WO2023075263A1 - 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법 - Google Patents

비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법 Download PDF

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WO2023075263A1
WO2023075263A1 PCT/KR2022/015817 KR2022015817W WO2023075263A1 WO 2023075263 A1 WO2023075263 A1 WO 2023075263A1 KR 2022015817 W KR2022015817 W KR 2022015817W WO 2023075263 A1 WO2023075263 A1 WO 2023075263A1
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WO
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formula
group
reaction
hydrophobic solvent
compound
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PCT/KR2022/015817
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English (en)
French (fr)
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유원주
마재열
정광주
유대환
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솔브레인 주식회사
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6578—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as ring hetero atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
    • Y02E60/10—Energy storage using batteries

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an asymmetric phosphate-based compound, and more particularly, in synthesizing a desired asymmetric phosphate-based compound using a hyproxy-type compound as a starting material, it is easy to purify the reaction and has excellent reaction stability, It relates to a method for producing an asymmetric phosphate-based compound with a high yield of a target substance due to low side reactions.
  • a phosphate-based compound that uses a cyclic compound (cyclic P-X, also referred to as hyproxy type) as a starting material can bind a cyclic compound different from the hyproxy type through dehydrohalogen.
  • a cyclic compound different from the hyproxy type may form an asymmetric phosphate-based compound having a P-O-C structure as a skeleton.
  • the resulting asymmetric phosphate-based compound is used as a versatile functional material such as an electrolyte solution for lithium ion batteries in industrial processes.
  • an asymmetric phosphate-based compound is prepared through a hydrogen halide removal reaction using a hyproxy-type halogen compound as a starting material, and a base (C 3 H 9 N, C 6 H 15 as a hydrogen halide removal reagent generated during the reaction) N) is known.
  • the base used as the hydrogen halide removal reagent since it forms a hydrochlorite-based solid material produced as a by-product after the reaction, it remains even after purification. Due to high reactivity, decomposition or ring opening occurs, resulting in a decrease in purity and yield.
  • Patent Document 1 US Patent No. 9246187
  • the present invention is easy to purify the reaction in synthesizing a desired asymmetric phosphate-based compound using a hyproxy-type compound as a starting material, has excellent reaction stability, and has few side reactions. It is an object of the present invention to provide a method for producing an asymmetric phosphate-based compound having a high yield.
  • a cyclic compound represented by Formula 1 is reacted with a thiolane-based cyclic compound under base-free conditions to synthesize a compound represented by Formula 2 below, wherein the reaction is -20 to 20 It provides a method for producing an asymmetric phosphate-based compound, characterized in that carried out under an inert atmosphere at °C.
  • R is a substituted or unsubstituted alkylene having 1 to 3 carbon atoms, and the substitutions are each independently a halogen, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a heteroalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a ketone group, a vinyl group having 1 to 5 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 10 carbon atoms, the alkyl group, heteroalkyl group and aryl group may be independently substituted with halogen, X is chlorine (Cl), bromine (Br) , Fluorine (F) or iodine (I), n is an integer from 0 to 1, m is an integer from 1 to 5, and when n is 0, the phosphorus (P) atom has an unshared electron pair instead of oxygen.)
  • thiolane-based cyclic compound 85 to 300 parts by weight of the thiolane-based cyclic compound may be added based on 100 parts by weight of the cyclic compound represented by Formula 1.
  • the cyclic compound represented by Formula 1 may be added dropwise under a temperature condition of -10 to 10 °C.
  • the hydrophobic solvent may be at least one selected from tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, methyl acetate, acetonitrile, methyl ethyl ketone, acetone, isobutyl methyl ketone, cyclic ether, cyclic ester, and cyclic ketone. .
  • the hydrophobic solvent may be introduced in a water-dried state.
  • the hydrophobic solvent may be added in an amount of 50 parts by weight or more based on 100 parts by weight of the cyclic compound represented by Formula 1.
  • the reaction may include preparing a reactant solution by mixing the hydrophobic solvent and the cyclic compound represented by Formula 1; Injecting the hydrophobic solvent and the thiolane-based cyclic compound under an inert atmosphere and cooling to -20 to 20°C; and adding the reactant solution dropwise under an inert atmosphere while maintaining the cooling temperature, followed by stirring to remove hydrogen halide and condensation while raising the temperature to room temperature.
  • the reaction may further include recrystallization and purification under an inert atmosphere.
  • the compound represented by Chemical Formula 2 may be at least one selected from the group consisting of compounds represented by Chemical Formulas 2-1 to 2-22.
  • the yield of the reaction may be 80% or more, and the purity of the compound represented by Chemical Formula 2 may be 90% or more.
  • the cyclic compound represented by Formula 1 may be obtained by reacting phosphorus trichloride with ethylene glycol in a hydrophobic solvent having a boiling point lower than that of the hydrophobic solvent.
  • the cyclic compound represented by Formula 1 is obtained by oxidizing a halohyproxy-based compound obtained by reacting phosphorus trichloride and ethylene glycol in a hydrophobic solvent having a boiling point lower than the hydrophobic solvent in a hydrophobic solvent having a boiling point higher than the hydrophobic solvent.
  • a hydrogen halide removal reagent is not used, so that purification is easy without post-dehydration treatment.
  • the present inventors use a thiolane-based cyclic compound under base-free inert conditions, use a hydrophobic solvent as a solvent, and control the reaction temperature In the case of, it was confirmed that the yield of the target substance was high because the reaction stability was excellent and the side reaction was low, and based on this, the present invention was completed.
  • alkyl includes a straight-chain, branched-chain or cyclic hydrocarbon radical
  • alkylene refers to a divalent radical derived from alkyl.
  • the alkylene includes methylene, ethylene, isobutylene, cyclohexylene, cyclopentylethylene, 2-propenylene, 3-butynylene, and the like.
  • heteroalkyl group refers to a linear or branched chain group consisting of 3 to 6 carbon atoms and 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of O, N, P, Si, and S,
  • the nitrogen, sulfur and phosphorus atoms can be selectively oxidized.
  • the heteroatom(s), O, N, P and S may be located at any internal position of the heteroalkyl group.
  • the heteroatom Si may be located at any position of the heteroalkyl group, including the position where the alkyl group is attached to the rest of the molecule.
  • substitution means that one or more hydrogen atoms in a hydrocarbon are each, independently of each other, replaced with the same or different substituents.
  • the substituent may be a commonly used type, and may be selected from, for example, halo, alkyl, aryl, and arylalkyl.
  • inert atmosphere refers to, for example, a nitrogen, helium or argon atmosphere.
  • the method for preparing an asymmetric phosphate-based compound of the present invention is, for example, a base-free reaction of a cyclic compound represented by Formula 1 with a thiolane-based cyclic compound in a hydrophobic solvent to synthesize a compound represented by Formula 2 below.
  • the reaction is characterized in that it is carried out under an inert atmosphere at -20 to 20 ° C. In this case, the reaction stability is excellent and the side reaction is small, and the yield is improved.
  • a cyclic compound represented by Formula 1 below and a thiolane-based cyclic compound described below may be used.
  • R is a substituted or unsubstituted alkylene having 1 to 3 carbon atoms, and each substituent is independently a halogen, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a heteroalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a ketone group, or a carbon atom 1 It is selected from a vinyl group of 5 to 5 or an aryl group of 6 to 10 carbon atoms, and the alkyl group, heteroalkyl group and aryl group may be independently substituted with halogen.
  • n is an integer of 0-1.
  • the phosphorus (P) atom has an unshared pair of electrons instead of oxygen.
  • Said m is an integer of 1-5.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution is a methyl group, an ethyl group or a fluoro group, a ketone It may be substituted with a group or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution is a methyl group, an ethyl group or a fluoro group, a ketone It may be substituted with a group or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution is a methyl group, an ethyl group or a fluoro group, a ketone It may be substituted with a group or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution is a methyl group, an ethyl group or a fluoro group, a ketone It may be substituted with a group or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution is a methyl group, an ethyl group or a fluoro group, a ketone It may be substituted with a group or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution is a methyl group, an ethyl group or a fluoro group, a ketone It may be substituted with a group or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, where the substitution is a methyl group, an ethyl group or a fluoro group, a ketone It may be substituted with a group or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, where the substitution is a methyl group, an ethyl group or a fluoro group, a ketone It may be substituted with a group or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution is a methyl group, an ethyl group or a fluoro group, a ketone It may be substituted with a group or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, where the substitution is a methyl group, an ethyl group or a fluoro group, a ketone It may be substituted with a group or a vinyl group.
  • the cyclic compound represented by Chemical Formula 1 may be a compound represented by Chemical Formulas 1-1 to 1-22 below.
  • the thiolane-based cyclic compound may be, for example, 4-hydroxy-1,2-oxathiolane-2,2-dioxide.
  • the 4-hydroxy-1,2-oxathiolane-2,2-dioxide may be prepared according to a known method or a commercially available material may be used, and for example, one prepared according to Scheme 1 below may be used.
  • a product prepared by using the cyclic compound represented by Formula 1 described above in the hydrogen halide removal reaction described below may be, for example, a compound represented by Formula 2 below.
  • R is a substituted or unsubstituted alkylene having 1 to 3 carbon atoms, and each substituent is independently a halogen, a hydroxy group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a heteroalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, a ketone group, or a carbon atom 1 It is selected from a vinyl group of 5 to 5 or an aryl group of 6 to 10 carbon atoms, and the alkyl group, heteroalkyl group and aryl group may be independently substituted with halogen.
  • n is an integer of 0 to 1, and when n is 0, the phosphorus (P) atom has an unshared electron pair instead of oxygen.
  • Said m is an integer of 1-5.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution may be a methyl group, an ethyl group, a fluoro group, a ketone group, or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution may be a methyl group, an ethyl group, a fluoro group, a ketone group, or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution may be a methyl group, an ethyl group, a fluoro group, a ketone group, or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution may be a methyl group, an ethyl group, a fluoro group, a ketone group, or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution may be a methyl group, an ethyl group, a fluoro group, a ketone group, or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution may be a methyl group, an ethyl group, a fluoro group, a ketone group, or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution may be a methyl group, an ethyl group, a fluoro group, a ketone group, or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution may be a methyl group, an ethyl group, a fluoro group, a ketone group, or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution may be a methyl group, an ethyl group, a fluoro group, a ketone group, or a vinyl group.
  • R may be a substituted or unsubstituted methylene group, wherein the substitution may be a methyl group, an ethyl group, a fluoro group, a ketone group, or a vinyl group.
  • the compound represented by Chemical Formula 2 may be at least one selected from the group consisting of compounds represented by Chemical Formulas 2-1 to 2-22.
  • the production method according to the present description aims to obtain the compound represented by the above formula (2) by a hydrogen halide elimination reaction using the cyclic compound represented by the above formula (1) as a starting material.
  • the hydrogen halide removal reaction is preferably performed as a one-step reaction represented by Reaction Formula 2 below.
  • starting material I thiolane-based cyclic compound
  • starting material II corresponding to cyclic compound represented by Formula 1
  • target material III corresponding to the compound represented by Formula 2
  • the hydrogen halide removal reaction of the present description uses starting materials I and starting materials II without using conventional hydrogen halide removal reagents that produce solid by-products and further specifies base-free reaction conditions. It provides the effect of providing improved yield with excellent stability and low side reactions.
  • the solvent effect is very important in organic reactions including the above-mentioned hydrogen halide removal reaction, and the reaction progress and yield can be greatly affected by the choice of the solvent. Therefore, in the method for preparing an asymmetric phosphate-based compound according to the present disclosure, selection of a solvent is very important.
  • the solvent must be capable of dissolving the starting material I (cyclic compound represented by Formula 1), a hydrophobic solvent is preferably used, but the reaction is terminated without generating a dimer in the target material II of Scheme 1 described above.
  • a solvent having excellent miscibility with the starting material II and a melting point below zero can sufficiently generate dimers, thereby improving production efficiency.
  • the hydrophobic solvent satisfying these properties is tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, methyl acetate, acetonitrile, methyl ethyl ketone, acetone, isobutyl methyl ketone, cyclic ether, cyclic ester, and cyclic ketone selected from 1 There may be more than one species.
  • the amount of the hydrophobic solvent used is, for example, 50 parts by weight or more, preferably 50 to 2000 parts by weight based on 100 parts by weight of the cyclic compound represented by Formula 1. It is preferable to optimize the reaction conversion rate and purity. .
  • the thiolane-based cyclic compound as a starting material for the hydrogen halide removal reaction allows one-stop removal of hydrochloric acid from the starting material in a suitable organic solvent according to the mechanism of Scheme 1 above. Therefore, since water and hydrogen halide removal reagent are not used separately, the volume ratio does not increase, so the production efficiency is good, and the purity and yield of the product are good, and the process of separating by-products from water is omitted, making it suitable for mass production. can
  • the thiolane-based cyclic compound is easy to control the reaction and synthesizes an asymmetric phosphate-based compound with high yield under specific temperature and specific atmosphere conditions described later so as to provide reactivity according to electron donation with the starting material.
  • the amount of the thiolane-based cyclic compound added is, for example, 85 to 330 parts by weight, preferably 105 to 165 parts by weight, more preferably 105 to 135 parts by weight, based on 100 parts by weight of the cyclic compound represented by Formula 1. What is added as a part can optimize the reaction conversion rate and reaction rate.
  • the hydrogen halide removal reaction is performed under an inert atmosphere in the present invention.
  • Maintaining this inert atmosphere from the time of adding the material for the hydrogen halide removal reaction to the end of the reaction and further to the purification step improves the purity and yield of the product, as well as the process of extracting using water, removing water, or removing hydrogen halide. All processes are omitted, so it can be used suitably for mass production process.
  • the inert atmosphere provides an effect of synthesizing a high-yield asymmetric phosphate-based compound by easily controlling the hydrogen halide removal reaction.
  • the pH of the hydrogen halide removal reaction is preferably controlled to, for example, 4 to 8, preferably 6 to 7, and more preferably 6.5 to 7 to optimize reaction efficiency.
  • the hydrogen halide removal reaction temperature is, for example, -20 to 20 ° C, preferably -10 to 20 ° C.
  • the starting material can be sufficiently dissolved in a hydrophobic solvent, and the hydrogen halide removal reaction is carried out at room temperature even after the starting material is introduced. It can exert the optimal effect for making.
  • the hydrogen halide removal reaction time may be, for example, 12 hours or less, preferably 3 hours or less, and more preferably 2 to 3 hours.
  • the dropping temperature of the starting material is, for example, -20 to 0 °C, preferably -10 to 0 °C is suitable for imparting reaction stability.
  • the dropping time of the starting material is not particularly limited as long as the aforementioned dropping temperature is maintained, but may be, for example, 1 hour or more, preferably 2 to 3 hours.
  • a method for producing an asymmetric phosphate-based compound according to the present disclosure includes, for example, preparing a reactant solution by mixing the hydrophobic solvent and the cyclic compound represented by Formula 1; Injecting the hydrophobic solvent and the second cyclic compound under an inert atmosphere and cooling to -20 to 0 °C; And adding the reactant solution dropwise under an inert atmosphere while maintaining the cooling temperature, followed by stirring while raising the temperature to room temperature to remove hydrogen halide and condensing.
  • the reaction stability is excellent and side reactions are small. There is an effect that an improved yield is provided.
  • the purity of the compound represented by Chemical Formula 2 may be, for example, 90% or more, preferably 96% or more.
  • the yield of the compound represented by Formula 2 may be, for example, 80% or more, preferably 85% or more.
  • the yield is the number of moles of 100% stoichiometric reaction of the starting materials multiplied by 100, based on the moles of product actually obtained.
  • the reaction may further include removing the organic solvent by concentrating under reduced pressure.
  • reaction may further include recrystallization and purification.
  • the product specifically, the concentrated product under reduced pressure is dissolved in an organic solvent including dichloromethane, and then the suspended matter is removed through filtering, and the filtrate may be concentrated under reduced pressure.
  • the filtering is preferably performed by microfiltration including a celite filter to obtain a high-purity product.
  • the reaction can be completed without post-processes such as filter treatment and drug purification because the product is obtained at 100% or close to high purity as described above and does not contain insoluble impurities.
  • the cyclic compound represented by Chemical Formula 1 may be obtained by reacting phosphorus trichloride with ethylene glycol in a hydrophobic solvent having a lower boiling point than the hydrophobic solvent.
  • the hydrophobic solvent may be dichloromethane or chloroform.
  • the reaction may be carried out at room temperature for 0.5 to 5 hours.
  • the purification conditions may be carried out under 72 to 78 °C and 65 to 67 mbar conditions, for example.
  • the cyclic compound represented by Chemical Formula 1 may be obtained by oxidizing the aforementioned halohyproxy-based compound (corresponding to Compound 1 of Scheme 2) in a hydrophobic solvent having a higher boiling point than the hydrophobic solvent.
  • the hydrophobic solvent may be benzene or the like.
  • the oxidation reaction can be carried out within a temperature range above room temperature or below the boiling point of the solvent, and the reaction temperature can be set higher than room temperature to minimize the reaction time.
  • the oxidation reaction may be carried out for 12 hours or more as an example, 24 to 84 hours as a specific example.
  • the solvent can then be removed by distillation under reduced pressure and purified to give a colorless product.
  • the colorless product produced at this time may be a substance represented by Compound 1 of Scheme 2 above.
  • the purification conditions may be carried out under 66 to 74 °C and 0.13 to 0.15 mbar conditions, for example.
  • reaction mechanism when the cyclization reaction and the hydrogen halide removal reaction are performed using phosphorus trichloride as an initial starting material, the reaction mechanism may be represented by the following Reaction Scheme 4, for example.
  • reaction mechanism when a cyclization reaction, an oxidation reaction, and a hydrogen halide removal reaction are performed using phosphorus trichloride as an initial starting material, the reaction mechanism may be represented by, for example, the following Reaction Formula 5.
  • the reaction solution was concentrated, and 375 ml of ethyl acetate and 150 ml of water were added to the obtained residue, followed by stirring, and the organic layer was separated. After concentrating the obtained organic layer, chloroform was added to the concentrated residue, and the resulting crystals were filtered, and the obtained crystals were dried to obtain 15.2 g of white crystals of 4-hydroxy-1,2-oxathiolane-2,2-dioxide (yield). 70%) were prepared.
  • thermometer was installed in a dry 250 ml Schrank flask, and 100 ml of tetrahydrofuran dried in a nitrogen environment and synthesized 4-hydroxy-1,2-oxathiolane-2,2- Dioxide 15g (108.58mmol) was added and cooled to 0°C.
  • the solvent was removed by concentration under reduced pressure, and 30 ml of dichloromethane was added to dissolve it, and the suspended matter was removed through celite filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 21.1 g of a solid product after filtration and dried under vacuum to calculate the yield. As a result, the yield of the product was 85%.
  • Example 1 Except that 12.1 g (119.44 mmol) of triethylamine was added between the first and second steps, and the suspension removal step was omitted through celite filtration after dissolution using dichloromethane in the third step. And the same process as in Example 1 was repeated.
  • Example 2 As a result of repeating the same process as in Example 1 except that the first and second steps in Example 1 were not performed in a nitrogen environment, the yield was 5% and the purity was not confirmed, and the hydrogen halide removal reagent If an inert atmosphere is not applied without using it, not only the hydrogen halide removal efficiency is poor, but also the yield and purity decrease as the starting material 2-chloro-1,3,2-dioxaphospholane is decomposed to form a polymer. confirmed to occur.
  • Example 2 As a result of repeating the same process as in Example 1 except that the temperature was increased to 20 ° C. in the first and second steps in Example 1, the yield was 5% and the purity was unknown due to polymerization. It was confirmed that the polymerization reaction occurred when the hydrogen halide removal reaction temperature was high, and when separating it, it was confirmed that the yield decrease was greater than the change in purity.
  • a cyclic compound represented by Formula 1 is reacted with a thiolane-based cyclic compound under base-free conditions to synthesize a compound represented by Formula 2 below, and the reaction is carried out at -20 to 20 ° C.
  • a thiolane-based cyclic compound under base-free conditions to synthesize a compound represented by Formula 2 below, and the reaction is carried out at -20 to 20 ° C.

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Abstract

본 발명은 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 소수성 용매 하에 사이오란계 고리형 화합물을 염기-프리 조건 하에 단독 사용하여 반응 안정성이 우수하면서도 부반응이 적어 목적 화합물의 산출량이 높은 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법을 제공하는 효과가 있다.

Description

비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법
본 발명은 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 하이프록시 타입의 화합물을 출발 물질로 하여 목적하는 비대칭형 포스페이트계 화합물을 합성함에 있어 반응 정제가 용이하고 반응 안정성이 우수하면서도 부반응이 적어 목적물질의 산출량이 높은 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
고리형 화합물(cyclic P-X, 하이프록시 타입이라고도 칭함)을 출발물질로 하는 포스페이트계 화합물은 할로겐화수소 제거반응(dehydrohalogen)을 통해 상기 하이프록시 타입과 상이한 고리형 화합물이 결합할 수 있으며, 일례로 산소를 매개로 상이한 상기 하이프록시 타입과 상이한 고리형 화합물이 P-O-C 구조를 골격으로 갖는 비대칭형 포스페이트계 화합물을 형성할 수 있다.
생성된 비대칭형 포스페이트계 화합물은 산업공정에서 리튬이온전지를 위한 전해질 용액 등 다용도의 기능성 물질로서 사용되고 있다.
그러므로 비대칭형 포스페이트계 화합물의 효율적인 고수율 합성법이 활발히 연구되고 있다. 일례로, 하이프록시 타입의 할로겐 화합물을 출발 물질로 하여 할로겐화수소 제거반응을 통해 비대칭형 포스페이트계 화합물을 제조하되, 반응 도중 생성되는 할로겐화수소 제거시약으로 염기(C3H9N, C6H15N)를 사용하는 기술이 공지되어 있다.
상기 할로겐화수소 제거시약으로 사용한 염기의 경우 반응 후 부산물로 생성되는 하이드로클로라이트계 고상 물질을 생성하므로 정제 후에도 잔류하게 되며, 이러한 염을 제거하도록 수세 공정을 적용한 경우 생성된 비대칭형 포스페이트계 화합물의 수분 반응성이 높아 분해 또는 고리 열림이 일어나게 되어 순도 및 수율이 저하되는 문제가 있었다.
따라서, 비대칭형 포스포러스계 화합물의 양산에 적합한 기술개발이 여전히 필요한 실정이다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 미국등록특허 제9246187호
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 하이프록시 타입의 화합물을 출발 물질로 하여 목적하는 비대칭형 포스페이트계 화합물을 합성함에 있어 반응 정제가 용이하고 반응 안정성이 우수하면서도 부반응이 적어 목적물질의 산출량이 높은 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 설명된 본 발명에 의하여 모두 달성될 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
소수성 용매 하에, 하기 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물을 사이오란계 고리형 화합물과 염기-프리 조건 하에 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성하는 단계를 포함하며, 상기 반응은 -20 내지 20℃에서 불활성 분위기 하에 실시되는 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000002
(상기 화학식 1 및 화학식 2에서, R은 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이고, 치환은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 헤테로알킬기, 케톤기, 탄소수 1 내지 5의 비닐기, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴기로부터 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기 및 아릴기는 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있으며, X는 염소(Cl), 브롬(Br), 불소(F) 또는 요오드(I)이고, n은 0 내지 1의 정수이며, m은 1 내지 5의 정수이고, 상기 n이 0인 경우 인(P) 원자는 산소 대신 비공유 전자쌍을 가진다.)
상기 사이오란계 고리형 화합물은 상기 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물 100 중량부를 기준으로 85 내지 300 중량부를 투입할 수 있다.
상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물은 -10 내지 10℃의 온도 조건에서 적가되는 것일 수 있다.
상기 소수성 용매는 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 아이소부틸 메틸 케톤, 고리형 에테르, 고리형 에스테르, 및 고리형 케톤 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
상기 소수성 용매는 수분 건조된 상태로 투입될 수 있다.
상기 소수성 용매는 상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물 100 중량부 기준으로 50 중량부 이상으로 투입될 수 있다.
상기 반응은, 상기 소수성 용매와 상기 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물을 혼합하여 반응물 용액을 준비하는 단계; 불활성 분위기 하에 상기 소수성 용매와 상기 사이오란계 고리형 화합물을 투입하고 -20 내지 20℃로 냉각하는 단계; 및 상기 냉각 온도를 유지하면서 불활성 분위기 하에 상기 반응물 용액을 적가한 다음 상온까지 승온하면서 교반하여 할로겐화수소를 제거하고 축합하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 반응은 불활성 분위기 하에 재결정하여 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 화학식 2로 나타내는 화합물은 하기 화학식 2-1 내지 2-２2로 나타내는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
[화학식 2-1 내지 2-10]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000003
[화학식 2-11 내지 2-22]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000004
상기 반응 수율은 80% 이상이고, 상기 화학식 2로 나타내는 화합물의 순도는 90% 이상일 수 있다.
상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물은 비점이 상기 소수성 용매보다 낮은 소수성 용매 하에 삼염화인과 에틸렌글리콜을 반응시켜 수득된 것일 수 있다.
상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물은 비점이 상기 소수성 용매보다 낮은 소수성 용매 하에 삼염화인과 에틸렌글리콜을 반응시켜 수득된 할로 하이프록시계 화합물을, 비점이 상기 소수성 용매보다 높은 소수성 용매 하에 산화처리하여 수득된 것일 수 있다.
본 발명에 따르면 하이프록시 타입의 화합물을 출발 물질로 하여 목적하는 비대칭형 포스페이트계 화합물을 합성함에 있어 할로겐화수소 제거시약을 사용하지 않아 탈수 후처리 없이 정제가 용이한 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따르면 반응 제어가 용이하고 부반응이 적어 목적하는 화합물의 산출량이 높은 비대칭형 포스페이트계 화합물을 제조하는 효과가 있다.
이하 본 기재의 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법을 상세하게 설명한다.
본 발명자들은 하이프록시 타입의 화합물을 출발 물질로 하여 목적하는 비대칭형 포스페이트계 화합물을 합성함에 있어 염기-프리 불활성 조건하에 사이오란계 고리형 화합물을 사용하고 용매로서 소수성 용매를 사용하고 반응 온도를 제어하는 경우, 반응 안정성이 우수하면서도 부반응이 적어 목적물질의 산출량이 높은 것을 확인하고 이를 토대로 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
본 발명에서 사용하는 용어 "알킬"은 직쇄, 분지쇄 또는 고리형의 탄화수소 라디칼을 포함하며, 용어 "알킬렌"은 알킬로부터 유도되는 2가라디칼을 말한다. 일례로, 상기 알킬렌은 메틸렌, 에틸렌, 이소부틸렌, 시클로헥실렌, 시클로펜틸에틸렌, 2-프로페닐렌, 3-부티닐렌 등을 포함한다.
본 발명에서 사용하는 용어 "헤테로알킬기"는 3 내지 6의 탄소원자 및 O, N, P, Si, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개 이형원자로 이루어진 선형 또는 가지형 사슬 그룹을 의미하고, 상기 질소, 황 및 인 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 이형원자(들), O, N, P 및 S는 이형알킬 그룹의 임의의 내부 위치에 위치될 수 있다. 이형원자 Si는 알킬 그룹이 분자의 나머지에 결합되는 위치를 포함하는 헤테로알킬 그룹의 임의의 위치에 위치될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "치환 또는 미치환"의 표현에서, "치환"은 탄화수소 내의 하나 이상의 수소 원자가 각각, 서로 독립적으로, 동일하거나 상이한 치환기로 대체되는 것을 의미한다.
여기서 치환기는 통상적으로 사용되는 종류를 사용할 수 있으며, 일례로, 할로, 알킬, 아릴 및 아릴알킬 중에서 선택될 수 있다.
본 발명에서 사용하는 용어 "불활성 분위기"는 일례로 질소, 헬륨 또는 아르곤 분위기를 지칭한다.
본 발명의 비대칭형 포스페이트계 화합물 제조방법은 일례로, 소수성 용매 하에, 하기 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물을 사이오란계 고리형 화합물과 염기-프리 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성하는 단계를 포함하며, 상기 반응은 -20 내지 20℃에서 불활성 분위기 하에 실시되는 것을 특징으로 하고, 이 경우에 반응 안정성이 우수하면서도 부반응이 적어 개선된 산출량이 제공되는 효과가 있다.
이하, 본 발명의 비대칭형 포스페이트계 화합물 제조에 필요한 구성별로 상세히 설명하기로 한다.
출발물질
본 기재에서 할로겐화수소 제거 반응에 사용되는 출발물질은 일례로, 하기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물 및 후술하는 사이오란계 고리형 화합물을 사용할 수 있다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000005
상기 화학식 1에서, R은 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이고, 치환은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 헤테로알킬기, 케톤기, 탄소수 1 내지 5의 비닐기, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴기로부터 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기 및 아릴기는 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
상기 n은 0 내지 1의 정수이다. 상기 n이 0인 경우 인(P) 원자는 산소 대신 비공유 전자쌍을 가진다.
상기 m은 1 내지 5의 정수이다.
상기 화학식 1에서, 일례로 X가 염소(Cl)인 경우, n은 0이고, m은 1이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 일례로 X가 염소(Cl)인 경우, n은 0이고, m은 2이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 일례로 X가 염소(Cl)인 경우, n은 0이고, m은 3이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 일례로 X가 염소(Cl)인 경우, n은 0이고, m은 4이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 일례로 X가 염소(Cl)인 경우, n은 0이고, m은 5이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 일례로 X가 염소(Cl)인 경우, n은 1이고, m은 1이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 일례로 X가 염소(Cl)인 경우, n은 1이고, m은 2이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 일례로 X가 염소(Cl)인 경우, n은 1이고, m은 3이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 일례로 X가 염소(Cl)인 경우, n은 1이고, m은 4이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 1에서, 일례로 X가 염소(Cl)인 경우, n은 1이고, m은 5이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
구체적인 예로, 상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물은 하기 화학식 1-1 내지 1-22로 표시되는 화합물일 수 있다.
[화학식 1-1 내지 1-10]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000006
[화학식 1-11 내지 1-22]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000007
상기 사이오란계 고리형 화합물은 일례로 4-히드록시-1,2-옥사사이오란-2,2-디옥사이드일 수 있다.
상기 4-히드록시-1,2-옥사사이오란-2,2-디옥사이드는 공지된 방법에 따라 제조되거나 시판되는 물질을 사용할 수 있으며, 일례로 하기 반응식 1에 따라 제조된 것을 사용할 수 있다.
[반응식 1]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000008
생성물질
본 기재에서 전술한 식 1로 나타내는 고리형 화합물을 후술하는 할로겐화수소 제거 반응에 사용하여 제조되는 생성물은 일례로, 하기 화학식 2로 나타내는 화합물일 수 있다.
[화학식 2]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000009
상기 화학식 2에서, R은 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이고, 치환은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 헤테로알킬기, 케톤기, 탄소수 1 내지 5의 비닐기, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴기로부터 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기 및 아릴기는 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있다.
상기 n은 0 내지 1의 정수이며, 상기 n이 0인 경우 인(P) 원자는 산소 대신 비공유 전자쌍을 가진다.
상기 m은 1 내지 5의 정수이다.
상기 화학식 2에서, n은 0이고, m은 1이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 2에서, n은 0이고, m은 2이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 2에서, n은 0이고, m은 3이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 2에서, n은 0이고, m은 4이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 2에서, n은 0이고, m은 5이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 2에서, n은 1이고, m은 1이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 2에서, n은 1이고, m은 2이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 2에서, n은 1이고, m은 3이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 2에서, n은 1이고, m은 4이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
상기 화학식 2에서, n은 1이고, m은 5이고, R은 치환 또는 미치환된 메틸렌일 수 있고, 여기서 치환은 메틸기, 에틸기 또는 플루오로기, 케톤기, 비닐기 로 치환된 것일 수 있다.
구체적인 예로, 상기 화학식 2로 나타내는 화합물은 하기 화학식 2-1 내지 2-22로 나타내는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다.
[화학식 2-1 내지 2-10]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000010
[화학식 2-11 내지 2-22]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000011
할로겐화수소 제거 반응
본 기재에 따른 제조방법은, 전술한 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물을 출발물질로 하여 할로겐화수소 제거 반응에 의해 상기 화학식 2으로 나타내는 화합물을 수득하는 것을 목적으로 한다.
상기 할로겐화수소 제거 반응은 하기 반응식 2로 나타낸 1단계 반응으로 수행되는 것이 바람직하다.
[반응식 2]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000012
상기 반응식 2에서 보듯이, 출발물질 I(사이오란계 고리형 화합물)은 염기-프리 상태에서 불활성 분위기 하에 출발물질 II(화학식 1로 나타내는 고리형 화합물에 해당)의 할로겐 말단부위를 공격하여 염산을 생성하면서 목적물질 III(화학식 2로 나타내는 화합물에 해당)을 제조할 수 있어 반응 시간을 단축하고, 부반응 없이 반응 수율을 개선할 뿐 아니라 반응 안정성 또한 제공할 수 있다.
상기 반응식 2에서 보듯이, 본 기재의 할로겐화수소 제거 반응은 고상의 부산물을 생성하는 종래 할로겐화수소 제거 시약을 사용하지 않고도 출발물질 I과 출발물질 II를 사용하면서 나아가 염기-프리 반응조건을 특정함으로써 반응 안정성이 우수하면서도 부반응이 적어 개선된 산출량이 제공되는 효과를 제공하게 된다.
이하, 상기 반응식 2에 나타낸 할로겐화수소 제거 반응에 필요한 용매 등을 구성별로 나누어 살펴본 다음 할로겐화수소 제거 반응의 구체적인 조건에 대하여 순차적으로 살펴본다.
할로겐화수소 제거반응 용매
전술한 할로겐화수소 제거 반응을 비롯한 유기반응에서 용매 효과는 매우 중요한 것으로, 용매의 선택에 따라 반응진행 및 수율에 영향을 크게 미칠 수 있다. 따라서 본 기재에 따른 비대칭형 포스페이트계 화합물을 제조하는 방법에서 용매의 선택은 매우 중요하다.
상기 용매는 출발물질 I(상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물)을 용해시킬 수 있어야 하므로 바람직하게는 소수성 용매를 사용하되, 전술한 반응식 1의 목적물질 II에서 다이머를 생성하지 않은채 반응이 종결될 수 있어 출발물질 II와의 혼화성이 뛰어난 특성을 갖는 동시에 융점이 영하인 특성을 갖는 용매를 사용하는 것이 다이머를 충분히 생성할 수 있어 생산효율을 개선할 수 있다.
이러한 특성을 만족하는 소수성 용매는 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 아이소부틸 메틸 케톤, 고리형 에테르, 고리형 에스테르, 및 고리형 케톤 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
한편, 전술한 유기용매는 그대로 사용하지 않고, 수분 건조된 상태로 투입되는 것이 정밀한 반응 제어를 고려할 때 바람직하다.
상기 소수성 용매의 사용량은, 일례로 상기 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물 100 중량부를 기준으로 50 중량부 이상, 바람직하게는 50 내지 2000 중량부로 투입되는 것이 반응 전환율과 순도를 최적화할 수 있어 바람직하다.
출발물질 함량
본 발명에서 할로겐화수소 제거 반응을 수행하는 출발물질로서 사이오란계 고리형 화합물은 상기 반응식 1의 기전에 따라 적합한 유기용매 내에서 출발물질로부터 염산을 원스톱으로 제거하게끔 한다. 따라서 물과 할로겐화수소 제거 시약을 별도로 사용하지 않으므로 부피비가 증가하지 않아 생산효율이 좋으며, 생성물의 순도 및 수율이 좋을 뿐 아니라 물로부터 별도의 부산물을 분리하는 과정이 생략되어 대량 생산공정에 적합하게 사용될 수 있다.
즉, 본 기재에 따르면 상기 사이오란계 고리형 화합물은 반응 제어가 용이하고 출발물질과의 전자 공여에 따른 반응성을 제공하도록 후술하는 특정 온도 및 특정 분위기 조건 하에서 고수율의 비대칭형 포스페이트계 화합물을 합성하는 효과를 제공한다.
상기 사이오란계 고리형 화합물의 투입량은, 일례로 상기 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물 100 중량부를 기준으로 85 내지 330 중량부, 바람직하게는 105 내지 165 중량부, 보다 바람직하게는 105 내지 135 중량부로 투입되는 것이 반응 전환율 및 반응 속도를 최적화할 수 있다.
할로겐화수소 제거 시약
할로겐화수소 제거 반응에는 염기와 같은 별도의 제거시약을 사용한 경우 고상 부산물을 형성하여 목적물질과 분리하기 어려울 뿐 아니라, 후술하는 반응 조건 제어에 의해 반응 효율을 개선할 수 있으므로 본 기재에서는 전술한 반응식 1에서 보듯이, 할로겐화수소 제거 시약을 사용하지 않는 것을 특징으로 한다.
할로겐화수소 제거 반응의 조건 및 경시변화
전술한 할로겐화수소 제거 시약을 사용하지 않으면서 할로겐화수소 제거 반응을 효율적으로 수행하도록, 본 발명에서는 불활성 분위기 하에 할로겐화수소 제거 반응을 수행한다.
이러한 불활성 분위기는 할로겐화수소 제거 반응용 물질 투입시부터 반응 종료, 나아가 정제 단계까지 그대로 유지하는 것이 생성물의 순도 및 수율이 좋을 뿐 아니라 물을 사용하여 추출하거나 물을 제거하는 공정, 또는 할로겐화수소를 제거하는 공정 일체가 생략되어 대량 생산공정에 적합하게 사용될 수 있다.
즉, 본 기재에 따르면 상기 불활성 분위기는 할로겐화 수소 제거반응 제어가 용이하여 고수율의 비대칭형 포스페이트계 화합물을 합성하는 효과를 제공한다.
상기 할로겐화수소 제거 반응의 pH는 일례로 4 내지 8, 바람직하게는 6 내지 7, 보다 바람직하게는 6.5 내지 7로 제어되는 것이 반응효율을 최적화할 수 있어 바람직하다.
상기 할로겐화수소 제거반응 온도는 일례로 -20 내지 20℃, 바람직하게는 -10 내지 20℃의 반응인 것이 소수성 용매에 출발물질을 충분히 용해시킬 수 있고, 출발물질 투입한 이후에도 상온에서 할로겐화수소 제거 반응시키기에 최적의 효과를 발휘할 수 있다.
상기 할로겐화수소 제거반응 시간은 일례로 12시간 이하, 바람직하게는 3시간 이하일 수 있고, 보다 바람직하게는 2 내지 3 시간일 수 있다.
한편, 상기 출발물질의 적가온도는 일례로 -20 내지 0℃, 바람직하게는 -10 내지 0℃인 것이 반응 안정성을 부여하기에 적절하다.
이때, 상기 출발물질 적가에 앞서 용매와 사이오란계 고리형 화합물을 투입한 다음 전술한 온도범위로 냉각시키는 것이 파일럿 및 양산 적용시 적절하다.
이때, 상기 출발물질의 적가시간은 전술한 적가온도를 유지하는 한 특별히 한정하는 것은 아니나, 일례로 1시간 이상, 바람직하게는 2 내지 3시간일 수 있다.
또한, 적가시 내부온도가 3℃를 넘지 않도록 투입하는 것이 반응 안정성을 고려할 때 바람직하다.
본 기재에 따른 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법은 일례로, 상기 소수성 용매와 상기 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물을 혼합하여 반응물 용액을 준비하는 단계; 불활성 분위기 하에 상기 소수성 용매와 상기 제2 고리형 화합물을 투입하고 -20 내지 0℃로 냉각하는 단계; 및 상기 냉각 온도를 유지하면서 불활성 분위기 하에 상기 반응물 용액을 적가한 다음 상온까지 승온하면서 교반하여 할로겐화수소를 제거하고 축합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하고, 이 경우에 반응 안정성이 우수하면서도 부반응이 적어 개선된 산출량이 제공되는 효과가 있다.
본 기재에 따르면, 염기 프리 반응조건 하에서 반응도중 생성되는 염산을 불활성 분위기 하에 제거하는 공정을 생략한 것을 특징으로 한다.
실제로, 본 기재에 따른 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법에 따르면, 상기 화학식 2로 나타내는 화합물의 순도는 일례로 90% 이상, 바람직하게는 96% 이상일 수 있다.
또한, 본 기재에 따른 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법에 따르면, 상기 화학식 2로 나타내는 화합물의 수율은 일례로 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상일 수 있다.
본 기재에서, 수율은 실제 수득한 생성물의 몰 기준으로 출발물질이 100% 화학양론적으로 반응한 몰에 100을 곱한 값이다.
본 기재에 따른 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법에 따르면, 상기 반응은 감압 농축하여 유기 용매를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 반응은 재결정하여 정제하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 재결정은 생성물, 구체적으로는 감압 농축물을 디클로로메탄을 비롯한 유기용매에 용해시킨 다음 필터링을 통해 부유물을 제거하고 여과액을 감압 농축할 수 있다.
이때 필터링은, 고순도 생성물을 수득하도록 셀라이트 필터를 비롯한 정밀 여과를 수행하는 것이 바람직하다.
또한, 본 기재의 제조방법에 따르면, 전술한 바와 같이 100% 또는 이에 근접한 고순도로 생성물을 수득하여 용해되지 않는 불순물들을 포함하지 않으므로 필터 처리, 여약 정제 등의 후공정 없이 반응을 종료할 수 있다.
이에 한정하는 것은 아니나, 상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물은 비점이 상기 소수성 용매보다 낮은 소수성 용매 하에 삼염화인과 에틸렌글리콜을 반응시켜 수득된 것일 수 있다.
관련 반응기전은 하기 반응식 3으로 나타낼 수 있다.
[반응식 3]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000013
구체적으로, 해당 소수성 용매는 디클로로메탄 또는 클로로포름일 수 있다.
상기 반응은 상온에서 0.5 내지 5시간 동안 수행할 수 있다.
그런 다음 용매를 감압 및 증류에 의해 제거하고 정제하여 고리화 생성물(상기 반응식 2의 화합물 1에 해당)을 수득할 수 있다.
상기 정제 조건은 일례로 72 내지 78℃ 및 65 내지 67 mbar 조건 하에 수행할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물은 비점이 상기 소수성 용매보다 높은 소수성 용매 하에 전술한 할로 하이프록시계 화합물(상기 반응식 2의 화합물 1에 해당)을 산화처리하여 수득된 것일 수 있다.
구체적으로, 해당 소수성 용매는 벤젠 등일 수 있다.
상기 산화 반응은 상온 이상 용매의 끓는 점 이하 온도범위내에서 수행할 수 있고, 반응 시간을 최소화하기 위해 반응온도를 상온보다 높게 설정할 수 있다.
또한, 상기 산화반응은 일례로 12시간 이상, 구체적인 예로 24 내지 84시간 동안 수행할 수 있다.
그런 다음 용매를 감압 및 증류에 의해 제거하고 정제하여 무색 생성액을 수득할 수 있다.
이때 생성된 무색 생성물은 상기 반응식 2의 화합물 1로 나타내는 물질일 수 있다.
상기 정제 조건은 일례로 66 내지 74℃ 및 0.13 내지 0.15 mbar 조건 하에 수행할 수 있다.
따라서, 삼염화인을 최초 출발물질로 하여 고리화 반응, 및 할로겐화수소 제거 반응을 수행하는 경우 반응기전은 일례로 하기 반응식 4에 따른 것으로 나타낼 수 있다.
[반응식 4]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000014
또한, 삼염화인을 최초 출발물질로 하여 고리화 반응, 산화 반응 및 할로겐화수소 제거 반응을 수행하는 경우 반응기전은 일례로 하기 반응식 5에 따른 것으로 나타낼 수 있다.
[반응식 5]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000015
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.
[실시예]
제조예 1: 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란 제조
상기 반응식 4에 따라 고리화반응을 수행하고 삼염화인으로부터 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란(반응식 4의 화학물 1에 대응)을 제조하였다. 이때 반응에 필요한 디클로로메탄, 삼염화인, 에틸렌글리콜은 Sigma Aldrich사에서 구입하여 준비하였다.
구체적으로는, 환류 시스템 및 NaOH 중화장치를 갖는 Frame-dried 500 mL 둥근바닥 플라스크를 사용하여 무수 디클로로메탄 150 ml에 삼염화인137.3g(1.000 mol)을 희석한 다음 에틸렌글리콜 60.07g(1.000 mol)을 적가하였다.
상온에서 2시간 반응시킨 후 용매를 감압 및 증류시켜 제거한 다음 72 내지 78℃ 및 65 내지 67 mbar에서 정제하여 상기 반응식 4의 화합물 1에 해당하는 고리화 생성물 84g을 수득하고 수율을 계산한 결과 67%이었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.52-4.22 (m, 4H, O-CH2-CH2-O)
13C NMR (176 MHz, CDCl3): 65.29.
31P MR (283 MHz, CDCl3): 167.80
제조예 2: 2-클로로-2-옥소-1,3,2-디옥사포스폴란 제조
상기 제조예 1에서 수득한 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란(반응식 4의 화합물 1에 대응)을 사용하여 산화 반응을 수행하고 2-클로로-2-옥소-1,3,2-디옥사포스폴란(반응식 4의 화합물 2에 대응)을 제조하였다.
구체적으로는, 환류 시스템을 갖춘 Frame-dried 500 mL 3구 플라스크를 사용하여 벤젠 150ml에 제조예 1에서 수득한 생성물 20.0g을 희석한 다음 산소를 상온에서 24시간 통과시키며 교반하였다.
반응 종료 후 용매를 감압 및 증류시켜 제거한 다음 66 내지 74℃ 및 0.13 내지 0.15 mbar에서 정제하여 상기 반응식 4의 화합물 2(X=Cl, R=메틸렌, n=2, 2-클로로-2-옥소-1,3,2-디옥사포스폴란)에 해당하는 무색 생성액 15.82g을 수득하고 수율을 계산한 결과 70%이었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): 4.64-4.44 (m, 4H, O-CH2-CH2-O)
13C NMR (176 MHz, CDCl3): 66.54
31P NMR (121 MHz, CDCl3): 16８.8５
제조예 3: 2,3-디히드록시프로판술폰산나트륨의 제조
[반응식 1a]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000016
아황산나트륨 120g(924mmol)을 물 400ml에 용해시킨 용액에 3-클로로-1,2-프로판디올 107.2g(970mmol)을 첨가하여 1시간 가열환류하였다. 반응종료 후 반응액을 농축하고 농축잔사에 메탄올 750ml을 투입하여 생성된 결정을 여과 후 건조하여 백색결정의 2,3-디히드록시프로판술폰산나트륨 215g(함량 70%, 수율 : 80%)을 얻었다. 2,3-디히드록시프로판술폰산나트륨의 함량은 NMR을 이용한 내부표준법에 의해 구하였으며 결정중에는 부 생성물인 염화나트륨의 결정이 혼재하고 있는 것을 확인하였다.
제조예 4: 4-히드록시-1,2-옥사사이오란-2,2-디옥사이드 제조
[반응식 1]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000017
상기 제조예 3에서 얻은 2,3-디히드록시프로판술폰산나트륨 40g(164mmol, 함량 70%)을 톨루엔 100ml에 현탁시키고, 이어서 N,N-디메틸포름아미드0.06g(8.23mmol)을 첨가한 후, 염화티오닐 50.85g(492mmol)을 천천히 적가한 후 65℃에서 7시간 가열 교반하여 반응 시켰다. 그 후, 반응액을 실온까지 냉각하고, 냉각한 용액에 메탄올 26.3g(820mmol)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반하여 반응시켰다. 반응 종료후, 반응액을 농축하고 얻어진 잔사에 초산에틸 375ml 및 물 150ml을 첨가하여 교반하고, 유기층을 분리하였다. 얻어진 유기층을 농축 후 농축잔사에 클로로포름을 투입하여 생성된 결정을 여과한후, 얻어진 결정을 건조하여 백색결정의 4-히드록시-1,2-옥사사이오란-2,2-디옥사이드 15.2g(수율 70%)를 제조하였다.
실시예 1
상기 제조예 1에서 수득한 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란 및 상기 제조예 4에서 수득한 4-히드록시-1,2-옥사사이오란-2,2-디옥사이드를 사용하여 상기 반응식 1 또는 반응식 3에 따라 할로겐화수소 제거 반응을 수행하고 상기 화학식 2로 나타내는 화합물(반응식 1의 II 또는 반응식 3의 III으로 나타내는 화합물에 대응: R=메틸렌, n=0, m=2)인 하기 화학식 2-1으로 나타내는 화합물을 제조하였다.
[화학식 2-1]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000018
구체적으로는, 제1 단계로서, 건조한 250ml 쉬랭크 플라스크에 온도계를 설치하고, 질소 환경하에 수분 건조된 테트라하이드로퓨란 100ml 및 합성한 4-히드록시-1,2-옥사사이오란-2,2-디옥사이드 15g(108.58mmol)을 투입하고 0℃로 냉각하였다.
그런 다음 제2 단계로서, 온도를 유지하면서 Sigma Aldrich사에서 구입한 2-클로로-2-옥소-1,3,2-디옥사포스폴란 14.4g(114.01mmol) 및 수분 건조된 테트라하이드로퓨란 50ml 혼합액을 천천히 적가한 다음 상온으로 천천히 올린 다음 2시간 교반하였다.
이어서 제3 단계로서, 용매를 감압 농축하여 제거한 다음 디클로로메탄 30ml를 투입하여 용해한 다음 셀라이트 여과를 통해 부유물을 제거하고 여액을 감압 농축하여 여과 후 고체 생성물 21.1 g을 수득하고 진공 건조하여 수율을 계산한 결과 생성물의 수율은 85%이었다.
해당 화합물에 대한 1H NMR 스펙트럼 분석결과 O-CH2-CH2-O기가 4.54 내지 4.50 ppm에서 관찰되었고, 13C NMR 및 31P NMR 결과는 하기와 같다. 또한, 기체 크로마토그래피로 측정한 생성물의 순도는 99.1%이었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3): ５．１１ (dd, 1H, Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２), ４．５１-(ｄｄ, 1H, O-CH-CH2), 4.３２(dd, 1H, Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２), ４．１７－３．９８(m, ２H, O-CH2-CH2-O), 3.５０(dd, 1H, CH-CH2-S), 3.35(dd, 1H, CH-CH2-S)
13C NMR (176 MHz, CDCl3): ６８．３，６８．２，６４．９，６４．８，６１．４
31P NMR (121 MHz, CDCl3): 6０
실시예 2 내지 실시예 13
상기 실시예 1에서 사용한 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란을 각각 하기 표 1의 출발물질로 대체한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복한 결과, 생성물의 수율 및 1H NMR 데이터는 다음과 같다.
실시예 No. 출발물질 수율
(wt%)		 생성물질 1H NMR 데이타(500 MHz)
2 [화학식 1-3]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000019

 82 [화학식 2-3]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000020


 ５．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２＝ＣＨ－ＣＨ），５．２８－５．２９（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２＝ＣＨ），５．１２（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２），４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．２７（ｄｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ－Ｏ），３．８５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），３．６０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ）
3 [화학식 1-4]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000021

 80 [화학식 2-4]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000022

 ５．４３（ｄｄ，１Ｈ，Ｆ－ＣＨ－ＣＨ２），５．１５（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．０１（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ），３．７５（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ）
4 [화학식 1-5]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000023

 85 [화학식 2-5]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000024

 ５．０５（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．４７（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ－Ｃ（＝Ｏ）），４．２９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２－ＣＨ－Ｏ），３．４６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ）
5 [화학식 1-6]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000025

 80 [화학식 2-6]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000026

 5.30(dd, 1H, CH-CH2-O), 4.54-4.50(m, 1H, O-CH-CH2), 4.47　(dd, 1H, CH-CH2-O), 4.40-4.35　(m, 4H, O-CH2-CH2-O), 3.65(dd, 1H, CH-CH2-S), 3.35(dd, 1H, CH-CH2-S)
6 [화학식 1-8]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000027

 81 [화학식 2-8]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000028

 ５．８９（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ＝ＣＨ２），５．３２（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２），５．２８（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２＝ＣＨ），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．５２（ｍ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．２８（ｍ，２Ｈ，Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ－Ｏ），３．６５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），３．４０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ）
7 [화학식 1-9]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000029

 80 [화학식 2-9]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000030

 ５．４３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２－ＣＨＦ－Ｏ），５．３５（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２），４．７０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ）４．６８（ｍ，１Ｈ，ＣＨＦ－ＣＨ２－Ｏ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨＦ－ＣＨ２－Ｏ），３．６８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），３．３７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ）
8 [화학식 1-10]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000031

 82 [화학식 2-10]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000032

 ５．３７（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２），４．９７（ｄ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ）），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），３．７１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ）３．４１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ）
9 [화학식 1-11]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000033

 86 [화학식 2-11]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000034

 ５．３１（ｍ，Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２），４．５２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．２７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），３．５４（ｄｄｄ，４Ｈ，ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ），３．４７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），３．２１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），１．６７（ｄｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）
10 [화학식 1-17]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000035

 83 [화학식 2-17]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000036

 ５．４０（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２－ＣＨ－Ｏ），４．７３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．４５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ２－ＣＨ－Ｏ），４．０１（ｄｄｄ，４Ｈ，ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ），３．６６（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），２．０３（ｄｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２）
11 [화학식 1-15]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000037

 82 [화학식 2-15]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000038

 ５．３３（ｍ，１Ｈ，ＣＨ２－ＣＨＦ－Ｏ），５．３０（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２），４．６０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．２９（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），３．５６－３．４８（ｍ，２Ｈ，Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２），３．４５（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），１．９６－１．７０（ｍ，２Ｈ，Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ－Ｏ）
12 [화학식 1-16]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000039

 87 [화학식 2-16]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000040

 ５．４１（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２），４．６０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．２８（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），３．８０（ｄｄ，２Ｈ，Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２），３．４７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），３．２０（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），２．４２（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ））
13 [화학식 1-22]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000041

 85 [화학식 2-22]
Figure PCTKR2022015817-appb-img-000042

 ５．５１（ｍ，１Ｈ，Ｏ－ＣＨ－ＣＨ２），４．７２（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．４７（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｏ），４．３０（ｄｄ，２Ｈ，Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２），３．６３（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），３．４１（ｄｄ，１Ｈ，ＣＨ－ＣＨ２－Ｓ），２．６０（ｄｄ，２Ｈ，ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（＝Ｏ））
비교예 1
상기 실시예 1에서 제1 단계와 제2 단계 사이에 트리에틸아민 12.1g(119.44 mmol)을 투입하고, 제3 단계에서 디클로로메탄을 사용한 용해 후 셀라이트 여과를 통해 부유물 제거 단계를 생략한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복하였다.
그 결과, 수율은 52%이고 순도는 92.5%인 것을 확인하여 염기를 사용하는 경우 트리에틸아민 하이드로클로라드의 고상 부산물이 생성되어 정제 후에도 잔류하므로 수율 및 순도 저하가 발생하는 것을 확인하였다.
비교예 2
상기 실시예 1에서 테트라하이드로푸란을 디에틸에테르로 대체한 것을 제외하고 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복한 결과, 출발물질로 사용한 사이오란이 디에틸에테르에 대한 용해도가 매우 낮아 화학식 2-6으로 나타낸 화합물에 대한 수율이 10%이고 순도가 70%에 불과한 등 반응이 적절하게 진행되지 않은 것을 확인하였다.
비교예 3
상기 실시예 1에서 제1 단계와 제2 단계를 질소 환경 하에서 수행하지 않은 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복한 결과, 수율은 5%이고 순도는 확인불가하며 할로겐화수소 제거 시약을 사용하지 않으면서 불활성 분위기를 적용하지 않을 경우 할로겐화수소 제거 효율이 불량할 뿐 아니라, 출발물질인 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란이 분해되어 고분자를 형성함으로써 수율 및 순도 저하가 발생하는 것을 확인하였다.
비교예 4
상기 실시예 1에서 제1 단계 및 제2 단계에서 온도를 20℃로 높여 수행한 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일한 공정을 반복한 결과, 수율은 5%이고 고분자화로 인해 순도는 파악불가한 것으로 확인되어 할로겐화수소 제거 반응온도가 높을 경우 고분자화 반응이 일어나고, 이를 분리할 때 순도의 변화보다 수율 저하가 큰 것을 확인하였다.
상기 실험 결과로부터 확인할 수 있듯이, 불활성 분위기 하에 염기-프리 냉각 조건을 사용한 실시예 1 내지 13의 경우, 생성물의 수율은 78 내지 87%에 달하며, 순도 또한 95 내지 100%인 것으로 확인되었다.
한편, 할로겐화수소 제거 시약 미사용 조건을 적용하지 않은 비교예 1의 경우 정제단계의 증가와 분리 시 순도 및 수율이 모두 저하되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 소수성 용매로서 테트라하이드로푸란 대신 디에틸에테르를 사용한 비교예 2의 경우 출발물질로 사용한 사이오란이 디에틸에테르에 대한 용해도가 매우 낮아 화학식 2-6으로 나타낸 화합물에 대한 수율 및 순도가 모두 저하되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 불활성 분위기를 적용하지 않는 비교예 3의 경우에도 출발물질인 2-클로로-1,3,2-디옥사포스폴란이 분해되어 고분자를 형성함으로써 수율 및 순도가 모두 저하되는 것을 확인할 수 있었다.
또한, 냉각 조건을 제공하지 못한 비교예 4의 경우에도 수율 및 순도가 모두 저하되는 것을 확인할 수 있었다.
결론적으로, 소수성 용매 하에, 하기 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물을 사이오란계 고리형 화합물과 염기-프리 조건 하에 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성하되, 상기 반응을 -20 내지 20℃에서 불활성 분위기 하에 실시하여 비대칭형 포스페이트계 화합물을 합성하는 경우에 할로겐화수소 제거 시약을 사용하지 않고도 반응 안정성이 우수하면서 부반응이 적어 개선된 산출량이 제공되는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (13)

  1. 소수성 용매 하에, 하기 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물을 사이오란계 고리형 화합물과 염기-프리 조건 하에 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성하는 단계를 포함하며, 상기 반응은 -20 내지 20℃에서 불활성 분위기 하에 실시되는 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022015817-appb-img-000043
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022015817-appb-img-000044
    (상기 화학식 1 및 화학식 2에서, R은 치환 또는 미치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬렌이고, 치환은 서로 독립적으로 할로겐, 히드록시기, 탄소수 1 내지 8의 알킬기, 탄소수 3 내지 6의 헤테로알킬기, 케톤기, 탄소수 1 내지 5의 비닐기, 또는 탄소수 6 내지 10의 아릴기로부터 선택되고, 상기 알킬기, 헤테로알킬기 및 아릴기는 독립적으로 할로겐으로 치환될 수 있으며, X는 염소(Cl), 브롬(Br), 불소(F) 또는 요오드(I)이고, n은 0 내지 1의 정수이며, m은 1내지 5의 정수이다. (상기 n이 0인 경우 인(P) 원자는 산소 대신 비공유 전자쌍을 가진다.)
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 사이오란계 고리형 화합물은 4-히드록시-1,2-옥사사이오란-2,2-디옥사이드인 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
  3. 제 1항에 있어서,
    상기 사이오란계 고리형 화합물은 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물 100 중량부를 기준으로 85 내지 330 중량부를 투입하는 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물은 -10 내지 10℃의 온도 조건에서 적가되는 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 소수성 용매는 테트라하이드로푸란, 다이옥산, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, 아세토나이트릴, 메틸 에틸 케톤, 아세톤, 아이소부틸 메틸 케톤, 고리형 에테르, 고리형 에스테르, 및 고리형 케톤 중에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    상기 소수성 용매는 수분 건조된 상태로 투입되는 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    상기 소수성 용매는 상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물 100 중량부 기준으로 50 중량부 이상으로 투입되는 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 반응은, 상기 소수성 용매와 상기 화학식 1로 표시되는 고리형 화합물을 혼합하여 반응물 용액을 준비하는 단계; 불활성 분위기 하에 상기 소수성 용매와 상기 사이오란계 고리형 화합물을 투입하고 -20 내지 20℃로 냉각하는 단계; 및 상기 냉각 온도를 유지하면서 불활성 분위기 하에 상기 반응물 용액을 적가한 다음 상온까지 승온하면서 교반하여 할로겐화수소를 제거하고 축합하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    상기 반응은 불활성 분위기 하에 재결정하여 정제하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
  10. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 2로 나타내는 화합물은 하기 화학식 2-1 내지 2-２2로 나타내는 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
    [화학식 2-1 내지 2-10]
    Figure PCTKR2022015817-appb-img-000045
    [화학식 2-11 내지 2-２2]
    Figure PCTKR2022015817-appb-img-000046
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 반응 수율은 80% 이상이고, 상기 화학식 2로 나타내는 화합물의 순도는 90% 이상인 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물은 비점이 상기 소수성 용매보다 낮은 소수성 용매 하에 삼염화인과 에틸렌글리콜을 반응시켜 수득된 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
  13. 제 1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 나타내는 고리형 화합물은 비점이 상기 소수성 용매보다 낮은 소수성 용매 하에 삼염화인과 에틸렌글리콜을 반응시켜 수득된 할로 하이프록시계 화합물을, 비점이 상기 소수성 용매보다 높은 소수성 용매 하에 산화처리하여 수득된 것을 특징으로 하는 비대칭형 포스페이트계 화합물의 제조방법.
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