining filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain (R) -9- [2- (diethylphosphonomethoxy) propyl] adenine (DPPA) as an intermediate.
  • tenofovir was prepared using diethyl p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate (DESMP) and lithium t-butoxide according to the procedure disclosed in Korean Laid-Open Patent Publication No. 2000-29705.
  • DESMP diethyl p-toluenesulfonyloxymethylphosphonate
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Manufacturing method DESMP and lithium tert -butoxide use Use of 1-DENMP and magnesium tert -butoxide in solid phase 2-DENMP and Magnesium tert -butoxide in oil
  • Purity of Tenofovir (PMPA) 96.5% 98.7% 98.8% 99.3% Yield of tenofovir (PMPA) 41.0% 57.6% 48.4% 73.0%
  • DESMP diethyl p -toluenesulfonyloxymethylphosphonate
  • 1-DENMP die
  • tenofovir (PMPA) prepared in Example 2 was added to the vessel, and 15 ml of N-methylpyrrolidone and 5.1 ml of triethylamine were added thereto.
  • the reaction solution was heated to about 63 ° C., stirred for 30 minutes, 8.7 g of chloromethyl isopropyl carbonate was added, and stirred at the temperature for 4 hours.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, and then cooled to 5 ° C., and 25 ml of cold water was added thereto at 15 ° C. or lower. Stirred at 15 ° C. for 1 hour and extracted twice with 15 ml of methylene chloride.
  • TDF tenofovir disophoryl fumarate

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Abstract

본 발명은 고순도의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)의 제조방법에 관한 것으로서, 반응 공정이 용이하고 반응 중 불순물 생성이 적어 순도가 높은 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트 또는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트를 중간체로 사용하므로, 순도가 높은 PMPA를 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법으로 제조된 PMPA는 순도가 매우 높으므로 이를 사용하면 테노포비어 디소프록실 및 이의 산 부가염을 고순도로 제조할 수 있어 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.

Description

고순도의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법
본 발명은 고순도의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)의 제조방법 및 이에 사용되는 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트에 관한 것이다.
테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF, tenofovir disoproxil fumarate, 화학명: 9-[(R)-2-[[비스[[(이소프로폭시카보닐)옥시]메톡시]포스피닐]메톡시]프로필]아데닌 푸마레이트)는 B형 간염 질환이나 후천성면역결핍증 질환의 치료에 의약 원료물질로 유용하게 사용되고 있는 일종의 프로드럭(prodrug)으로서, 경구 투여하면 디소프록실기가 가수분해된 포스폰산 형태의 테노포비어(화학명: (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌, PMPA)로 대사되면서 활성을 나타내게 된다.
TDF는 현재 전세계적으로 다양한 상품명으로 판매되고 있으며, 예를 들면 후천성면역결핍증 질환 치료제로서 트루바다(Truvada™), 아트리플라(Atripla™), 콤플레라(Complera™) 및 스트리빌드(Stribild™)가 판매되고 있고, 또한 B형 간염 질환의 치료제로서 비리어드(Viread™)가 판매되고 있다.
TDF를 제조하기 위하여 다음과 같은 다양한 방법들이 공지되어 있다.
대한민국 공개특허공보 제2000-29705호는, 하기 반응식 1과 같이, (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌(HPA)을 디메틸포름아미드 중에서 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트(DESMP) 및 리튬 t-부톡사이드와 반응시켜 중간체를 제조한 후, 이를 아세토니트릴 중에서 브로모트리메틸실란을 사용하여 탈알킬화하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000001
또한, 대한민국 공개특허공보 제2006-105807호는, 하기 반응식 2와 같이, HPA와 DESMP를 디메틸포름아미드 중에서 마그네슘 t-부톡사이드와 반응시켜 중간체를 제조하고, 브로모트리메틸실란을 사용하여 탈알킬화하는 방법을 개시하고 있다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000002
또한, 국제특허공개 제WO 2014/033688호는 HPA와 디알킬 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 또는 디알킬 메틸설포닐옥시메틸포스포네이트를 알코올을 포함하는 유기용매 중에서 2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐마그네슘과 반응시켜 중간체를 제조한 후, 탈알킬화하는 방법을 개시하고 있다.
상기의 방법들은 모두 테노포비어 디소프록실 및 이의 산 부가염을 제조하기 위하여 사용하는 중요 중간체인 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)을 제조하는 공정에 관한 것으로, 반응에 사용하는 원료의 이탈기가 p-톨루엔설포닐기를 포함하는 구조를 가지고 있다. 이 원료의 경우 액상으로 존재하기 때문에 정제 및 취급이 어려워 고순도로 제조하는 것이 매우 어렵다. 그렇기 때문에, 이 중간체 제조 단계에서 불순물 생성을 최소화하여 고순도의 PMPA를 제조하는 것이 제약 산업 분야의 요구에 부합하는 고순도의 테노포비어 디소프록실 및 이의 산 부가염을 제조하는데 핵심이라고 할 수 있다.
이에 본 발명자들은 고순도의 PMPA를 제조하기 위하여 일련의 연구를 수행하던 중 HPA를 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트 또는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시킬 경우 고순도의 PMPA를 제조할 수 있다는 결과를 얻어 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 고순도의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 방법에 사용되는 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트를 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 (1) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4-1의 화합물 또는 화학식 4-2의 화합물 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및 (2) 상기 단계 (1)에서 얻은 화학식 5의 화합물을 탈알킬화하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법을 제공한다:
[화학식 3]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000003
[화학식 4-1]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000004
[화학식 4-2]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000005
[화학식 5]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000006
[화학식 6]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000007
상기 화학식 4-1, 4-2 및 5에서, R1은 각각 독립적으로 C1-6알킬이다.
본 발명은 또한 X-선 회절 스펙트럼상에서 6.44±0.2°, 12.20±0.2°, 12.70±0.2°, 14.42±0.2°, 16.01±0.2°, 16.38±0.2°, 16.90±0.2°, 18.39±0.2°, 18.98±0.2°, 19.65±0.2°, 20.57±0.2°, 21.75±0.2°, 21.99±0.2°, 22.85±0.2°, 23.46±0.2°, 24.86±0.2°, 25.35±0.2°, 25.98±0.2°, 31.72±0.2° 및 33.10±0.2°의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는, 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트를 제공한다.
본 발명에 따른 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)의 제조방법은, 반응 공정이 용이하고 반응 중 불순물 생성이 적어 순도가 높은 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트 또는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트를 사용하므로, 순도가 높은 PMPA를 제조할 수 있다.
특히 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트는 고체상의 물질로서, 이미 알려진 오일상의 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트보다 PMPA 제조에 사용시 취급이 용이하여 대량 생산에 적합하며 고체상의 물질이기에 오일상의 물질보다 균질하고 일정한 품질로 생산이 가능하여 반응시 정확한 당량의 투입이 가능한 장점을 가지고 있다.
뿐만 아니라, 그리냐드(Grignard) 시약과 같이 수분 및 공기접촉에 민감한 시약을 사용하지 않으므로 안전하고, 재현성 있는 생산이 가능하며, 반응에 사용하는 마그네슘 알콕사이드의 취급이 용이하기 때문에 대량생산에 적합한 장점을 가지고 있다.
또한, 본 발명의 방법으로 제조된 PMPA는 순도가 매우 높으므로, 이를 사용하면 테노포비어 디소프록실(TD) 및 테노포비어 디소프록실(TD)의 산 부가염을 고순도로 제조할 수 있어 고품질의 원료 의약품을 생산하는데 매우 유리하다.
도 1 및 2는 각각 제조예 3-1 및 3-2에서 얻은 1-DENMP 결정의 DSC 분석결과이다.
도 3 및 4는 각각 제조예 3-1 및 3-2에서 얻은 1-DENMP 결정의 XRD 분석결과이다.
본 발명의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)의 제조방법은,
하기 반응식 3-1 또는 3-2에 나타난 바와 같이,
(1) 하기 화학식 3의 화합물((R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌)을 하기 화학식 4-1의 화합물((디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트) 또는 화학식 4-2의 화합물((디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트) 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물((R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌)을 제조하는 단계; 및
(2) 상기 단계 (1)에서 얻은 화학식 5의 화합물((R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌)을 탈알킬화하여 하기 화학식 6의 화합물((R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌)을 제조하는 단계를 포함한다.
[반응식 3-1]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000008
[반응식 3-2]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000009
상기 반응식 3-1 및 3-2에서, R1은 각각 독립적으로 C1-6알킬이다.
본 발명의 제조방법의 각 단계를 보다 구체적으로 설명하면 아래와 같다.
단계 (1)의 절차
단계 (1)에서는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트 또는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트를 유기용매 중에서 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시켜 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조한다.
보다 구체적으로, (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌과 마그네슘 알콕사이드를 유기용매에 가하고 교반한 후, (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트 또는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트를 가하고 교반한다. 반응물을 냉각 후 농축하고 유기용매를 가하여 고체를 석출시킨 다음, 반응물을 여과하고 여액을 다시 농축하여 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조할 수 있다.
상기 마그네슘 알콕사이드로는 마그네슘 메톡사이드, 마그네슘 에톡사이드, 마그네슘 프로폭사이드, 마그네슘 부톡사이드, 또는 마그네슘 t-부톡사이드를 사용할 수 있다.
또한, 상기 마그네슘 알콕사이드는 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌 1 당량에 대하여 0.9 내지 3 당량의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
상기 반응에 사용하는 유기용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 분리(고체석출)를 위해 사용하는 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 헥산, 헵탄, 시클로헥산 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트 또는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트는 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌 1 당량에 대하여 0.9 내지 3 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 단계 (1)은 다음과 같이 수행될 수 있다. 먼저, 용기에 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌과 마그네슘 t-부톡사이드를 투입하고, 디메틸포름아미드를 첨가한 후 약 55~65℃까지 승온시키고 30~60분 동안 교반한다. 다시 약 70~80℃까지 승온시키고, (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트 또는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트를 첨가한 후 약 2시간 동안 교반한다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 아세트산을 투입하여 실온에서 30~60분 동안 교반한 후 감압 농축시키고, 디클로로메탄을 첨가한다. 반응액을 실온에서 30~60분 동안 교반하고 여과한 후, 여액을 감압 농축시켜 오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌을 얻을 수 있다.
단계 (2)의 절차
본 발명의 제조방법의 단계 (2)에서는 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 탈알킬화하여 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조하는데, 상기 탈알킬화 반응은 공지된 임의의 방법, 예를 들어, 대한민국 공개특허공보 제2000-29705호에 개시된 방법을 사용하여 수행할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 유기용매 중에서 브로모트리메틸실란과 반응시켜 탈알킬화함으로써 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조한다.
보다 구체적으로, (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌을 유기용매에 가하고 브로모트리메틸실란을 가한 후 교반한다. 반응액을 농축하고 유기용매 및 물로 결정화한 후 석출된 고체를 여과하여 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 제조할 수 있다.
이때 브로모트리메틸실란은 (R)-9-[2-(디알킬포스포노메톡시)프로필]아데닌 1 당량에 대하여 1 내지 5 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 3 내지 4 당량의 양으로 사용할 수 있다.
상기 반응에 사용하는 유기용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 결정화를 위해 사용하는 유기용매로는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, t-부탄올, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 물 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
출발물질의 제조
한편, 본 발명의 방법에서 출발물질로 사용되는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(화합물 4-1) 또는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트(화합물 4-2)는, 하기 반응식 4-1 또는 4-2에서와 같이, 디알킬 히드록시메틸포스포네이트(화합물 1)와 1-나프탈렌설포닐 클로라이드(화합물 2-1) 또는 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(화합물 2-2)를 반응시켜 각각 제조할 수 있다.
[반응식 4-1]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000010
[반응식 4-2]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000011
상기 반응식 4-1 및 4-2에서, R1은 각각 독립적으로 C1-6알킬이다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물(디알킬 히드록시메틸포스포네이트)을 유기용매에 가하고 염기를 첨가한 후 냉각한 다음, 상기 화학식 2-1의 화합물(1-나프탈렌설포닐 클로라이드) 또는 상기 화학식 2-2의 화합물(2-나프탈렌설포닐 클로라이드)을 가하고 교반하여 고체를 석출시킨 후, 반응물을 여과하여 여액을 분리하고 추출 및 농축하여 고체상의 상기 화학식 4-1의 화합물((디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트) 또는 오일상의 상기 화학식 4-2의 화합물((디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트)을 제조할 수 있다.
여기서, 상기 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 톨루엔 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 유기염기 및 무기염기를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 염기는 디알킬 히드록시메틸포스포네이트 1 당량에 대하여 0.5 내지 5 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있다.
또한, 상기 1-나프탈렌설포닐 클로라이드 또는 2-나프탈렌설포닐 클로라이드는 디알킬 히드록시메틸포스포네이트 1 당량에 대하여 0.5 내지 3.0 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응 온도는 0℃ 내지 80℃로 진행할 수 있으며, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃로 진행할 수 있다. 또한, 반응 시간은 2 내지 48 시간 동안 진행할 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 24 시간 동안 진행할 수 있다.
결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트를 이용한 제조
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 제조방법에서 상기 화학식 4-1의 화합물이 결정형의 화합물이고, 상기 화학식 5의 화합물이 상기 화학식 3의 화합물을 상기 결정형의 화학식 4-1의 화합물 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시켜 제조된다.
상기 결정형의 화학식 4-1의 화합물은
(1a) 상기 화학식 1의 화합물을 상기 화학식 2-1의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 4-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
(1b) 상기 화학식 4-1의 화합물을 물, 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 중에서 결정화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 (1a)의 절차
먼저, 상기 반응식 4-1에서와 같이, 상기 화학식 1의 화합물(디알킬 히드록시메틸포스포네이트)과 상기 화학식 2-1의 화합물(1-나프탈렌설포닐 클로라이드)을 반응시켜, 상기 화학식 4-1의 화합물((디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트)를 제조할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 화학식 1의 화합물(디알킬 히드록시메틸포스포네이트)을 유기용매에 가하고 염기를 첨가한 후 냉각한 다음, 상기 화학식 2-1의 화합물(1-나프탈렌설포닐 클로라이드)을 가하고 교반하여 고체를 석출시킨 후, 반응물을 여과하여 여액을 분리하고 추출 및 농축하여 고체상의 상기 화학식 4-1의 화합물((디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트)을 제조할 수 있다.
여기서, 상기 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 톨루엔 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
또한, 상기 염기로는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 유기염기 및 무기염기를 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 상기 염기는 디알킬 히드록시메틸포스포네이트 1 당량에 대하여 0.5 내지 5 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 2 당량의 양으로 사용할 수 있다.
또한, 1-나프탈렌설포닐 클로라이드는 디알킬 히드록시메틸포스포네이트 1 당량에 대하여 0.5 내지 3.0 당량의 양으로 사용할 수 있으며, 바람직하게는 0.5 내지 1.5 당량의 양으로 사용할 수 있다.
상기 반응의 반응 온도는 0℃ 내지 80℃로 진행할 수 있으며, 바람직하게는 20℃ 내지 40℃로 진행할 수 있다. 또한, 반응 시간은 2 내지 48 시간 동안 진행할 수 있으며, 바람직하게는 2 내지 24 시간 동안 진행할 수 있다.
단계 (1b)의 절차
다음으로, 상기 단계 (1a)에서 얻은 화학식 4-1의 화합물을 물, 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 중에서 결정화하여 결정형의 화학식 4-1의 화합물을 제조하는 단계이다. 이때 상기 유기용매로는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 에탄올, 아이소프로판올, 메탄올 및 이들의 혼합용매로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매를 사용할 수 있다. 상기 결정화시에는 상기 물과 유기용매를 번갈아가며 1회 이상 사용할 수도 있다.
상기 결정화 반응에서 물 또는 유기용매의 사용량은 디알킬 히드록시메틸포스포네이트 1g을 기준으로 1 내지 40 ㎖일 수 있고, 보다 구체적으로는 1 내지 8 ㎖일 수 있다. 상기 결정화 반응의 온도 조건은, 예를 들어 0~60℃일 수 있고, 보다 구체적으로는 0~35℃일 수 있다. 상기 결정화 반응의 시간은, 예를 들어 1~24 시간일 수 있고, 보다 구체적으로는 1~6 시간일 수 있다.
그 결과, 결정형의 화학식 4-1의 화합물((디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트)를 얻을 수 있다.
상기 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트는 X-선 회절 스펙트럼상에서 6.44±0.2°, 12.20±0.2°, 12.70±0.2°, 14.42±0.2°, 16.01±0.2°, 16.38±0.2°, 16.90±0.2°, 18.39±0.2°, 18.98±0.2°, 19.65±0.2°, 20.57±0.2°, 21.75±0.2°, 21.99±0.2°, 22.85±0.2°, 23.46±0.2°, 24.86±0.2°, 25.35±0.2°, 25.98±0.2°, 31.72±0.2° 및 33.10±0.2°의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함한다. 상기 피크들은 상대강도(relative intensity)가 1.0% 이상이고 2θ가 35°이하인 피크일 수 있다.
또한, 상기 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트는 X-선 회절 스펙트럼상에서 12.99±0.2°, 13.41±0.2°, 15.31±0.2°, 23.74±0.2°, 24.34±0.2°, 29.10±0.2°, 30.62±0.2° 및 32.52±0.2°으로 이루어진 군으로부터 선택되는 회절 각도(2θ)에서의 피크를 추가로 가질 수 있다. 상기 추가되는 피크들은 상대강도(relative intensity)가 0.3% 이상 1.0% 미만이고 2θ가 35°이하인 피크일 수 있다.
상기 일 실시예에 따른 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)의 제조방법은, 반응 공정이 용이하고 반응 중 불순물 생성이 적어 순도가 높은 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트를 중간체로 사용하므로, 순도가 높은 PMPA를 제조할 수 있다.
특히, 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트는 고체상의 물질로 이미 알려진 오일상의 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트보다 PMPA 제조에 사용 시 취급이 용이하여 대량 생산에 적합하며 고체상의 물질이기에 오일상의 물질보다 균질하고 일정한 품질로 생산이 가능하여 반응 시 정확한 당량의 투입이 가능한 장점을 가지고 있다.
뿐만 아니라, 그리냐드(Grignard) 시약과 같이 수분 및 공기접촉에 민감한 시약을 사용하지 않으므로 안전하고, 재현성 있는 생산이 가능하며, 반응에 사용하는 마그네슘 알콕사이드의 취급이 용이하기 때문에 대량생산에 적합한 장점을 가지고 있다.
또한, 본 발명의 방법으로 제조된 PMPA는 순도가 매우 높으므로 이를 사용하면 테노포비어 디소프록실 및 이의 산 부가염을 고순도로 제조할 수 있어 고품질의 원료의약품을 생산하는데 매우 유리하다.
테노포비어 디소프록실 및 이의 산 부가염의 제조
본 발명의 방법으로 제조한 고순도의 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌을 사용하여 하기 반응식 5와 같이 고순도의 테노포비어 디소프록실 및 테노포비어 디소프록실의 산 부가염을 제조할 수 있다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2015010114-appb-I000012
상기의 산 부가염으로는 푸마레이트(fumarate), 석시네이트(succinate), 옥살레이트(oxalate), 사카레이트(saccharate), 타르트레이트(tartrate), 시트레이트(citrate), 살리실레이트(salicylate), 옥살레이트(oxalate), 올레아놀레이트(oleanolate), 쿠말레이트(coumalate), 오로테이트(orotate) 등이 부가됨 염을 예시할 수 있다.
상기 제조 공정에 있어서, 구체적인 반응은 공지된 선행기술, 예를 들어 국제특허공개 제WO 1999/005150호, 제WO 2009/074351호, 제WO 2010/142761호 등에 기재된 것을 참조하여 수행할 수 있다.
본 발명에서 제조된 PMPA와 테노포비어 디소프록실 산 부가염은 필요한 경우 정제를 통하여 원하는 수준까지 순도를 향상시킬 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
사용기기 및 측정조건
테노포비어 디소프록실 푸마레이트의 분석법은 미국약전에 등록 진행 중인 모노그래프(monograph)에 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC) 분석법 및 불순물의 관리 기준이 자세히 등재되어 있다(2011년, Authorized USP pending Monograph Ver. 1).
하기 실시예에 있어서, 화합물의 순도는 고성능 액상 크로마토그래피(HPLC)로 측정하였으며, 이때 정지상(Capcell pak MGII 컬럼, 250 x 4.6mm), 이동상 A(메탄올:t-부틸 알코올:완충액 = 11:1:28(v/v/v)) 및 이동상 B(메탄올:t-부틸 알코올:완충액 = 27:1:12(v/v/v))를 사용하였고, 유속 1.0㎖/분, 오븐온도 35℃, 파장 260㎚에서 측정하였다. 또한, 화합물의 광학적 순도는 키랄 고성능 액상 크로마토그래피(Chiral HPLC)로 측정하였으며, 이때 정지상(Chromtech Chiral AGP 컬럼, 150 x 4.0mm) 및 이동상(메탄올:완충액 = 15:85(v/v))을 사용하였고, 유속 0.8㎖/분, 오븐온도 15℃, 파장 260㎚에서 측정하였다. 상기 완충액(buffer)은 0.01M의 인산수소이나트륨 수용액에 인산을 첨가하여 pH 5.5로 조절하여 조제하였다.
또한, 핵자기공명스펙트럼(NMR)은 300MHz FT-NMR 스펙트로미터(Bruker, Germany)를 사용하여 측정하였다. 또한, X-선 회절분광 스펙트럼(Thin Film X-ray Diffraction Spectrum)은 D2 Phaser X-ray powder diffraction spectrometer (Bruker, Germany)를 사용하여 측정하였고, 시차열량주사(DSC)는 DSC1(Mettler Toledo, Swiss)를 사용하였다.
반응에 사용한 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌(Jingmen ShuaiBang Chem. Sci. & Tech. Co. Ltd., 중국), 디에틸 (히드록시메틸)포스포네이트(LEAPChem, 중국), 1-나프탈렌설포닐 클로라이드(TCI, 일본), 및 2-나프탈렌설포닐 클로라이드(Alfa Aesar, 영국)는 상업적으로 구입하였다.
제조예 1: (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP) 제조
Figure PCTKR2015010114-appb-I000013
하기 제조예 1-1 내지 1-3 중 어느 하나의 절차에 따라 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP)를 제조하였다.
<제조예 1-1>
용기에 디에틸 (히드록시메틸)포스포네이트(DEHP) 10g과 에틸아세테이트 50㎖를 투입하고, 트리에틸아민 9.1㎖을 첨가하였다. 25℃에서 1-나프탈렌설포닐 클로라이드 13.5g을 천천히 투입 후 2시간동안 교반하였다. 상기 반응액의 생성된 결정을 여과하고, 에틸아세테이트 20㎖로 세척한 후 여액에 물 50㎖를 첨가하여 추출하였다. 층분리 후, 수용액층을 에틸아세테이트 50㎖로 한번 더 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 남은 여액을 감압 농축시켜 고체상의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP) 18.1g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.57(d, 1H, J= 8.6 Hz), 8.23(dd, 1H, J= 1.2 Hz), 8.10(d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.91(d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.66(t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.58(t, 1H, J= 8.2 Hz), 7.52(t, 1H, J= 7.8 Hz), 4.11(d, 2H, J= 10.0 Hz), 3.89-4.06(m, 4H), 1.15(t, 6H, J= 7.1 Hz).
<제조예 1-2>
용기에 디에틸 (히드록시메틸)포스포네이트(DEHP) 10g과 테트라하이드로퓨란 20㎖를 투입하고, 트리에틸아민 9.1㎖을 첨가한 후 약 5℃까지 냉각시켰다. 상기 반응액을 10℃ 이하로 유지하면서 1-나프탈렌설포닐 클로라이드 13.5g과 테트라하이드로퓨란 30㎖의 혼합액을 천천히 첨가하고, 온도를 실온으로 올린 후 60분 동안 교반하였다. 상기 반응액의 생성된 결정을 여과하고, 테트라하이드로퓨란 20㎖로 세척 후 여과하고 남은 여액을 감압 농축시켰다. 물 50㎖와 디클로로 메탄 50㎖를 첨가하여 추출하고 층분리 후, 수용액층을 디클로로메탄 50㎖로 한번 더 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 남은 여액을 감압 농축시켜 고체상의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP) 19.8g을 얻었다.
<제조예 1-3>
용기에 디에틸 (히드록시메틸)포스포네이트(DEHP) 10g과 톨루엔 50㎖를 투입하고, 트리에틸아민 9.1㎖을 첨가하였다. 25℃에서 1-나프탈렌설포닐 클로라이드 13.5g을 천천히 투입 후 2시간동안 교반하였다. 상기 반응액의 생성된 결정을 여과하고, 톨루엔 20㎖로 세척한 후 여액에 물 50㎖와 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하여 추출하였다. 층분리 후, 수용액층을 에틸아세테이트 50㎖로 한번 더 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 남은 여액을 감압 농축시켜 고체상의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP) 18.1g을 얻었다.
제조예 2: (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트(2-DENMP) 제조
Figure PCTKR2015010114-appb-I000014
하기 제조예 2-1 내지 2-3 중 어느 하나의 절차에 따라 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트(2-DENMP)를 제조하였다.
<제조예 2-1>
용기에 디에틸 (히드록시메틸)포스포네이트(DEHP) 10g과 에틸아세테이트 50㎖를 투입하고, 트리에틸아민 9.1㎖을 첨가하였다. 25℃에서 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 13.5g을 천천히 투입 후 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액의 생성된 결정을 여과하고, 에틸아세테이트 20㎖로 세척한 후 여액에 물 50㎖를 첨가하여 추출하였다. 층분리 후, 수용액층을 에틸아세테이트 50㎖로 한번 더 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 남은 여액을 감압 농축시켜 오일상의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트(2-DENMP) 17.9g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.50(s, 1H), 8.00(t, 2H, J= 8.4 Hz), 7.94(d, 1H, J= 8.0 Hz), 7.86(dd, 1H, J= 1.8 Hz), 7.68(m, 2H), 4.24(d, 2H, J= 9.8 Hz), 4.08-4.17(m, 4H), 1.28(t, 6H, J= 7.2 Hz).
<제조예 2-2>
용기에 디에틸 (히드록시메틸)포스포네이트(DEHP) 10g과 테트라하이드로퓨란 20㎖를 투입하고, 트리에틸아민 9.1㎖을 첨가한 후 약 5℃까지 냉각시켰다. 상기 반응액을 10℃이하로 유지하면서 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 13.5g과 테트라하이드로퓨란 30㎖의 혼합액을 천천히 첨가하고, 온도를 실온으로 올린 후 60분 동안 교반하였다. 상기 반응액의 생성된 결정을 여과하고, 테트라하이드로퓨란 20㎖로 세척 후 여과하고 남은 여액을 감압 농축시켰다. 물 50㎖와 디클로로메탄 50㎖를 첨가하여 추출하고 층분리 후, 수용액층을 디클로로메탄 50㎖로 한번 더 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 남은 여액을 감압 농축시켜 오일상의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트(2-DENMP) 19.3g을 얻었다.
<제조예 2-3>
용기에 디에틸 (히드록시메틸)포스포네이트(DEHP) 10g과 톨루엔 50㎖를 투입하고, 트리에틸아민 9.1㎖를 첨가하였다. 25℃에서 2-나프탈렌설포닐 클로라이드 13.5g을 천천히 투입 후 2시간 동안 교반하였다. 상기 반응액의 생성된 결정을 여과하고, 톨루엔 20㎖로 세척한 후 여액에 물 50㎖와 에틸아세테이트 50㎖를 첨가하여 추출하였다. 층분리 후, 수용액층을 에틸아세테이트 50㎖로 한번 더 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고 여과한 후 남은 여액을 감압 농축시켜 오일상의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트(2-DENMP) 18.0g을 얻었다.
제조예 3: (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP) 제조
Figure PCTKR2015010114-appb-I000015
하기 제조예 3-1 또는 3-2의 절차에 따라 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP)를 제조하였다.
<제조예 3-1>
용기에 디에틸 (히드록시메틸)포스포네이트(DEHP) 20g과 에틸아세테이트 100㎖를 투입하고, 트리에틸아민 18.3㎖을 첨가하였다. 25℃에서 1-나프탈렌설포닐 클로라이드 24.3g을 천천히 투입 후 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응액의 생성된 결정을 여과하고, 에틸아세테이트 40㎖로 세척한 후 여액에 물 100㎖를 첨가하여 추출하였다. 층분리 후, 수용액층을 에틸아세테이트 100㎖로 한번 더 추출하였다. 유기층을 물 100㎖로 두번 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 남은 여액을 감압 농축시켰다. 농축액에 물 60㎖를 넣고 실온에서 3시간 교반하였다. 결정을 여과하고 물 40㎖로 세척한 후 약 40℃에서 훈풍 건조하여 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP) 22.2g(수율: 57.8%)을 얻었다.
순도 : 98.3% by HPLC
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.57(d, 1H, J= 8.6 Hz), 8.23(dd, 1H, J= 1.2 Hz), 8.10(d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.91(d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.66(t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.58(t, 1H, J= 8.2 Hz), 7.52(t, 1H, J= 7.8 Hz), 4.11(d, 2H, J= 10.0 Hz), 3.89-4.06(m, 4H), 1.15(t, 6H, J= 7.1 Hz).
DSC 분석결과는 도 1에 나타내었고, XRD 데이터는 도 3 및 하기 표 1에 나타내었다(하기 표 1에는 상대강도(relative intensity) 0.3% 이상, 2θ가 35°이하인 피크만 기재하였다).
No. 2θ(°) d 값 No. 2θ(°) d 값 No. 2θ(°) d 값 No. 2θ(°) d 값
1 6.34 13.93 8 15.93 5.56 15 21.67 4.10 22 25.33 3.51
2 12.12 7.30 9 16.29 5.44 16 21.89 4.06 23 25.88 3.44
3 12.63 7.00 10 16.82 5.27 17 22.77 3.90 24 29.01 3.08
4 12.90 6.86 11 18.29 4.85 18 23.37 3.80 25 30.53 2.93
5 13.32 6.64 12 18.86 4.70 19 23.66 3.76 26 31.62 2.83
6 14.32 6.18 13 19.56 4.54 20 24.23 3.67 27 32.41 2.76
7 15.22 5.82 14 20.48 4.33 21 24.75 3.59 28 33.00 2.71
<제조예 3-2>
용기에 디에틸 (히드록시메틸)포스포네이트(DEHP) 20g과 에틸아세테이트 100㎖를 투입하고, 트리에틸아민 18.3㎖을 첨가하였다. 25℃에서 1-나프탈렌설포닐 클로라이드 24.3g을 천천히 투입 후 20시간 동안 교반하였다. 상기 반응액의 생성된 결정을 여과하고, 에틸아세테이트 40㎖로 세척한 후 여액에 물 100㎖를 첨가하여 추출하였다. 층분리 후, 수용액층을 에틸아세테이트 100㎖로 한번 더 추출하였다. 유기층을 물 100㎖로 두번 세척한 후 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하여 남은 여액을 감압 농축시켰다. 농축액에 디메틸설폭사이드 20㎖를 넣고 완전히 용해시킨 후, 물 80㎖를 천천히 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 결정을 여과하고 물 40㎖로 세척한 후 약 40℃에서 훈풍 건조하여 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP) 30.0g(수율: 78.1%)을 얻었다.
순도 : 99.2% by HPLC
1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ 8.57(d, 1H, J= 8.6 Hz), 8.23(dd, 1H, J= 1.2 Hz), 8.10(d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.91(d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.66(t, 1H, J= 7.8 Hz), 7.58(t, 1H, J= 8.2 Hz), 7.52(t, 1H, J= 7.8 Hz), 4.11(d, 2H, J= 10.0 Hz), 3.89-4.06(m, 4H), 1.15(t, 6H, J= 7.1 Hz).
DSC 분석결과는 도 2에 나타내었고, XRD 데이터는 도 4 및 하기 표 2에 나타내었다(하기 표 2에는 상대강도(relative intensity) 0.3% 이상, 2θ가 35°이하인 피크만 기재하였다).
No. 2θ(°) d 값 No. 2θ(°) d 값 No. 2θ(°) d 값 No. 2θ(°) d 값
1 6.44 13.71 8 16.01 5.53 15 21.75 4.08 22 25.35 3.51
2 12.20 7.25 9 16.38 5.41 16 21.99 4.04 23 25.98 3.43
3 12.70 6.97 10 16.90 5.24 17 22.85 3.89 24 29.10 3.07
4 12.99 6.81 11 18.39 4.82 18 23.46 3.78 25 30.62 2.92
5 13.41 6.60 12 18.98 4.67 19 23.74 3.74 26 31.72 2.82
6 14.42 6.14 13 19.65 4.51 20 24.34 3.65 27 32.52 2.75
7 15.31 5.78 14 20.57 4.31 21 24.86 3.58 28 33.10 2.70
실시예 1: 테노포비어(PMPA)의 제조
Figure PCTKR2015010114-appb-I000016
용기에 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌(HPA) 5.0g 및 마그네슘 t-부톡사이드 4.5g을 투입하고, 디메틸포름아미드 10㎖를 첨가한 후 약 60℃까지 승온시키고 60분 동안 교반하였다. 반응액을 약 78℃까지 승온시키고, 상기 제조예 1에서 제조된 고체상의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP) 13.3g 및 디메틸포름아미드 2.0㎖의 혼합액을 반응액에 천천히 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 아세트산 3.6㎖를 투입하여 상기 온도에서 60분 동안 교반한 후, 감압 농축시켜 디메틸포름아미드를 제거하였다. 상기 농축액에 물 5.0㎖와 디클로로메탄 75㎖를 투입하고 실온에서 약 60분 동안 교반하였다. 상기 반응액을 여과한 후 남은 여액을 감압 농축시켜 중간체인 오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌(DPPA)을 얻었다.
오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌(DPPA)에 아세토니트릴 5㎖ 및 브로모트리메틸실란 14㎖를 넣고 약 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압농축시키고 물 5㎖와 메탄올 50㎖를 투입하여 완전히 용해시켰다. 20% 소듐하이드록사이드 수용액을 사용하여 pH 3.0으로 조절하고 실온에서 2시간 교반하였다. 상기 결정을 여과하고 물 25㎖와 아세톤 10㎖ 순으로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 테노포비어(PMPA) 5.0g(수율: 67%)을 얻었다.
상기 얻은 테노포비어(PMPA) 4.9g에 물 90㎖를 투입하고 약 95℃로 승온하여 30분 동안 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 3℃로 냉각시킨 후 상기 온도로 유지하여 3시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과하고 물 25㎖와 아세톤 10㎖ 순으로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 테노포비어(PMPA) 4.2g(수율: 86%)을 얻었다.
순도측정 : 98.7% by HPLC
1H-NMR(D2O, 300 MHz) δ 8.25(s, 1H), 8.09(s, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.22(dd, 1H), 3.97(m, 1H), 3.57(dd, 1H), 3.46(dd, 1H), 1.11(d, 3H).
실시예 2: 테노포비어(PMPA)의 제조
Figure PCTKR2015010114-appb-I000017
용기에 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌(HPA) 5.0g 및 마그네슘 t-부톡사이드 4.5g을 투입하고, 디메틸포름아미드 10㎖를 첨가한 후 약 60℃까지 승온시키고 60분 동안 교반하였다. 반응액을 약 78℃까지 승온시키고, 상기 제조예 2에서 제조된 오일상의(디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트(2-DENMP) 13.3g 및 디메틸포름아미드 2.0㎖의 혼합액을 반응액에 천천히 첨가한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 아세트산 3.6㎖를 투입하여 상기 온도에서 60분 동안 교반한 후, 감압 농축시켜 디메틸포름아미드를 제거하였다. 상기 농축액에 물 5.0㎖와 디클로로메탄 75㎖를 투입하고 실온에서 약 60분 동안 교반하였다. 상기 반응액을 여과한 후 남은 여액을 감압 농축시켜 중간체인 오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌(DPPA)을 얻었다.
오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌(DPPA)에 아세토니트릴 5㎖ 및 브로모트리메틸실란 14㎖를 넣고 약 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압농축시키고 물 5㎖와 메탄올 50㎖를 투입하여 완전히 용해시켰다. 20% 소듐하이드록사이드 수용액을 사용하여 pH 3.0으로 조절하고 실온에서 2시간 교반하였다. 상기 결정을 여과하고 물 25㎖와 아세톤 10㎖ 순으로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 목적화합물인 테노포비어(PMPA) 4.4g(수율: 59%)을 얻었다.
상기 얻은 테노포비어(PMPA) 4.3g에 물 80㎖를 투입하고 약 95℃로 승온하여 30분 동안 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 3℃로 냉각시킨 후 상기 온도로 유지하여 3시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과하고 물 25㎖와 아세톤 10㎖ 순으로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 테노포비어(PMPA) 3.5g(수율: 82%)을 얻었다.
순도측정 : 98.8% by HPLC
1H-NMR(D2O, 300 MHz) δ 8.25(s, 1H), 8.09(s, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.22(dd, 1H), 3.97(m, 1H), 3.57(dd, 1H), 3.46(dd, 1H), 1.11(d, 3H).
실시예 3: 테노포비어(PMPA)의 제조
Figure PCTKR2015010114-appb-I000018
용기에 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌(HPA) 10.0g 및 마그네슘 t-부톡사이드 9.0g을 투입하고, 디메틸포름아미드 20㎖를 첨가한 후 약 60℃까지 승온시키고 60분 동안 교반하였다. 반응액을 약 78℃까지 승온시키고, 상기 제조예 3에서 제조된 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트(1-DENMP) 24.1g을 투입한 후 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 아세트산 7.3㎖를 투입하여 상기 온도에서 60분 동안 교반한 후, 감압 농축시켜 디메틸포름아미드를 제거하였다. 상기 농축액에 물 10㎖와 디클로로메탄 200㎖를 투입하고 실온에서 약 60분 동안 교반하였다. 상기 반응액을 여과한 후 남은 여액을 감압 농축시켜 중간체인 오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌(DPPA)을 얻었다.
오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌(DPPA)에 아세토니트릴 10㎖ 및 브로모트리메틸실란 26.8㎖를 넣고 약 65℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압농축시키고 물 10㎖와 메탄올 100㎖를 투입하여 완전히 용해시켰다. 20% 소듐하이드록사이드 수용액을 사용하여 pH 3.0으로 조절하고 실온에서 2시간 교반하였다. 상기 결정을 여과하고 물 50㎖와 아세톤 20㎖ 순으로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 조 테노포비어(PMPA) 12.0g(수율: 81%)을 얻었다.
상기 얻은 조 테노포비어(PMPA) 10.0g에 물 185㎖를 투입하고 약 95℃로 승온하여 30분 동안 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 3℃로 냉각시킨 후 상기 온도로 유지하여 3시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과하고 물 50㎖와 아세톤 20㎖ 순으로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 테노포비어(PMPA) 9.0g(수율: 90%)을 얻었다.
순도측정 : 99.3% by HPLC
1H-NMR(D2O, 300 MHz) δ 8.25(s, 1H), 8.09(s, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.22(dd, 1H), 3.97(m, 1H), 3.57(dd, 1H), 3.46(dd, 1H), 1.11(d, 3H).
비교예 1: 테노포비어(PMPA)의 제조
이하의 비교예에서는 대한민국 공개특허공보 제2000-29705호에 개시된 절차에 따라 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트(DESMP) 및 리튬 t-부톡사이드를 사용하여 테노포비어를 제조하였다.
구체적으로, 용기에 (R)-9-[2-(히드록시)프로필]아데닌(HPA) 10.0g 및 리튬 t-부톡사이드 4.6g을 투입하고, 디메틸포름아미드 40㎖를 첨가한 후 약 30~40℃까지 승온시키고 60분 동안 교반하였다. 반응액에 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트(DESMP) 18.4g을 투입한 후 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 리튬 t-부톡사이드 0.8g을 추가로 투입하고 30분 동안 교반한 후, 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트(DESMP) 3.3g을 추가로 투입하여 30분 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 아세트산 7.6㎖를 투입하여 상기 온도에서 60분 동안 교반한 후, 감압 농축시켜 디메틸포름아미드를 제거하였다. 상기 농축액에 물 30㎖와 디클로로메탄 50㎖를 투입하고 추출하였다. 상기 용액을 층분리 후 수층을 디클로로메탄 50㎖로 다시 추출하였다. 이 과정을 5번 반복한 뒤 유기층에 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 남은 여액을 감압 농축시켜 중간체인 오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌(DPPA)을 얻었다.
오일상의 (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌(DPPA)에 아세토니트릴 10㎖ 및 브로모트리메틸실란 16.1㎖를 넣고 약 65℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압농축시키고 물 10㎖와 메탄올 100㎖를 투입하여 완전히 용해시켰다. 20% 소듐하이드록사이드 수용액을 사용하여 pH 3.0으로 조절하고 실온에서 2시간 교반하였다. 상기 결정을 여과하고 물 30㎖와 메탄올 20㎖ 혼합액으로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 조 테노포비어(PMPA) 7.0g(수율: 47%)을 얻었다.
상기 얻은 조 테노포비어(PMPA) 5.0g에 물 92.5㎖를 투입하고 약 95℃로 승온하여 30분 동안 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 3℃로 냉각시킨 후 상기 온도로 유지하여 3시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과하고 물 15㎖와 아세톤 15㎖ 순으로 세척한 후 실온에서 질소 건조하여 테노포비어(PMPA) 4.35g(수율: 87%)을 얻었다.
순도측정 : 96.5% by HPLC
1H-NMR(D2O, 300 MHz) δ 8.25(s, 1H), 8.09(s, 1H), 4.35(dd, 1H), 4.22(dd, 1H), 3.97(m, 1H), 3.57(dd, 1H), 3.46(dd, 1H), 1.11(d, 3H).
아울러, 상기 본 발명에 따른 실시예 1 내지 3에서의 테노포비어 제조시의 반응액의 순도를, 비교예 1(대한민국 공개특허공보 제2000-29705호)에 따른 테노포비어 제조시와 비교하여 하기 표 3에 정리하였다.
순도 비교예 1 실시예 1 실시예 2 실시예 3
제조방법 DESMP 및 리튬 tert-부톡사이드 사용 고체상의 1-DENMP 및 마그네슘 tert-부톡사이드 사용 오일상의2-DENMP 및 마그네슘 tert-부톡사이드 사용 결정형의 1-DENMP 및 마그네슘 tert-부톡사이드 사용
DPPA 제조시의2시간 반응액 순도 49.9% 82.5% 79.6% 86.0%
조 테노포비어 제조(탈알킬 반응)시의1시간 반응액 순도 70.5% 86.2% 79.3% 84.3%
조 테노포비어의 순도 89.9% 96.9% 96.8% 97.2%
테노포비어(PMPA)의 순도 96.5% 98.7% 98.8% 99.3%
테노포비어(PMPA)의 수율 41.0% 57.6% 48.4% 73.0%
DESMP: 디에틸 p-톨루엔설포닐옥시메틸포스포네이트 1-DENMP: (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트 2-DENMP: (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트 DPPA: (R)-9-[2-(디에틸포스포노메톡시)프로필]아데닌
상기 표 3에서 보듯이, 실시예 1 내지 3에 따른 (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌(PMPA)의 제조방법은, 반응 공정이 용이하고 반응 중 불순물 생성이 적어 순도가 높은 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트 또는 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-2-설포네이트를 사용함으로써, 종래의 방법에 따른 비교예 1보다 순도가 높은 PMPA를 제조할 수 있음을 확인할 수 있다.
참조예 1: 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF)의 제조
Figure PCTKR2015010114-appb-I000019
용기에 상기 실시예 1 또는 실시예 3에서 제조한 테노포비어(PMPA) 4.0g을 투입하고 N-메틸피롤리돈 15㎖와 트리에틸아민 5.8㎖를 첨가하였다. 반응액을 약 63℃로 승온하여 30분 동안 교반하고 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트 10g을 투입한 후 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후 다시 5℃로 냉각시키고, 15℃ 이하 유지하에 차가운 물 25㎖를 투입하였다. 15℃에서 1시간 교반하고, 메틸렌클로라이드 15㎖로 두번 추출하였다. 층분리 후 유기층을 물 10㎖로 두번 세척하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 남은 여액을 감압 농축시켜 오일상의 테노포비어 디소프록실(TD)을 얻었다.
오일상의 테노포비어 디소프록실(TD)에 이소프로필알코올 35㎖와 푸마르산 1.6g을 투입하고 약 50℃로 승온하여 30분 동아 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 3℃로 냉각시킨 후 상기 온도로 유지하여 4시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고 이소프로필알코올 10㎖로 세척한 후 약 40℃에서 진공 건조하여 목적화합물인 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF) 4.7g(수율: 53%)을 얻었다.
상기 얻은 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF) 4.7g에 이소프로필알코올 40㎖를 투입하고 약 50℃로 승온하여 30분 동안 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 3℃로 냉각시킨 후 상기 온도로 유지하여 4시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과하고 이소프로필알코올 100㎖로 세척한 후 약 40℃에서 진공 건조하여 결정형의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF) 4.3g(수율: 90%)을 얻었다.
참조예 2: 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF)의 제조
Figure PCTKR2015010114-appb-I000020
용기에 상기 실시예 2에서 제조한 테노포비어(PMPA) 3.5g을 투입하고 N-메틸피롤리돈 15㎖와 트리에틸아민 5.1㎖를 첨가하였다. 반응액을 약 63℃로 승온하여 30분 동안 교반하고 클로로메틸 아이소프로필 카보네이트 8.7g을 투입한 후 상기 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각 후 다시 5℃로 냉각시키고, 15℃ 이하 유지하에 차가운 물 25㎖를 투입하였다. 15℃에서 1시간 교반하고, 메틸렌클로라이드 15㎖로 두 번 추출하였다. 층분리 후 유기층을 물 10㎖로 두번 세척하고 유기층을 황산마그네슘으로 건조시킨 후 여과하고 남은 여액을 감압 농축시켜 오일상의 테노포비어 디소프록실(TD)을 얻었다.
오일상의 테노포비어 디소프록실(TD)에 이소프로필알코올 30㎖와 푸마르산 1.4g을 투입하고 약 50℃로 승온하여 30분 동안 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 3℃로 냉각시킨 후 상기 온도로 유지하여 4시간 동안 교반하였다. 결정을 여과하고 이소프로필알코올 100㎖로 세척한 후 약 40℃에서 진공 건조하여 목적화합물인 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF) 4.0g(수율: 52%)을 얻었다.
상기 얻은 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF) 4.0g에 이소프로필알코올 35㎖를 투입하고 약 50℃로 승온하여 30분 동안 완전히 용해시켰다. 용해시킨 반응액을 약 25℃까지 서서히 냉각시키고 다시 3℃로 냉각시킨 후 상기 온도로 유지하여 4시간 동안 교반시켰다. 결정을 여과하고 이소프로필알코올 100㎖로 세척한 후 약 40℃에서 진공 건조하여 결정형의 테노포비어 디소프록실 푸마레이트(TDF) 3.6g(수율: 90%)을 얻었다.

Claims (15)

  1. (1) 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4-1의 화합물 또는 화학식 4-2의 화합물 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (2) 상기 단계 (1)에서 얻은 화학식 5의 화합물을 탈알킬화하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2015010114-appb-I000021
    [화학식 4-1]
    Figure PCTKR2015010114-appb-I000022
    [화학식 4-2]
    Figure PCTKR2015010114-appb-I000023
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2015010114-appb-I000024
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2015010114-appb-I000025
    상기 화학식 4-1, 4-2 및 5에서, R1은 각각 독립적으로 C1-6알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 마그네슘 알콕사이드가 마그네슘 메톡사이드, 마그네슘 에톡사이드, 마그네슘 프로폭사이드, 마그네슘 부톡사이드, 또는 마그네슘 t-부톡사이드인 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 마그네슘 알콕사이드가 마그네슘 t-부톡사이드인 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 반응이 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매 중에서 수행되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 탈알킬화가 화학식 5의 화합물을 유기용매 중에서 브로모트리메틸실란과 반응시켜 수행되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서,
    상기 탈알킬화에 사용되는 유기용매가 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드, 디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 4-1의 화합물 또는 화학식 4-2의 화합물이 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2-1의 화합물 또는 화학식 2-2의 화합물과 각각 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015010114-appb-I000026
    [화학식 2-1]
    Figure PCTKR2015010114-appb-I000027
    [화학식 2-2]
    Figure PCTKR2015010114-appb-I000028
    상기 화학식 1에서, R1은 각각 독립적으로 C1-6알킬이다.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 화학식 4-1 또는 4-2의 화합물을 제조하기 위한 반응이
    디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 톨루엔 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매 중에서 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화학식 4-1의 화합물이 결정형의 화합물이고,
    상기 화학식 5의 화합물이 상기 화학식 3의 화합물을 상기 결정형의 화학식 4-1의 화합물 및 마그네슘 알콕사이드와 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 결정형의 화학식 4-1의 화합물이
    (1a) 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2-1의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 4-1의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (1b) 상기 화학식 4-1의 화합물을 물, 유기용매, 또는 이들의 혼합 용매 중에서 결정화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2015010114-appb-I000029
    [화학식 2-1]
    Figure PCTKR2015010114-appb-I000030
    상기 화학식 1에서, R1은 각각 독립적으로 C1-6알킬이다.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 단계 (1b)에서 사용되는 유기용매가
    디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 아세톤, 에탄올, 아이소프로판올, 메탄올 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법.
  12. 제 10 항에 있어서,
    상기 단계 (1a)의 반응이
    디클로로메탄, 클로로포름, 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 아세톤, 메틸에틸케톤, 톨루엔 및 이들의 혼합 용매로 이루어진 군에서 선택되는 유기용매 중에서 염기의 존재 하에 수행되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법.
  13. 제 8 항 또는 제 12 항에 있어서,
    상기 염기가 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리부틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는, (R)-9-[2-(포스포노메톡시)프로필]아데닌의 제조방법.
  14. X-선 회절 스펙트럼상에서 6.44±0.2°, 12.20±0.2°, 12.70±0.2°, 14.42±0.2°, 16.01±0.2°, 16.38±0.2°, 16.90±0.2°, 18.39±0.2°, 18.98±0.2°, 19.65±0.2°, 20.57±0.2°, 21.75±0.2°, 21.99±0.2°, 22.85±0.2°, 23.46±0.2°, 24.86±0.2°, 25.35±0.2°, 25.98±0.2°, 31.72±0.2° 및 33.10±0.2°의 회절 각도(2θ)에서의 피크를 포함하는, 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상기 X-선 회절 스펙트럼상에서
    12.99±0.2°, 13.41±0.2°, 15.31±0.2°, 23.74±0.2°, 24.34±0.2°, 29.10±0.2°, 30.62±0.2° 및 32.52±0.2°로 이루어진 군으로부터 선택되는 회절 각도(2θ)에서의 피크를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 결정형의 (디에톡시포스포릴)메틸 나프탈렌-1-설포네이트.
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