WO2023277590A1 - 알킬-d-알라니네이트의 제조방법, 알킬-d-알라니네이트, 알킬-d-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품 - Google Patents

알킬-d-알라니네이트의 제조방법, 알킬-d-알라니네이트, 알킬-d-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품 Download PDF

Info

Publication number
WO2023277590A1
WO2023277590A1 PCT/KR2022/009361 KR2022009361W WO2023277590A1 WO 2023277590 A1 WO2023277590 A1 WO 2023277590A1 KR 2022009361 W KR2022009361 W KR 2022009361W WO 2023277590 A1 WO2023277590 A1 WO 2023277590A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
alkyl
compound
alaninate
torr
Prior art date
Application number
PCT/KR2022/009361
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
강명구
김지원
안병훈
이경원
이원재
정대연
조재하
Original Assignee
주식회사 엘지화학
주식회사 팜한농
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020210084517A external-priority patent/KR20230001687A/ko
Priority claimed from KR1020210084514A external-priority patent/KR20230001684A/ko
Application filed by 주식회사 엘지화학, 주식회사 팜한농 filed Critical 주식회사 엘지화학
Priority to CN202280014398.7A priority Critical patent/CN116888094A/zh
Publication of WO2023277590A1 publication Critical patent/WO2023277590A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/44—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids containing at least one carboxylic group or a thio analogue, or a derivative thereof, and a nitrogen atom attached to the same carbon skeleton by a single or double bond, this nitrogen atom not being a member of a derivative or of a thio analogue of a carboxylic group, e.g. amino-carboxylic acids
    • A01N37/46—N-acyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/74—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton

Definitions

  • the present specification relates to a method for producing alkyl-D-alaninate, alkyl-D-alaninate, an alkyl-D-alaninate derivative, and pharmaceuticals or agricultural products containing the same.
  • Methyl N- (2,6-dimethylphenyl) -D-alaninate is metalaxyl-M, benalaxyl-M -M), is commercially important as a synthetic intermediate necessary for the manufacture of crop protection agents such as furalaxyl-M.
  • the present specification provides methods for producing alkyl-D-alaninate, alkyl-D-alaninate, alkyl-D-alaninate derivatives, and pharmaceuticals or agricultural products containing the same.
  • An exemplary embodiment of the present specification is to synthesize a compound of Formula 3 by reacting a compound of Formula 1 with a compound of Formula 2;
  • a method for preparing an alkyl-D-alaninate comprising the step of distilling a composition containing the compound of Formula 3 at a pressure of 1 torr to 60 torr and a temperature of 60 ° C to 200 ° C.
  • R1 is a methyl group or an aryl group substituted with a methyl group
  • R2 and R3 are the same as or different from each other, and each independently hydrogen; heavy hydrogen; or a methyl group;
  • R4 is a methyl group.
  • synthesizing a compound of Formula 3 by reacting a compound of Formula 1 with a compound of Formula 2;
  • a method for producing an alkyl-D-alaninate derivative comprising synthesizing a compound of Formula 6 below by adding a compound of Formula 5 to the distilled composition is provided.
  • R1 is a methyl group or an aryl group substituted with a methyl group
  • R2 and R3 are the same as or different from each other, and each independently hydrogen; heavy hydrogen; or a methyl group;
  • R4 is a methyl group
  • R5 is a methylene group substituted with a methoxy group; A methylene group substituted with a phenyl group; or a furanyl group.
  • compositions comprising the compound of Formula 3 and the compound of Formula 4, wherein the content of the compound of Formula 4 is 0.1 area% or less based on the total GC area of the composition.
  • R2 and R3 are the same as or different from each other, and each independently hydrogen; heavy hydrogen; or a methyl group;
  • R4 is a methyl group.
  • Another embodiment of the present specification provides an alkyl-D-alaninate derivative prepared by reacting the compound of Formula 3 with the compound of Formula 5 in the above-described composition.
  • R5 is a methylene group substituted with a methoxy group; A methylene group substituted with a phenyl group; or a furanyl group.
  • Another embodiment of the present specification provides a pharmaceutical or agricultural product containing the above-described alkyl-D-alaninate derivative.
  • the manufacturing method of one embodiment of the present specification can produce alkyl-D-alaninate having a low content of disubstituted impurities generated due to overreaction.
  • the manufacturing method of one embodiment of the present specification can produce high-purity alkyl-D-alaninate.
  • high-purity alkyl-D-alaninate can be visually confirmed.
  • UV/vis Ultraviolet-visible absorbance spectrum of methanol (a blank solvent).
  • An exemplary embodiment of the present specification is to synthesize a compound of Formula 3 by reacting a compound of Formula 1 with a compound of Formula 2; and distilling a composition containing the compound of Chemical Formula 3.
  • R1 is a methyl group or an aryl group substituted with a methyl group
  • R2 and R3 are the same as or different from each other, and each independently hydrogen; heavy hydrogen; or a methyl group;
  • R4 is a methyl group.
  • the step of distilling the composition is a step of distilling the composition at a pressure of 1 torr to 60 torr and a temperature of 60°C to 200°C.
  • Both the compound of Formula 3 and the compound of Formula 4 are viscous liquids. This means that methods such as crystallization or recrystallization after dissolution cannot be used like materials with general solid properties, and even if washed with water while dissolved in an organic solvent, Chemical Formula 4 is hardly removed, and Chemical Formula 3 Losses reduce yield. Specifically, when the organic layer washing method in which the organic layer is separated by washing with water by phase separation without distillation is used, the content of Chemical Formula 4, which is an impurity generated in the reaction mixture, is hardly reduced. If this method of washing the organic layer with water is used, chemical formula 3 in the composition is rather lost by washing with water, resulting in a low yield.
  • the present applicant devised a method of distilling the compound of Formula 3 to remove Formula 4.
  • the combination of the pressure and the temperature range in one embodiment of the present specification is not a high temperature or vacuum pressure condition that is difficult to implement in a mass production process, there is an advantage in that the pressure and temperature are sufficiently applicable to mass production in a factory.
  • the step of distilling the composition 1 torr to 50 torr, 1 torr to 40 torr, 1 torr to 30 torr, 1 torr to 20 torr, 5 torr to 20 torr, It is a step of distilling at a pressure of 5 torr to 15 torr, 5 torr to 10 torr, or 5 torr to 7 torr.
  • the step of distilling the composition is 1 torr or more, 2 torr or more, 3 torr or more, 4 torr or more or 5 torr or more, 60 torr or less, 55 torr or less, 50 torr or less Distillation at a pressure of less than 45 torr, less than 40 torr, less than 35 torr, less than 30 torr, less than 25 torr, less than 20 torr, less than 15 torr, less than 10 torr, less than 9 torr, less than 8 torr, or less than 7 torr It is a step to
  • the step of distilling the composition is 70 °C to 200 °C, 80 °C to 200 °C, 90 °C to 200 °C, 100 °C to 200 °C, 110 °C to 200 °C, It is a step of distilling at a temperature of 110 ° C to 150 ° C, 110 ° C to 130 ° C or 118 ° C to 130 ° C.
  • the step of distilling the composition is 60 °C or more, 70 °C or more, 80 °C or more, 90 °C or more, 100 °C or more, 110 °C or more, 115 °C or more or 118 °C It is a step of distilling at a temperature of 200 ° C or less, 190 ° C or less, 180 ° C or less, 170 ° C or less, 160 ° C or less, 150 ° C or less, 140 ° C or less or 130 ° C or less.
  • the distilling is a step of distilling the composition including the compound of Formula 3 at a pressure of 5 torr to 10 torr and a temperature of 110°C to 150°C.
  • the distilling is a step of distilling the composition including the compound of Formula 3 at a pressure of 5 torr to 7 torr and a temperature of 118°C to 130°C.
  • the step of distilling the composition is a step of removing a disubstituted impurity generated due to an overreaction, and specifically, removing a disubstituted impurity, the compound represented by Formula 4 below.
  • a compound of Formula 3 with high purity, that is, alkyl-D-alaninate, and use it as an intermediate to synthesize Metalaxyl-M and Benalaxyl-M ), the purity of final products such as furalaxyl-M may also be increased.
  • the step of distilling the composition is a step of preparing a composition in which the content of the compound represented by Formula 4 below is 0.1 area% or less based on the total GC area of the composition.
  • R2 and R3 are the same as or different from each other, and each independently hydrogen; heavy hydrogen; or a methyl group;
  • R4 is a methyl group.
  • distillation in the step of distilling the composition, distillation may be performed one or more times, specifically, one or more times, two or more times, or three or more times.
  • the content of the compound of Formula 4 based on the total GC area of the composition may be 0.1 area% or less, 0.09 area% or less, or 0.08 area% or less, ,
  • the content of the compound of Formula 2 is 2 to 10 equivalents based on the compound of Formula 1. In this case, there is an advantage in that side reactions can be controlled while the reaction rate is increased because the equivalent amount of Chemical Formula 2 is appropriate.
  • synthesizing a compound of Formula 3 by reacting a compound of Formula 1 with a compound of Formula 2; distilling the composition containing the compound of Chemical Formula 3 at a pressure of 1 torr to 60 torr and a temperature of 60 °C to 200 °C; and adding a compound of Formula 5 to the distilled composition to synthesize a compound of Formula 6 below.
  • R1 is a methyl group or an aryl group substituted with a methyl group
  • R2 and R3 are the same as or different from each other, and each independently hydrogen; heavy hydrogen; or a methyl group;
  • R4 is a methyl group
  • R5 is a methylene group substituted with a methoxy group; A methylene group substituted with a phenyl group; or a furanyl group.
  • the aryl group is a monocyclic aryl group
  • the number of carbon atoms is not particularly limited, but preferably has 6 to 25 carbon atoms.
  • the monocyclic aryl group may be a phenyl group, a biphenyl group, a terphenyl group, and the like, but is not limited thereto.
  • the aryl group is a polycyclic aryl group
  • the number of carbon atoms is not particularly limited. It is preferable that it is carbon number 10-24.
  • the polycyclic aryl group may be a naphthyl group, anthracenyl group, phenanthryl group, pyrenyl group, perylenyl group, chrysenyl group, fluorenyl group, and the like, but is not limited thereto.
  • the fluorenyl group may be substituted, and adjacent substituents may bond to each other to form a ring.
  • R1 is a methyl group; or a phenyl group substituted with a methyl group.
  • R1 is a methyl group; or is, is the binding position.
  • R2 and R3 are the same as or different from each other, and each independently hydrogen; or a methyl group.
  • R2 and R3 are methyl groups.
  • R5 is a methylene group substituted with a methoxy group.
  • R5 is a state in which any one of the methyl groups is substituted with a methoxy group.
  • the compound of Formula 6 is Metalaxyl-M.
  • R5 is a methylene group substituted with a phenyl group.
  • R5 is a state in which any one of the hydrogens in the methyl group is substituted with a phenyl group.
  • the compound of Formula 6 is Benalaxyl-M.
  • R5 is a furanyl group.
  • the compound of Formula 6 is Furalaxyl-M.
  • compositions comprising the compound of Formula 3 and the compound of Formula 4, wherein the content of the compound of Formula 4 is 0.1 area% or less based on the total GC area of the composition.
  • R2 and R3 are the same as or different from each other, and each independently hydrogen; heavy hydrogen; or a methyl group;
  • R4 is a methyl group.
  • the description of the composition refers to the description of the method for preparing the alkyl-D-alaninate and its derivatives described above.
  • Another embodiment of the present specification provides an alkyl-D-alaninate derivative prepared by reacting the compound of Formula 3 with the compound of Formula 5 in the above-described composition.
  • R5 is a methylene group substituted with a methoxy group; A methylene group substituted with a phenyl group; or a furanyl group.
  • the description of the alkyl-D-alaninate derivative refers to the description of the method for preparing the alkyl-D-alaninate and its derivative described above.
  • the absorbance at 266 nm is 3.00 or less
  • the absorbance at 274 nm is It provides an alkyl-D-alaninate derivative which is 2.60 or less.
  • the absorbance at 266 nm in the UV / vis absorbance spectrum of a solution containing an alkyl-D-alaninate derivative and methanol and having a concentration of 10 mg / mL, the absorbance at 266 nm is 3.00 or less, and the absorbance at 274 nm is 2.60 or less, and in the UV / vis transmittance spectrum for a solution containing an alkyl-D-alaninate derivative and methanol and having a concentration of 10 mg / mL, the transmittance at 266 nm is 0.10 or more, and the transmittance at 274 nm is 0.29 or more An alkyl-D-alaninate derivative is provided.
  • the absorbance at 266 nm is 3.00 or less
  • the alkyl-D-al Provided is an alkyl-D-alaninate derivative having a transmittance of 0.10 or more at 266 nm in a UV/vis transmittance spectrum for a solution containing a laninate derivative and methanol and having a concentration of 10 mg/mL.
  • the absorbance at 274 nm is 2.60 or less
  • the alkyl-D-al Provided is an alkyl-D-alaninate derivative having a transmittance of 0.29 or more at 274 nm in a UV/vis transmittance spectrum of a solution containing a laninate derivative and methanol and having a concentration of 10 mg/mL.
  • this state it has the advantage of being commercially advantageous because it is bright and close to white in appearance during liquid formulation.
  • the finished product prefers a colorless and transparent solution state. Therefore, the more yellow than brown, the more transparent yellow than turbid yellow, and the closer to water, the more advantageous it is in appearance during liquid formulation.
  • the alkyl-D-alaninate derivative is distilled at a pressure of 1 torr to 60 torr and a temperature of 60 ° C to 200 ° C. It is the following Chemical Formula 6-1 prepared by the reaction of the compound of 5-1.
  • the alkyl-D-alaninate derivative is methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate prepared by reacting distilled methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate with a compound of Formula 5-1. methoxyacetyl)-N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate.
  • impurities of the following Chemical Formula 4-1 are removed through the distillation of Chemical Formula 3-1.
  • Both the compound of Chemical Formula 3-1 and the compound of Chemical Formula 4-1 are viscous liquids. This means that methods such as crystallization or recrystallization after dissolution cannot be used like substances having general solid properties, and even when washed with water in a state dissolved in an organic solvent, Chemical Formula 4-1 is hardly removed, and Chemical Formula 3-1 The loss of to the water layer lowers the yield. Specifically, when the organic layer washing method in which the organic layer is separated by washing with water through phase separation without distillation is used, the content of Chemical Formula 4-1, which is an impurity generated in the reaction mixture, is hardly reduced. If this method of washing the organic layer with water is used, chemical formula 3-1 in the composition is rather lost by washing with water, resulting in a low yield.
  • a composition containing Formula 3-1 having a low content of Formula 4-1 can be obtained in relatively high yield without washing loss.
  • the state of Formula 3-1 before or after distillation contains Formula 4-1 as an impurity, it can be expressed as a composition containing Formula 3-1 or a composition containing Formulas 3-1 and 4. there is.
  • the step of distilling the compound of Formula 3-1 may include 1 torr to 50 torr, 1 torr to 40 torr, 1 torr to 30 torr, 1 torr of the compound of Formula 3-1. to 20 torr, or distillation at a pressure of 5 torr to 20 torr.
  • the step of distilling the compound of Formula 3-1 may include the distillation of the compound of Formula 3-1 at 70°C to 200°C, 80°C to 200°C, 90°C to 200°C, and 100°C. to 200 °C, 110 °C to 200 °C, 120 °C to 200 °C, or 130 °C to 200 °C.
  • the distillation when distilling the compound represented by Chemical Formula 3-1, the distillation may be performed one or more times, specifically, one or more times, two or more times, or three or more times. there is.
  • the content of the compound of Formula 4-1 is 0.1 area % or less, 0.09 area % or less, or 0.08 area % or less, and the lower the content of the compound of Formula 4-1, the better, so the lower limit is not particularly limited.
  • the alkyl-D-alaninate derivative is Formula 6-1 prepared by reacting a compound of Formula 3-1 with a compound of Formula 5-1,
  • the content of the compound of Formula 4-1 below is 0.1 area% or less based on the total GC area.
  • the absorbance at 266 nm is 3.60 or less, and the absorbance at 274 nm may be less than 3.40.
  • the transmittance at 266 nm is 0.03 or more, and the transmittance at 274 nm may be greater than or equal to 0.04.
  • the compound prepared using the same, that is, the compound of Formula 6-1 may also have low absorbance and high transmittance.
  • the compound of Formula 6-1 synthesized with the compound of Formula 3-1 has high transparency, and an alkyl-D-alaninate derivative satisfying the conditions of absorbance or transmittance of the present specification can be prepared.
  • Another embodiment of the present specification provides a pharmaceutical or agricultural product containing the above-described alkyl-D-alaninate derivative.
  • the agricultural products may be various agricultural chemicals such as herbicides, crop protection agents, and fungicides.
  • Methyl (s)-2-(methanesulfonyloxy)propanoate (20.00 g, 109.78 mmol), triethylamine (12.22 g, 120.75 mmol) and 2,6 -Dimethylaniline (106.43 g, 274.45 mmol) was added, and the internal temperature was raised to 120 to 130°C, followed by stirring.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature. Thereafter, the internal pressure is lowered to 60 torr at room temperature. Crude methyl N- (2,6-dimethylphenyl) -D-alaninate obtained by distillation was gradually heated from 60 ° C to 200 ° C while the internal pressure was in the range of 1 to 60 torr.
  • Methyl (s)-2-(methanesulfonyloxy)propanoate (20.00 g, 109.78 mmol), triethylamine (12.22 g, 120.75 mmol) and 2,6 -Dimethylaniline (106.43 g, 274.45 mmol) was added, and the internal temperature was raised to 120 to 130°C, followed by stirring.
  • reaction mixture was cooled to room temperature, and then H 2 O ( 40 mL) was added to dissolve the produced solids, diluted in toluene (100 mL), washed three times with 1N HCl aqueous solution (40 mL), and the obtained organic layer was washed twice with 1N NaOH solution (40 mL) and then washed with water.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature. Thereafter, the internal pressure was lowered to 100 torr at room temperature, and the internal temperature was gradually raised from 60 ° C to 200 ° C while the internal pressure was in the range of 61 to 100 torr. -D-alaninate could not be obtained.
  • Methyl (s)-2-(methanesulfonyloxy)propanoate (20.00 g, 109.78 mmol), triethylamine (12.22 g, 120.75 mmol) and 2,6 -Dimethylaniline (106.43 g, 274.45 mmol) was added, and the internal temperature was raised to 120 to 130°C, followed by stirring.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, and then H 2 O ( 40 mL) was added to dissolve the resulting solids, and then diluted in toluene (100 mL).
  • H 2 O 40 mL
  • the resulting organic layer was washed with water 3 times with 1N HCl aqueous solution (40 mL) twice with 1N NaOH solution (40 mL), then the organic layer was washed once with distilled water (30 mL) and then concentrated under reduced pressure.
  • Example 1 Samples were taken in the synthesis of Example 1 and Comparative Examples 1 and 2, and GC / FID (Gas Chromatography with Flame Ionization Detector) analysis was measured using Shimadzu, GC-2030 under the following conditions. The results are summarized in Table 1 below. At this time, each purity and content means GC area% based on the total GC area measured by GC / FID.
  • GC / FID Gas Chromatography with Flame Ionization Detector
  • Formula 4-1 Content (area %) water(%) Absorbance (a.u.) Permeability (%T) 266 nm 274 nm 266 nm 274 nm Formula 3-1 of Example 2 0.03 area % 98.5 3.569 3.353 0.027 0.044 Formula 6-1 of Example 2 - 98.8 2.974 2.527 0.106 0.297 Formula 3-1 of Comparative Example 3 1.40 area % 97.2 3.842 3.685 0.014 0.021 Formula 6-1 of Comparative Example 3 - 97.4 3.211 2.841 0.062 0.144
  • Example 2 In the UV/vis spectrum, the lower the absorbance and the higher the transmittance, the closer the substance becomes to the naked eye when it is in a dissolved (solution) state. Comparing the absorbance at 266 nm for 6-1, Example 2 satisfies the range of 3.00 or less with 2.974, but it can be seen that Comparative Example 3 exceeds 3.00 with 3.211. In addition, the absorbance of Chemical Formula 6-1 at 274 nm in Example 2 was 2.527, satisfying the range of 2.60 or less, but Comparative Example 3 was 2.841, which exceeded 2.60.
  • Example 2 comparing the transmittance at 266 nm for the alkyl-D-alaninate derivative of Formula 6-1, Example 2 satisfies the range of 0.10 or more at 0.106, but Comparative Example 3 is 0.062, which is less than 0.10. can In addition, the transmittance at 274 nm for Chemical Formula 6-1 is 0.297 in Example 2, satisfying the range of 0.29 or more, but Comparative Example 3 is 0.144, which is less than 0.29.
  • Example 2 is in a clearer and more transparent state than Comparative Example 3 to the naked eye, and Example 2 with improved transparency has high aesthetics in appearance and is highly preferred commercially.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 명세서는 화학식 1과 화학식 2를 반응시켜 합성된 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물을 1 torr 내지 60 torr의 압력과, 60℃ 내지 200℃의 온도에서 증류하는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법, 알킬-D-알라니네이트, 알킬-D-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품에 관한 것이다.

Description

알킬-D-알라니네이트의 제조방법, 알킬-D-알라니네이트, 알킬-D-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품
본 명세서는 2021년 06월 29일 한국특허청에 제출된 한국 특허 출원 제10-2021-0084514호 및 한국 특허 출원 제10-2021-0084517호의 출원일의 이익을 주장하며, 그 내용 전부는 본 명세서에 포함된다.
본 명세서는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법, 알킬-D-알라니네이트, 알킬-D-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품에 관한 것이다.
메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트(Methyl N-(2,6-dimethylphenyl)-D-alaninate)는 메탈락실-엠(Metalaxyl-M), 베날락실-엠(Benalaxyl-M), 퓨랄락실-엠(Furalaxyl-M) 등과 같은 작물보호제들의 제조에 필요한 합성 중간체로써 상업적으로 중요하다.
메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트를 합성하는 일반적인 방법으로는 Methyl (s)-2-(methanesulfonyloxy)propanoate 또는 Methyl (s)-2-(p-toluenesulfonyloxy)propanoate와 유기 또는 무기 염기(organic or inorganic base)와 2,6-Dimethylamine를 이용하는 것으로 알려져 있다. 이때 과반응으로 2치환의 불순물(Disubstituted Impurity)이 발생하여 제품의 상업적 가치를 저하시키게 되는데, 이것은 결정화 또는 재결정과 같은 일반적인 정제 방법으로는 제거가 어렵다.
그러므로, 과반응으로 인해 생성된 2치환의 불순물의 함량을 줄일 수 있는 구체적인 방법을 고안하는 것은 중요한 해결과제이다.
본 명세서는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법, 알킬-D-알라니네이트, 알킬-D-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품을 제공한다.
본 명세서의 일 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 및
상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물을 1 torr 내지 60 torr의 압력과, 60℃ 내지 200℃의 온도에서 증류하는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000001
[화학식 2]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000002
[화학식 3]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000003
상기 화학식 1 내지 3에서,
R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4는 메틸기이다.
본 명세서의 다른 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계;
상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물을 1 torr 내지 60 torr의 압력과, 60℃ 내지 200℃의 온도에서 증류하는 단계; 및
상기 증류된 조성물에 하기 화학식 5의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000004
[화학식 2]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000005
[화학식 3]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000006
[화학식 5]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000007
[화학식 6]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000008
상기 화학식 1 내지 3, 5 및 6에서,
R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4는 메틸기이며,
R5는 메톡시기로 치환된 메틸렌기; 페닐기로 치환된 메틸렌기; 또는 퓨라닐기이다.
본 명세서의 다른 실시상태는 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 4의 화합물을 포함하는 조성물에서, 상기 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 4의 화합물의 함량이 0.1 면적% 이하인 조성물을 제공한다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000009
[화학식 4]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000010
상기 화학식 3 및 4에서,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4는 메틸기이다.
본 명세서의 다른 실시상태는 상술한 조성물 내 상기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 제조된 알킬-D-알라니네이트 유도체를 제공한다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000011
상기 화학식 5에서,
R5는 메톡시기로 치환된 메틸렌기; 페닐기로 치환된 메틸렌기; 또는 퓨라닐기이다.
본 명세서의 다른 실시상태는 상술한 알킬-D-알라니네이트 유도체를 포함하는 의약품 또는 농업용품을 제공한다.
본 명세서의 일 실시상태의 제조방법은 과반응으로 인해 생성된 2치환의 불순물의 함유량이 낮은 알킬-D-알라니네이트를 제조할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태의 제조방법은 고순도의 알킬-D-알라니네이트를 제조할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태의 제조방법은 고순도의 알킬-D-알라니네이트를 육안으로 확인할 수 있다.
도 1은 메탄올(블랭크 용매)의 UV/vis(Ultraviolet-visible) 흡광도 스팩트럼이다.
도 2는 메탄올(블랭크 용매)의 UV/vis 투과도 스팩트럼이다.
도 3은 실시예 2에서 화학식 3-1이 10mg/mL로 포함된 메탄올 용액의 UV/vis 흡광도 스팩트럼이다.
도 4는 실시예 2에서 화학식 3-1이 10mg/mL로 포함된 메탄올 용액의 UV/vis 투과도 스팩트럼이다.
도 5는 실시예 2에서 화학식 6-1이 10mg/mL로 포함된 메탄올 용액의 UV/vis 흡광도 스팩트럼이다.
도 6은 실시예 2에서 화학식 6-1이 10mg/mL로 포함된 메탄올 용액의 UV/vis 투과도 스팩트럼이다.
이하에서 본 명세서에 대하여 상세히 설명한다.
본 명세서에서 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함" 한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 명세서의 일 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 및 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물을 증류하는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000012
[화학식 2]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000013
[화학식 3]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000014
상기 화학식 1 내지 3에서,
R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4는 메틸기이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 조성물을 증류하는 단계는, 상기 조성물을 1 torr 내지 60 torr의 압력과, 60℃ 내지 200℃의 온도에서 증류하는 단계이다.
상기 화학식 3의 화합물과 상기 화학식 4의 화합물 모두 물질의 성상이 점성을 띄는 액체이다. 이는 일반적인 고체 성상을 가지는 물질들처럼 용해 후 결정화나 재결정 같은 방법을 사용할 수 없을 뿐 더러, 유기용매에 용해된 상태에서 수세를 진행하여도, 화학식 4는 거의 제거되지 않고, 화학식 3의 수층으로의 손실로 수율이 저하된다. 구체적으로, 증류를 진행하지 않고 상분리로 수세하여 유기층을 분리하는 유기층 수세 방법을 이용하면, 반응혼합물에서 생성된 불순물인 상기 화학식 4의 함량이 거의 줄어들지 않는다. 이러한 유기층 수세 방법을 이용하면, 오히려 조성물 내 화학식 3이 수세에 의해 손실되어 낮은 수율로 얻게 된다.
본 출원인은 상기 화학식 3의 화합물을 증류하여 화학식 4를 제거하는 방법을 고안했다.
해당 압력과 온도 범위를 벗어나거나 그 조합을 이용하지 않고 증류를 하게 되면, 반응혼합물로부터 화학식 3을 포함하는 조성물을 증류로는 얻어낼 수 없었다.
반면, 본 명세서의 일 실시상태의 상기 압력과 상기 온도 범위의 조합을 이용하여 증류를 하게 되면, 위의 단점들이 보안되어 화학식 4의 함량이 낮은 화학식 3을 포함하는 조성물을 수세 손실없이 상대적으로 높은 수율로 얻을 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태의 상기 압력과 상기 온도 범위의 조합은 대량생산 공정에서 구현하기 어려운 고온 또는 진공 압력 조건이 아니기 때문에, 공장에서 대량생산에 충분히 적용이 가능한 압력과 온도인 장점이 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 조성물을 증류하는 단계는, 상기 조성물을 1 torr 내지 50 torr, 1 torr 내지 40 torr, 1 torr 내지 30 torr, 1 torr 내지 20 torr, 5 torr 내지 20 torr, 5 torr 내지 15 torr, 5 torr 내지 10 torr 또는 5 torr 내지 7 torr의 압력에서 증류하는 단계이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 조성물을 증류하는 단계는, 상기 조성물을 1 torr 이상, 2 torr 이상, 3 torr 이상, 4 torr 이상 또는 5 torr 이상이고, 60 torr 이하, 55 torr 이하, 50 torr 이하, 45 torr 이하, 40 torr 이하, 35 torr 이하, 30 torr 이하, 25 torr 이하, 20 torr 이하, 15 torr 이하, 10 torr 이하, 9 torr 이하, 8 torr 이하 또는 7 torr 이하의 압력에서 증류하는 단계이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 조성물을 증류하는 단계는, 상기 조성물을 70℃ 내지 200℃, 80℃ 내지 200℃, 90℃ 내지 200℃, 100℃ 내지 200℃, 110℃ 내지 200℃, 110℃ 내지 150℃, 110℃ 내지 130℃ 또는 118℃ 내지 130℃의 온도에서 증류하는 단계이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 조성물을 증류하는 단계는, 상기 조성물을 60℃ 이상, 70℃ 이상, 80℃ 이상, 90℃ 이상, 100℃ 이상, 110℃ 이상, 115℃ 이상 또는 118℃ 이상이고, 200℃ 이하, 190℃ 이하, 180℃ 이하, 170℃ 이하, 160℃ 이하, 150℃ 이하, 140℃ 이하 또는 130℃ 이하의 온도에서 증류하는 단계이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 증류하는 단계는, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물을 5 torr 내지 10 torr의 압력과, 110℃ 내지 150℃의 온도에서 증류하는 단계이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 증류하는 단계는, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물을 5 torr 내지 7 torr의 압력과, 118℃ 내지 130℃의 온도에서 증류하는 단계이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 조성물을 증류하는 단계는, 과반응으로 인해 생성된 2치환의 불순물을 제거하는 단계이며, 구체적으로 2치환의 불순물인 하기 화학식 4의 화합물을 제거하는 것이다. 이를 통해, 순도가 높은 화학식 3의 화합물, 즉 알킬-D-알라니네이트를 제조할 수 있으며, 이를 중간체로서 사용하여 합성된 메탈락실-엠(Metalaxyl-M), 베날락실-엠(Benalaxyl-M), 퓨랄락실-엠(Furalaxyl-M) 등의 최종물의 순도도 증가할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 조성물을 증류하는 단계는, 상기 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 4의 화합물의 함량이 0.1 면적% 이하인 조성물을 제조하는 단계이다.
[화학식 4]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000015
상기 화학식 4에서,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4는 메틸기이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 조성물을 증류하는 단계에서 증류는 1회 이상 수행될 수 있으며, 구체적으로 1회 이상, 2회 이상, 또는 3회 이상으로 수회 수행될 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 조성물의 증류를 통해, 상기 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 상기 화학식 4의 화합물의 함량이 0.1 면적% 이하, 0.09 면적% 이하 또는 0.08 면적% 이하일 수 있으며, 상기 화학식 4의 화합물의 함량은 낮으면 낮을수록 좋으므로 하한치를 특별히 한정하지 않는다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물을 기준으로, 상기 화학식 2의 화합물의 함량은 2 당량 내지 10 당량이다. 이 경우, 화학식 2의 사용 당량이 적절하여 반응속도는 빨라지면서 부반응을 제어할 수 있는 장점이 있다.
본 명세서의 다른 실시상태는 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물을 1 torr 내지 60 torr의 압력과, 60℃ 내지 200℃의 온도에서 증류하는 단계; 및 상기 증류된 조성물에 하기 화학식 5의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000016
[화학식 2]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000017
[화학식 3]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000018
[화학식 5]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000019
[화학식 6]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000020
상기 화학식 1 내지 3, 5 및 6에서,
R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4는 메틸기이며,
R5는 메톡시기로 치환된 메틸렌기; 페닐기로 치환된 메틸렌기; 또는 퓨라닐기이다.
본 명세서에서 상기 아릴기가 단환식 아릴기인 경우 탄소수는 특별히 한정되지 않으나, 탄소수 6 내지 25인 것이 바람직하다. 구체적으로 단환식 아릴기로는 페닐기, 비페닐기, 터페닐기 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 아릴기가 다환식 아릴기인 경우 탄소수는 특별히 한정되지 않으나. 탄소수 10 내지 24인 것이 바람직하다. 구체적으로 다환식 아릴기로는 나프틸기, 안트라세닐기, 페난트릴기, 파이레닐기, 페릴레닐기, 크라이세닐기, 플루오레닐기 등이 될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 명세서에 있어서, 상기 플루오레닐기는 치환될 수 있으며, 인접한 치환기들이 서로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R1은 메틸기; 또는 메틸기로 치환된 페닐기이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R1은 메틸기; 또는
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000021
이며,
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000022
는 결합위치이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R2 및 R3는 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 또는 메틸기이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R2 및 R3는 메틸기이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R5는 메톡시기로 치환된 메틸렌기이다. 다시 말하면, R5는 메틸기 중 어느 하나의 수소가 메톡시기로 치환된 상태이다. 이 경우, 화학식 6의 화합물은 메탈락실-엠(Metalaxyl-M)이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R5는 페닐기로 치환된 메틸렌기이다. 다시 말하면, R5는 메틸기 중 어느 하나의 수소가 페닐기로 치환된 상태이다. 이 경우, 화학식 6의 화합물은 베날락실-엠(Benalaxyl-M)이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, R5는 퓨라닐기이다. 이 경우, 화학식 6의 화합물은 퓨랄락실-엠(Furalaxyl-M)이다.
본 명세서의 다른 실시상태는 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 4의 화합물을 포함하는 조성물에서, 상기 조성물 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 4의 화합물의 함량이 0.1 면적% 이하인 조성물을 제공한다.
[화학식 3]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000023
[화학식 4]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000024
상기 화학식 3 및 4에서,
R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
R4는 메틸기이다.
본 명세서에서, 상기 조성물에 대한 설명은 앞서 기재된 알킬-D-알라니네이트 및 이의 유도체의 제조방법의 설명을 인용한다.
본 명세서의 다른 실시상태는 상술한 조성물 내 상기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 제조된 알킬-D-알라니네이트 유도체를 제공한다.
[화학식 5]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000025
상기 화학식 5에서,
R5는 메톡시기로 치환된 메틸렌기; 페닐기로 치환된 메틸렌기; 또는 퓨라닐기이다.
본 명세서에서, 상기 알킬-D-알라니네이트 유도체에 대한 설명은 앞서 기재된 알킬-D-알라니네이트 및 이의 유도체의 제조방법의 설명을 인용한다.
본 명세서의 제1 실시상태는 알킬-D-알라니네이트 유도체 및 메탄올을 포함하고 10mg/mL 농도의 용액에 대한 UV/vis 흡광도 스펙트럼에서, 266nm에서의 흡광도가 3.00 이하이고, 274nm에서의 흡광도가 2.60 이하인 것인 알킬-D-알라니네이트 유도체를 제공한다.
본 명세서의 제2 실시상태는 알킬-D-알라니네이트 유도체 및 메탄올을 포함하고 10mg/mL 농도의 용액에 대한 UV/vis 흡광도 스펙트럼에서, 266nm에서의 흡광도가 3.00 이하이고, 274nm에서의 흡광도가 2.60 이하이고, 알킬-D-알라니네이트 유도체 및 메탄올을 포함하고 10mg/mL 농도의 용액에 대한 UV/vis 투과도 스펙트럼에서, 266nm에서의 투과도가 0.10 이상이고, 274nm에서의 투과도가 0.29 이상인 것인 알킬-D-알라니네이트 유도체를 제공한다.
본 명세서의 제3 실시상태는 알킬-D-알라니네이트 유도체 및 메탄올을 포함하고 10mg/mL 농도의 용액에 대한 UV/vis 흡광도 스펙트럼에서, 266nm에서의 흡광도가 3.00 이하이고, 알킬-D-알라니네이트 유도체 및 메탄올을 포함하고 10mg/mL 농도의 용액에 대한 UV/vis 투과도 스펙트럼에서, 266nm에서의 투과도가 0.10 이상인 것인 알킬-D-알라니네이트 유도체를 제공한다.
본 명세서의 제4 실시상태는 알킬-D-알라니네이트 유도체 및 메탄올을 포함하고 10mg/mL 농도의 용액에 대한 UV/vis 흡광도 스펙트럼에서, 274nm에서의 흡광도가 2.60 이하이고, 알킬-D-알라니네이트 유도체 및 메탄올을 포함하고 10mg/mL 농도의 용액에 대한 UV/vis 투과도 스펙트럼에서, 274nm에서의 투과도가 0.29 이상인 것인 알킬-D-알라니네이트 유도체를 제공한다.
UV/vis 스팩트럼에서, 흡광도가 낮고, 투과도가 높을수록 물질이 용해(용액) 상태일 때 육안상으로 맑고 투명한 물 같은 상태에 가까워진다. 일반적으로 이런 상태일수록 액상 제형화 시에 외관상으로 밝고 백색에 가까워져 상업적으로 유리해지는 장점이 있다. 예를 들면, 주사액의 경우, 투명 바이알에 담겨져있어 내용물의 상태가 보이기 때문에, 완제사에서 용액 상태가 무색투명으로 보이는 원제를 더 선호한다. 따라서, 갈색보다는 노란색일수록, 탁한 노란색보다는 투명도가 높은 노란색일수록, 물과 가까운 상태일수록 액상 제형화시에 외관상으로 유리해질 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 알킬-D-알라니네이트 유도체는, 1 torr 내지 60 torr의 압력과, 60℃ 내지 200℃의 온도에서 증류된 하기 화학식 3-1의 화합물과, 하기 화학식 5-1의 화합물이 반응하여 제조된 하기 화학식 6-1이다. 다시 말하면, 상기 알킬-D-알라니네이트 유도체는 증류된 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트와, 하기 화학식 5-1의 화합물이 반응하여 제조된 메틸 N-(메톡시아세틸)-N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트일 수 있다.
[화학식 3-1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000026
[화학식 5-1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000027
[화학식 6-1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000028
본 명세서의 일 실시상태에서, 상기 화학식 3-1의 증류를 통해 하기 화학식 4-1의 불순물을 제거하는 것이다.
[화학식 4-1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000029
상기 화학식 3-1의 화합물과 상기 화학식 4-1의 화합물 모두 물질의 성상이 점성을 띄는 액체이다. 이는 일반적인 고체 성상을 가지는 물질들처럼 용해 후 결정화나 재결정 같은 방법을 사용할 수 없을 뿐 더러, 유기용매에 용해된 상태에서 수세를 진행하여도, 화학식 4-1는 거의 제거되지 않고, 화학식 3-1의 수층으로의 손실로 수율이 저하된다. 구체적으로, 증류를 진행하지 않고 상분리로 수세하여 유기층을 분리하는 유기층 수세 방법을 이용하면, 반응혼합물에서 생성된 불순물인 상기 화학식 4-1의 함량이 거의 줄어들지 않는다. 이러한 유기층 수세 방법을 이용하면, 오히려 조성물 내 화학식 3-1이 수세에 의해 손실되어 낮은 수율로 얻게 된다.
본 명세서의 일 실시상태의 상기 압력과 상기 온도 범위의 조합을 이용하여 증류를 하면, 화학식 4-1의 함량이 낮은 화학식 3-1을 포함하는 조성물을 수세 손실없이 상대적으로 높은 수율로 얻을 수 있다. 이때, 증류 전 또는 후의 화학식 3-1의 상태는 화학식 4-1를 불순물로서 포함하고 있는 상태임을 고려하여, 화학식 3-1을 포함하는 조성물 또는 화학식 3-1 및 4를 포함하는 조성물로 표현할 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 3-1의 화합물을 증류하는 단계는, 상기 화학식 3-1의 화합물을 1 torr 내지 50 torr, 1 torr 내지 40 torr, 1 torr 내지 30 torr, 1 torr 내지 20 torr, 또는 5 torr 내지 20 torr 의 압력에서 증류하는 단계이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 3-1의 화합물을 증류하는 단계는, 상기 화학식 3-1의 화합물을 70℃ 내지 200℃, 80℃ 내지 200℃, 90℃ 내지 200℃, 100℃ 내지 200℃, 110℃ 내지 200℃, 120℃ 내지 200℃, 또는 130℃ 내지 200℃의 온도에서 증류하는 단계이다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 3-1의 화합물을 증류할 때, 증류는 1회 이상 수행될 수 있으며, 구체적으로 1회 이상, 2회 이상, 또는 3회 이상으로 수회 수행될 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 화학식 3-1의 화합물의 증류를 통해, 상기 증류된 화학식 3-1의 화합물의 전체 GC 면적을 기준으로, 상기 화학식 4-1의 화합물의 함량이 0.1 면적% 이하, 0.09 면적% 이하 또는 0.08 면적% 이하일 수 있으며, 상기 화학식 4-1의 화합물의 함량은 낮으면 낮을수록 좋으므로 하한치를 특별히 한정하지 않는다.
본 명세서의 일 실시상태에 있어서, 상기 알킬-D-알라니네이트 유도체는 하기 화학식 3-1의 화합물과 하기 화학식 5-1의 화합물이 반응하여 제조된 하기 화학식 6-1이며, 상기 화학식 3-1의 화합물은 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 4-1의 화합물의 함량이 0.1 면적% 이하이다.
[화학식 3-1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000030
[화학식 5-1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000031
[화학식 6-1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000032
[화학식 4-1]
Figure PCTKR2022009361-appb-img-000033
본 명세서의 일 실시상태에서, 메탄올에 상기 증류된 화학식 3-1의 화합물이 10mg/mL 농도로 포함된 용액에 대한 UV/vis 흡광도 스펙트럼에서, 266nm에서의 흡광도가 3.60 이하이고, 274nm에서의 흡광도가 3.40 이하일 수 있다.
본 명세서의 일 실시상태에서, 메탄올에 상기 증류된 화학식 3-1의 화합물이 10mg/mL 농도로 포함된 용액에 대한 UV/vis 투과도 스펙트럼에서, 266nm에서의 투과도가 0.03 이상이고, 274nm에서의 투과도가 0.04 이상일 수 있다.
상기 화학식 3-1의 화합물의 흡광도가 낮고, 투과도가 높을수록, 이를 이용하여 제조된 화합물, 즉 상기 화학식 6-1의 화합물도 흡광도가 낮고, 투과도가 높아질 수 있다. 이러한 화학식 3-1의 화합물로 합성된 화학식 6-1의 화합물은 투명도가 높아져, 본 명세서의 흡광도 또는 투과도의 조건을 만족하는 알킬-D-알라니네이트 유도체를 제조할 수 있다.
본 명세서의 다른 실시상태는 상술한 알킬-D-알라니네이트 유도체를 포함하는 의약품 또는 농업용품을 제공한다.
이때, 알킬-D-알라니네이트 유도체를 그대로 포함하는 상태뿐 아니라, 각각의 용도에 맞게 변경된, 즉 필수적인 화학반응을 통해 변경된 상태를 포함하는 의약품 또는 농업용품도 포함된다.
본 명세서에 있어서, 상기 농업용품은 제초제, 작물보호제, 살균제 등 다양한 농업용 화학물품일 수 있다.
이하에서, 실시예를 통하여 본 명세서를 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이하의 실시예는 본 명세서를 예시하기 위한 것일 뿐, 본 명세서를 한정하기 위한 것은 아니다.
[실시예]
[실시예 1]
상온에서 톨루엔(20 mL)이 들어있는 반응기에 메틸 (s)-2-(메탄설포닐록시)프로파노에이트(20.00 g, 109.78 mmol), 트리에틸아민(12.22 g, 120.75 mmol) 및 2,6-디메틸아닐린(106.43 g, 274.45 mmol)을 첨가하고, 내부 온도를 120 ~130 ℃로 승온한 후에 교반했다.
반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 (s)-2-(메탄설포닐록시)프로파노에이트가 1.0면적%(GC 분석 결과) 이하임을 확인 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각했다. 이후로 상온에서 내부 압력을 60 torr로 낮춘다. 내부 압력이 1 ~ 60 torr 범위인 상태에서 서서히 내부 온도는 60℃에서 200℃로 승온 조절하여 증류로 얻어진 Crude 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트를 톨루엔(100 mL)에 희석 후 1N HCl 수용액(20 mL)로 1회 수세하여 얻어진 유기층을 증류수(30 mL)로 1회 수세한 다음에 감압농축하여 순도 98.52 GC면적%의 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트를 80% 수율로 얻었다.
[실시예 2]
상온에서 톨루엔(20 mL)이 들어있는 반응기에 메틸 (s)-2-(메탄설포닐록시)프로파노에이트(20.00 g, 109.78 mmol), 트리에틸아민(12.22 g, 120.75 mmol) 및 2,6-디메틸아닐린(106.43 g, 274.45 mmol)을 첨가하고, 내부 온도를 120 ~130 ℃로 승온한 후에 교반했다.
반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 (s)-2-(메탄설포닐록시)프로파노에이트가 1.0면적%(GC 분석 결과) 이하임을 확인 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각했다. 이후로 상온에서 내부 압력을 50 torr로 낮춘다. 내부 압력이 1 ~ 50 torr 범위인 상태에서 서서히 내부 온도는 50℃에서 150℃로 승온 조절하여 증류로 Crude 화학식 3-1(= Methyl N-(2,6-Dimethylphenyl)-D-alaninate)을 수득했다. 이를 톨루엔(100 mL)에 희석 후 1N HCl 수용액(20 mL)로 1회 수세하여 얻어진 유기층을 증류수(30 mL)로 1회 수세한 다음에 감압농축했다. 이를 통해, 순도가 98.5%이고, 파장 266nm에서 흡광도 3.569(투과도 0.027), 파장 274nm에서 흡광도 3.353(투과도 0.044)의 무색투명인 화학식 3-1(= Methyl N-(2,6-Dimethylphenyl)-D-alaninate)을 80% 수율로 얻었다.
이 화학식 3-1(18.08 g, 87.24mmol)을 톨루엔(60 mL)에 희석했다. 여기에 NaHCO3(8.03 g, 95.96 mmol)을 첨가하고 내부 온도를 -5℃ ~ 0℃로 냉각한 후에 그 내부 온도가 유지되도록 화학식 2(= Methoxyacetyl chloride)(10.37 g, 95.96 mmol)를 천천히 적가한 다음에 0℃ ~ 10℃를 유지하여 교반했다. 반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 화학식 1이 0.1면적%(GC 분석 결과) 이하임을 확인 후, 반응 혼합물을 증류수(60 mL)로 2회 수세하여 pH 7~8을 확인 후 층분리하여 얻은 유기층을 감압농축했다. 이를 통해, 순도 98.8%이고 파장 266nm에서 흡광도 2.974(투과도 0.106), 파장 274nm에서 흡광도 2.527(투과도 0.297)의 밝은 노랑색인 화학식 6-1(= Methyl N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(methoxyacetyl)-D-alaninate)을 90% 수율로 얻었다.
[비교예 1]
상온에서 톨루엔 (20 mL)가 들어있는 반응기에 메틸 (s)-2-(메탄설포닐록시)프로파노에이트 (20.00 g, 109.78 mmol), 트리에틸아민(12.22 g, 120.75 mmol), 2,6-디메틸아닐린(106.43 g, 274.45 mmol)을 첨가하고, 내부 온도를 120 ~130 ℃로 승온한 후에 교반했다.
반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 (s)-2-(메탄설포닐록시)프로파노에이트가 1.0면적%(GC 분석 결과) 이하임을 확인 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 다음에 H2O(40 mL)를 첨가하여 생성된 고체들을 용해시킨 뒤에 톨루엔(100 mL)에 희석 후 1N HCl 수용액(40 mL)로 3회 수세하여 얻어진 유기층을 1N NaOH 용액(40 mL)로 2회 수세한 다음 그 유기층을 증류수(30 mL)로 1회 수세한 다음에 감압농축하여 순도 97.24 GC면적%의 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트를 68% 수율로 얻었다.
[비교예 2]
상온에서 톨루엔(20 mL)이 들어있는 반응기에 메틸 (s)-2-(메탄설포닐록시)프로파노에이트(20.00 g, 109.78 mmol), 트리에틸아민 (12.22 g, 120.75 mmol), 2,6-디메틸아닐린(106.43 g, 274.45 mmol)을 첨가하고, 내부 온도를 120 ~130 ℃로 승온한 후에 교반했다.
반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 (s)-2-(메탄설포닐록시)프로파노에이트가 1.0 면적%(GC 분석 결과) 이하임을 확인 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각했다. 이후로 상온에서 내부 압력을 100 torr로 낮추고, 내부 압력이 61 ~ 100 torr 범위인 상태에서 서서히 내부 온도는 60℃에서 200℃로 승온 조절하여 증류하였으나, 메틸 N-(2,6-디메틸페닐)-D-알라니네이트를 얻을 수 없었다.
[비교예 3]
상온에서 톨루엔(20 mL)이 들어있는 반응기에 메틸 (s)-2-(메탄설포닐록시)프로파노에이트(20.00 g, 109.78 mmol), 트리에틸아민(12.22 g, 120.75 mmol) 및 2,6-디메틸아닐린(106.43 g, 274.45 mmol)을 첨가하고, 내부 온도를 120 ~130 ℃로 승온한 후에 교반했다.
반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 메틸 (s)-2-(메탄설포닐록시)프로파노에이트가 1.0면적%(GC 분석 결과) 이하임을 확인 후, 반응 혼합물을 상온으로 냉각한 다음에 H2O(40 mL)을 첨가하여 생성된 고체들을 용해시킨 뒤에 톨루엔(100 mL)에 희석했다. 이를 1N HCl 수용액(40 mL)로 3회 수세하여 얻어진 유기층을 1N NaOH 용액(40 mL)로 2회 수세한 다음 그 유기층을 증류수(30 mL)로 1회 수세한 다음에 감압농축했다. 그 결과, 순도 97.2%이고 파장 266nm에서 흡광도 3.842(투과도 0.014), 파장 274nm에서 흡광도 3.685(투과도 0.021)의 노랑색인 화학식 3-1(= Methyl N-(2,6-Dimethylphenyl)-D-alaninate)을 68% 수율로 얻었다.
이 화학식 3-1(18.08 g, 87.24mmol)을 톨루엔(60 mL)에 희석했다. 여기에 NaHCO3(8.03 g, 95.96 mmol)을 첨가하고 내부 온도를 -5 ~ 0℃로 냉각한 후에 그 내부 온도가 유지되도록 화학식 5-1(= Methoxyacetyl chloride)(10.37 g, 95.96 mmol)를 천천히 적가한 다음에 0 ~ 10℃를 유지하여 교반했다. 반응 혼합물 내에 잔류한 미반응 화학식 3-1이 0.1면적%(GC 분석 결과) 이하임을 확인 후, 반응 혼합물에 증류수(60 mL)로 2회 수세했다. pH 7~8을 확인 후 층분리하여 얻은 유기층을 감압농축했다. 그 결과, 순도 97.4%이고, 파장 266nm에서 흡광도 3.211(투과도 0.062), 파장 274nm에서 흡광도 2.841(투과도 0.144)의 갈색인 화학식 6-1(= Methyl N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(methoxyacetyl)-D-alaninate)을 90% 수율로 얻었다.
[실험예 1]
실시예 1 및 비교예 1 내지 2의 합성에서 시료를 채취했고, GC / FID(Gas Chromatography with Flame Ionization Detector)분석은 Shimadzu, GC-2030을 이용하여 하기 조건으로 측정했다. 그 결과를 하기 표 1에 정리했다. 이때, 각 순도 및 함량은 GC/FID로 측정된 전체 GC area를 기준으로 GC area%를 의미한다.
이때, 상기 반응 혼합물의 GC / FID분석은 Shimadzu, GC-2030로 하기 조건으로 측정했다.
Column: [HP-5 ] (0.25 mm ID × 30 m L, 0.25 μm d.f. capillary)
Oven temperature
Initial Value & Hold Time: 50℃, 5min
Program Rate: 10℃/min
Final Value & Hold Time: 320℃, 18 min
Injector temperature: 340℃
Detector temperature: 340℃
Gas Flow rate: Column(N2): 1 mL/min
Split ratio: 1/20
Injection volume: 1.0 uL
증류 순도(GC면적%) 화학식4
Impurity		 수율
비교예 1
( 증류 X )		 증류 X 97.24 1.40 면적% 68%
비교예 2
( 증류 O )		 증류 O
압력: 61 ~ 100 torr
온도: 60 ~ 200℃		 증류과정에서 Product가
얻어지지 않음		 0%
실시예 1
( 증류 O )		 증류 O
압력: 1 ~ 60 torr
온도: 60 ~ 200℃		 98.52 0.03 면적% 80%
상기 표 1을 통해, 증류를 하지 않는 경우 화학식 4의 불순물이 잘 제거되지 않으면서, 수세로 인해 수율이 현저히 낮아지는 것을 확인할 수 있으며, 증류조건이 적절하지 않은 비교예 2의 경우 증류를 수행하더라도 목표 화합물이 트랩되지 않아 최종물을 수득할 수 없었다. 그에 반해, 본원 명세서의 조건으로 증류를 수행한 경우, 화학식 4의 불순물도 상당히 제거되면서도 수율이 높은 것을 확인할 수 있다.
[실험예 2]
흡광도 및 투과도를 확인하기 위해 실시예 2 및 비교예 3의 각 단계에서 시료를 채취하여 UV/vis 분광광도계를 측정했으며, Agilent Technologies, Cary 8454 UV-Vis를 이용하여 하기 조건으로 측정했다. 그 결과를 하기 표 2에 정리했다.
또한, 실시예 2, 비교예 3 및 블랭크 용매인 메탄올의 흡광도 및 투과도 스팩트럼을 도 1 내지 6에 나타내었다.
분석농도: 10mg/mL
희석용매(또는 blank 용매): MeOH
분석파장: 266nm 및 274nm
분석셀: 석영셀(Quartz cell, 광로차(path length) 10mm)
화학식 4-1
함량(면적%)		 순도(%) 흡광도(a.u.) 투과도(%T)
266nm 274nm 266nm 274nm
실시예 2의 화학식 3-1 0.03 면적% 98.5 3.569 3.353 0.027 0.044
실시예 2의 화학식 6-1 - 98.8 2.974 2.527 0.106 0.297
비교예 3의 화학식 3-1 1.40 면적% 97.2 3.842 3.685 0.014 0.021
비교예 3의 화학식 6-1 - 97.4 3.211 2.841 0.062 0.144
UV/vis 스팩트럼에서, 흡광도가 낮고, 투과도가 높을수록 물질이 용해(용액) 상태일 때 육안상으로 맑고 투명한 물 같은 상태에 가까워진다.상기 표 2에서, 알킬-D-알라니네이트 유도체인 화학식 6-1에 대한 266nm에서의 흡광도를 비교하면 실시예 2는 2.974로 3.00 이하의 범위를 만족하나, 비교예 3은 3.211로 3.00을 초과하는 것을 확인할 수 있다. 또한, 화학식 6-1에 대한 274nm에서의 흡광도가 실시예 2는 2.527로 2.60 이하의 범위를 만족하나, 비교예 3은 2.841로 2.60을 초과하는 것을 확인할 수 있다.
상기 표 2에서, 알킬-D-알라니네이트 유도체인 화학식 6-1에 대한 266nm에서의 투과도를 비교하면 실시예 2는 0.106으로 0.10 이상의 범위를 만족하나, 비교예 3은 0.062로 0.10 미만인 것을 확인할 수 있다. 또한, 화학식 6-1에 대한 274nm에서의 투과도가 실시예 2는 0.297로 0.29 이상의 범위를 만족하나, 비교예 3은 0.144로 0.29 미만인 것을 확인할 수 있다.
이를 통해, 실시예 2가 비교예 3보다 육안상으로 맑고 투명한 상태이며, 투명도가 개선된 실시예 2가 외관상으로 심미도가 높아 상업적으로 선호도가 높다.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계; 및
    상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물을 1 torr 내지 60 torr의 압력과, 60℃ 내지 200℃의 온도에서 증류하는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000034
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000035
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000036
    상기 화학식 1 내지 3에서,
    R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며,
    R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
    R4는 메틸기이다.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물을 증류하는 단계는, 상기 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 4의 화합물의 함량이 0.1 면적% 이하인 조성물을 제조하는 단계인 것인 알킬-D-알라니네이트의 제조방법:
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000037
    상기 화학식 4에서,
    R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
    R4는 메틸기이다.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 화학식 1의 화합물을 기준으로, 상기 화학식 2의 화합물의 함량은 2 당량 내지 10 당량인 것인 알킬-D-알라니네이트의 제조방법.
  4. 하기 화학식 1의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 합성하는 단계;
    상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물을 1 torr 내지 60 torr의 압력과, 60℃ 내지 200℃의 온도에서 증류하는 단계; 및
    상기 증류된 조성물에 하기 화학식 5의 화합물을 첨가하여 하기 화학식 6의 화합물을 합성하는 단계를 포함하는 알킬-D-알라니네이트 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000038
    [화학식 2]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000039
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000040
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000041
    [화학식 6]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000042
    상기 화학식 1 내지 3, 5 및 6에서,
    R1은 메틸기 또는 메틸기로 치환된 아릴기이며,
    R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
    R4는 메틸기이며,
    R5는 메톡시기로 치환된 메틸렌기; 페닐기로 치환된 메틸렌기; 또는 퓨라닐기이다.
  5. 청구항 1 또는 4에 있어서,
    상기 증류하는 단계는, 상기 화학식 3의 화합물을 포함하는 조성물을 5 torr 내지 10 torr의 압력과, 110℃ 내지 150℃의 온도에서 증류하는 단계인 것인 알킬-D-알라니네이트 유도체의 제조방법.
  6. 하기 화학식 3의 화합물 및 하기 화학식 4의 화합물을 포함하는 조성물에서,
    상기 조성물의 전체 GC 면적을 기준으로, 하기 화학식 4의 화합물의 함량이 0.1 면적% 이하인 조성물:
    [화학식 3]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000043
    [화학식 4]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000044
    상기 화학식 3 및 4에서,
    R2 및 R3은 서로 같거나 상이하고, 각각 독립적으로 수소; 중수소; 또는 메틸기이고,
    R4는 메틸기이다.
  7. 청구항 5의 조성물 내 상기 화학식 3의 화합물과 하기 화학식 5의 화합물을 반응시켜 제조된 알킬-D-알라니네이트 유도체:
    [화학식 5]
    Figure PCTKR2022009361-appb-img-000045
    상기 화학식 5에서,
    R5는 메톡시기로 치환된 메틸렌기; 페닐기로 치환된 메틸렌기; 또는 퓨라닐기이다.
  8. 청구항 7에 있어서, 메탄올에 상기 알킬-D-알라니네이트 유도체가 10mg/mL 농도로 포함된 용액에 대한 UV/vis 흡광도 스펙트럼에서, 266nm에서의 흡광도가 3.00 이하이고, 274nm에서의 흡광도가 2.60 이하인 것인 알킬-D-알라니네이트 유도체.
  9. 청구항 7에 있어서, 메탄올에 상기 알킬-D-알라니네이트 유도체가 10mg/mL 농도로 포함된 용액에 대한 UV/vis 투과도 스펙트럼에서, 266nm에서의 투과도가 0.10 이상이고, 274nm에서의 투과도가 0.29 이상인 것인 알킬-D-알라니네이트 유도체.
  10. 청구항 7에 있어서, 메탄올에 상기 알킬-D-알라니네이트 유도체가 10mg/mL 농도로 포함된 용액에 대한 UV/vis 흡광도 스펙트럼에서, 266nm에서의 흡광도가 3.00 이하이고,
    메탄올에 상기 알킬-D-알라니네이트 유도체가 10mg/mL 농도로 포함된 용액에 대한 UV/vis 투과도 스펙트럼에서, 266nm에서의 투과도가 0.10 이상인 것인 알킬-D-알라니네이트 유도체.
  11. 청구항 7에 있어서, 메탄올에 상기 알킬-D-알라니네이트 유도체가 10mg/mL 농도로 포함된 용액에 대한 UV/vis 흡광도 스펙트럼에서, 274nm에서의 흡광도가 2.60 이하이고,
    메탄올에 상기 알킬-D-알라니네이트 유도체가 10mg/mL 농도로 포함된 용액에 대한 UV/vis 투과도 스펙트럼에서, 274nm에서의 투과도가 0.29 이상인 것인 알킬-D-알라니네이트 유도체.
  12. 청구항 7의 알킬-D-알라니네이트 유도체를 포함하는 의약품.
  13. 청구항 7의 알킬-D-알라니네이트 유도체를 포함하는 농업용품.
PCT/KR2022/009361 2021-06-29 2022-06-29 알킬-d-알라니네이트의 제조방법, 알킬-d-알라니네이트, 알킬-d-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품 WO2023277590A1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202280014398.7A CN116888094A (zh) 2021-06-29 2022-06-29 制备d-丙氨酸烷基酯的方法、d-丙氨酸烷基酯、其衍生物和包含其的药物或农产品

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020210084517A KR20230001687A (ko) 2021-06-29 2021-06-29 N-아실 유도체 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품
KR1020210084514A KR20230001684A (ko) 2021-06-29 2021-06-29 알킬-d-알라니네이트의 제조방법, 알킬-d-알라니네이트, 알킬-d-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품
KR10-2021-0084514 2021-06-29
KR10-2021-0084517 2021-06-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023277590A1 true WO2023277590A1 (ko) 2023-01-05

Family

ID=84690450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2022/009361 WO2023277590A1 (ko) 2021-06-29 2022-06-29 알킬-d-알라니네이트의 제조방법, 알킬-d-알라니네이트, 알킬-d-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023277590A1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0048994A1 (de) * 1980-10-01 1982-04-07 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Anilino-propionsäureestern
WO2000076960A1 (en) * 1999-06-15 2000-12-21 Isagro S.P.A. Process for the preparation of optically active n-acyl derivatives of methyl n-(2,6-dimethylphenyl)-d-alaninate
CN101805320A (zh) * 2010-05-19 2010-08-18 江苏省激素研究所股份有限公司 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN109180514A (zh) * 2018-07-03 2019-01-11 浙江禾本科技有限公司 一种旋光性甲霜灵的合成方法
CN111747859A (zh) * 2020-06-16 2020-10-09 浙江禾本科技股份有限公司 一种合成n-(2,6-二甲苯基)氨基丙酸甲酯的方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0048994A1 (de) * 1980-10-01 1982-04-07 Hoechst Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 2-Anilino-propionsäureestern
WO2000076960A1 (en) * 1999-06-15 2000-12-21 Isagro S.P.A. Process for the preparation of optically active n-acyl derivatives of methyl n-(2,6-dimethylphenyl)-d-alaninate
CN101805320A (zh) * 2010-05-19 2010-08-18 江苏省激素研究所股份有限公司 酰胺类化合物及其制备方法和用途
CN109180514A (zh) * 2018-07-03 2019-01-11 浙江禾本科技有限公司 一种旋光性甲霜灵的合成方法
CN111747859A (zh) * 2020-06-16 2020-10-09 浙江禾本科技股份有限公司 一种合成n-(2,6-二甲苯基)氨基丙酸甲酯的方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DUREJA P, TANWAR R S, CHOUDHARY PARTHA P: "Identification of impurities in technical metalaxyl", CHEMOSPHERE, vol. 41, no. 9, 30 November 2000 (2000-11-30), pages 1407 - 1410, XP093018535, DOI: 10.1016/s0045-6535(99)00543-3 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2016064110A1 (ko) 유기전기소자용 조성물을 이용한 디스플레이 장치 및 유기전기소자
WO2020145514A1 (ko) L-글루포시네이트 제조 방법
WO2014003336A1 (ko) 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
WO2019074322A1 (ko) 유기 화합물 및 이를 포함하는 유기전계발광 소자
WO2013055132A2 (ko) 유기전기소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
WO2016085221A2 (ko) 단백질 키나아제 저해제로 유용한 헤테로아릴아민 유도체
WO2017014460A1 (ko) 유기전기소자용 화합물, 이를 이용한 유기전기소자 및 그 전자 장치
WO2019221487A1 (ko) 화합물 및 이를 포함하는 유기 발광 소자
WO2022103018A1 (ko) 다환 고리 화합물 및 이를 이용한 유기발광소자
WO2022139100A1 (ko) 모노-아조 이색성 염료 화합물, 이를 포함하는 편광판 조성물, 그로부터 형성된 편광판, 이를 구비하는 광학 소자
WO2021187924A1 (ko) 다환 방향족 유도체 화합물을 이용한 유기발광소자
WO2021141378A1 (ko) 다환 방향족 유도체 화합물 및 이를 이용한 유기발광소자
WO2022270835A1 (ko) 유기발광 화합물 및 이를 포함하는 유기발광소자
WO2023277590A1 (ko) 알킬-d-알라니네이트의 제조방법, 알킬-d-알라니네이트, 알킬-d-알라니네이트 유도체, 및 이를 포함하는 의약품 또는 농업용품
WO2014010990A1 (en) Novel pyridine derivatives and method for preparation of intermediate compound for producing sulfonylurea herbicides using the same
WO2020080625A1 (ko) 요오드를 포함한 다이아세틸렌계 유방성 액정 혼합물을 이용한 코팅형 편광필름 및 그 제조방법
WO2011019179A2 (ko) 청색 발광 이리듐 착물, 이리듐 착물 단량체, 인광 고분자 및 이를 이용한 유기전계발광소자
WO2022220612A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
WO2015102234A1 (ko) 트리알킬 오르소에스테르를 이용한 무수 이온성 액체 직접 합성법 개발
WO2022220610A1 (ko) 스핑고신-1-인산 수용체 효능제 합성을 위한 중간체의 제조방법
WO2022019414A1 (ko) 다환 방향족 유도체 화합물 및 이를 이용한 유기발광소자
WO2020204426A1 (ko) 퓨로피리미딘 화합물의 산 부가염의 결정형
WO2016159666A2 (ko) 결정형 및 이의 제조방법
WO2022260430A1 (ko) 락타이드 라세미체의 분리방법
WO2021141165A1 (ko) 아미노알콜-보론-바이놀 복합체 및 이를 이용한 광학활성 아미노알콜 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22833644

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 202280014398.7

Country of ref document: CN

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE