TWI224103B

TWI224103B - Nucleotide analog and pharmaceutical composition containing the same

Info

Publication number: TWI224103B
Application number: TW087112168A
Authority: TW
Inventors: John D Munger Jr; John C Rohloff; Lisa M Schultze
Original assignee: Gilead Sciences Inc
Priority date: 1997-07-25
Filing date: 1998-07-24
Publication date: 2004-11-21
Also published as: JP2018016645A; ID24701A; KR20010022067A; NZ501287A; KR20060038452A; DE69829010D1; KR100617608B1; AU8582798A; DE69829010T2; KR100661153B1; SG106657A1; CA2298059C; IN190780B; DE69831694D1; EP0998480B1; JP2013213071A; ATE305009T1; TW200510438A; DE69809750T2; BR9811045A

Description

1224103 A7 B7 --- ----——_______________________ __________ -. 五、發明説明（1 ) 本發明的背景好來-部中^ir^-^Ης 3消贽合竹私印絮本發明關於 9 — [ 2 — ( R ) — [ ( 雙 ( 異丙氧基羰基 ) 氧基 ] 甲氧基 ] 膦醯 ] 甲氧基 ] 丙基 ] 腺嘌呤 ( VV 雙 ( Ρ 〇 C ) Ρ Μ Ρ A // ) ，以及適合在人類或動物體內以 □ 服方式遞送 ( R ) — 9 — ( 2 一 ( 膦酸基甲氧基 ) 丙基 ] 腺嘌呤 ( VV Ρ Μ P A // ) 的組成物追類組成物的用途是做爲抗病毒劑〇膦酸基甲氧基核苷酸類似物爲已知的化合物且巨刖也已知有許多不同的技術可用於 P 服遞送此化合物 0 見如 : 美國專利串 Ξ主日円序號 0 8 / 6 8 6 8 3 8 y 美國 5 2 0 8 2 2 1 5 1 2 4 j 0 5 1 j W 〇 9 1 / 1 9 7 2 1 W 〇 9 4 / 0 3 4 6 7 ， W 〇 9 4 / 0 3 4 6 6 W 〇 9 2 / 1 3 8 6 9 D Ε 4 1 3 8 5 8 4 A 1 j W 〇 9 4 / 1 0 5 3 9 ) W 〇 9 4 / 1 0 4 6 7 ， W 〇 9 6 / 1 8 6 0 5 5 W 〇 9 5 / 0 7 9 2 0 ， W 〇 9 5 7 9 / 0 7 9 1 9 5 W 〇 9 2 / 0 9 6 1 1 ， W 〇 9 2 / 0 1 6 9 8 W 〇 9 1 / 1 9 7 2 1 ’ W 〇 8 8 / 0 5 4 3 8 Ε Ρ 0 6 3 2 0 4 8 Ε Ρ 0 4 8 1 2 1 4 ， Ε Ρ 0 3 6 9 4 0 9 y Ε Ρ 0 2 6 9 9 4 7 y 美國專利號 3，524，826 及 5，386，030’ 、、英格爾化 (誚先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -4 - 經淤部中决樣^-/0，、"〈 η消費合作^1印繁 1224103 A7 ___ B7 五、發明説明（2 ) — 學回顧7 7 :349〜367，1997 # ，'、法奎爾等人所著，藥學科學期刊1__2^ :324〜325，1983 "，、史塔瑞等人著抗病毒硏究19 : 2 6 7〜2 7 3， 1992 〃，''沙瓦迪等人著，藥學硏究1〇 (9):工 35〇〜1355，1993 /7 ， '、沙卡馬托等人著，化學藥學刊物 32(6) : 2241 〜2248，1984 〃，及★大衞森等人著，醫學化學期刊: 4423 〜4429，1994 〃。本發明的總論本發明提供一種式（1 )所示的組成物，它包含了 9 一〔2 (R) —〔〔雙〔〔（異丙氧基羰基）氧基〕甲氧基〕膦醯〕甲氧基〕丙基〕一腺嘌呤·富馬酸（1 : i ) (、、雙（P〇C ) Ρ Μ P A富馬酸酯或、、B P P F ")

其中B是腺嘌呤一 9 一基且R係獨立地爲—Η或一01^2-〇一C (〇）一〇一CH (CH3) 2，但至少有一個R爲 —CH2 —〇一c (〇）一〇一甲氧基（CH3) 2。本發明的其它體系包括；以口服方式給予一個受病毒感染的病人或有病毒感染之危險的病人一治療上有效量的 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _衣_ 、11 本4氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -5- 1224103 A7 B7 五、發明説明（3 ) 式（1 )所示之組成物。另一個體系中包含了一種製備式（1)所示之化合物的方法，它包含了將富馬酸與雙（POC) PMPA接觸〇其它體系包括將醇鋰與一種9 -（ 2 -羥丙基）腺嘌呤溶液接觸。還有一種特殊體系，它包含了一種pH値約爲2 · 7 〜3 · 5的（R，S) — PMPA溶液，其中該溶液含有少於約0 · 1克/毫升的（R，S) — PMPA且其中約 9 0〜9 4%的PMPA是屬於（R)的結構。本發明的詳細說明此處所用的 > 烷基〃，除非另外指出，是指一個含有 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 1 2個正常，二級、三級或環狀構造的碳氫化合物，可做爲實施例的有：一 CH3、— CH2CH3、 -C Η 2 C Η 2 C Η 3 . 一 CH (CH3) 2、 -CH2CH2CH2CH3. 一 CH2CH (CH3) 2、 -C H ( C H 3 ) C H 2 C H 3 . - C (CH3) 3、 -CH2CH2CH2CH2CH3, -C H ( C H 3 ) C H 2 C H 2 C H 3 , -CH (CH2CH3) 2, - C (CHa) 2CH2CH3. -C H ( C H 3 ) CH (CH3) 2、 -CH2CH2CH (CH3) 2、 - I— -- I- - I- - - _ !· n - I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） β 1224103 A7 B7 五、發明説明U ) -C Η 2 C H ( C Η 3 ) C Η 2 C Η 3 . -CH2CH2CH2CH2CH2CH3. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -C Η ( C Η 3 ) CH2CH2CH2CH3、 -C Η ( C Η 2 C Η a ) (CH2CH2CH3)、 —C (CH3) 2CH2CH2CH3、 -C Η ( C Η 3 ) C Η ( C Η 3 ) C Η 2 C Η 3 . -C Η ( C Η 3 ) CH2CH (CHs) 2、 —C ( C H 3 ) (CH2CH3) 2、 -C H ( C H 2 C H 3 ) C H ( C H 3 ) 2 , —C (CH3) 2CH (CH3) 2、一 CH (CH3) C (CH3) 3、環丙基、環丁基、環丙基甲基、環戊基、環丁基甲基、1 一環丙基一 1 一乙基、 2_環丙基一 1—乙基、環己基、環戊基甲基、1—環丁基—1 一乙基、2 —環丁基一 1 一乙基、1 一環丙基一 1 一丙、2 -環丙基一 1 一丙基、3 —環丙基—1 一丙基、 2 -環丙基—2 -丙基、及1—環丙基一 2 -丙基。此處所使用的a醇鹽〃，除非另外指出，是指一個碳氫化合物連接至一個氧原子上，此碳氫化合物就如此處所定義的烷基，含有1、2、3、4、5或6碳原子，其實施例有··一〇C Η 3、一〇C Η 2 C Η 3、 -OCH2CH2CH3, - 0 C Η ( C Η 3 ) 2 . -OCH2CH2CH2CH3. - OCH2CH (CH3) 2 、-0 C Η ( C H a ) C Η 2 C Η 3 ,—〇C (CH3) 3、 -OCH2CH2CH2CH2CH3. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1224103 A7 B7 五、發明説明（5 ) -0 C H ( C H a ) C Η 2 C Η 2 C Η 3 . -OCH (CH2CH3) 2. -Ο C (CHa) 2CH2CH3. -OCH ( C H 3 ) C H ( C H 3 ) 2 . -OCH2CH2CH (CHs) 2, -OCH2CH (CHs) C H 2 C H 3 , -OCH2C (CH3) 3. -OCH (CHs) ( C H 2 ) 3 C H 3 , —〇C (CHa) 2 (CH2) 2CH3. -OCH ( C 2 H 5 ) ( C H 2 ) 2 C H 3 . -0 (CH2) sCH (CHs) 2. —〇(C H 2 ) 2 C (CH3) 3、 -OCH2CH (CHs) ( C H 2 ) 2 C H 3 . 及一〇CH2CH2CH2CH2CH2CH3。經沪部中次«.率Λκ,τ消贽合作ii卬繁除非另外特別指出或是由上下文判斷，我們以％表示的百分比量是以重量計算（w/w)。因此，一種含有少於1 %水的B P P F製品是指一種含有少於1 % w/w 水的製品。如此處所使用的，除非另外指出，每當我們提供取代基的目錄（如：甲醇鹽、乙醇鹽、正一丙醇鹽、異一丙醇鹽或特丁-醇鹽）以定義一種可變物或成分時（如：一種醇鹽），該可變物或成分顯然是意指包括所列舉的取代基之任何及所有可能的組合，如：醇鹽意指甲醇鹽、乙醇鹽或正-丙醇鹽且醇鹽也意指異-丙醇鹽或特- 丁醇鹽。類 -8- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 本紙張尺度適/〗]中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1224103 A7 B7 五、發明説明（6 ) 似地，有機溶液的目錄其定義是包括：1 -甲基- 2 -批咯烷酮，一種三烷基胺（Ci — 3烷基）、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、一種Ci-6烷醇、吡啶、丙酮、甲苯、CH2C 12、二甲基甲醯胺、二甲基亞硕、四氫呋喃、乙腈或一種不包括丙酮的二甲苯、二甲苯類或二者。因此，如果不是所有的取代基都被略去且所定義的可變物被除去時，我們明確地指出：所給予之用來定義一種可變物或成分的取代基目錄將會包括或排除在目錄中之取代基的任何組合，除非所給予的定義申明了一種可變物或成分可能會不存在。經沪部中央#.率而只_-1.消贽合作^印餐 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明的化合物係隨意地在碳原子手性型中心（# )根據先前的發現加以濃化或解析，而那些先前發現是與此處之（R )構型的理想抗病毒活性有關。在碳原子處之手性型中心（以（* )表示）係隨意地爲（R )或（S )構型且可以以實質上相等的比例加以濃化或被發現。通常在 PMPA及雙（P〇C) PMPA中連接在手性中心（*) 之甲基團是屬於（R )構型。不論它們是以何種型式被記錄下來’本發明的複合物包括了構造成分之互變異構型。式（1 )所示之化合物可包含帶有少量一（POM) PMPA的BPPF，一般是少於3%，通常是少於1% ，即：式（1 )所示之化合物中，一個R是一 Η，且另一個 R 是一CH2 —〇一C (〇）一〇一CH (CH3) 2。雙（P 〇 C ) Ρ Μ P A富馬酸酯的物理和化學性質本紙張尺度適用^國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 1224103 經浐部中央樣率>PJn〈.T消費合作社印梁 Α7 Β7 五、發明説明（7 ) 結晶型B P P F與自由鹼和其他鹽類相比較下’具有令人意外之優越的物理一化學性質組合。結晶型B P P F 具有高熔點，爲非收濕性的，且具有優秀的固體狀態穩定性及好的溶液溶解性和穩定性。這些性質在用於大量製造上很有用，且在人類和動物體中有利於良好的口服生物可利用性質。這些性質可使B P P F或Ρ Μ P A在生物體液 (如：血漿或細胞質）中有效地遞送。例如：每日給予一次7 5毫克結晶型B P P F時，它在人體中的口服生物可利用性約爲3 0〜4 0 %。 B P P F可以是也可以不是結晶型。我們取得一種 B P P F的結晶型（c B P P F 〃）並且以幾種方法來定出其特徵；包括：X -光粉末繞射及熔點。工作人員通常使用X -光粉末繞射法來特徵化或鑑定結晶組成物（見，如：美國藥典，第23冊，1995，方法941， 1843〜1845頁，U. S · P ·藥典會議公司，洛克維爾，MD ;史道特等人著，X -光構造的決定；實用導引，麥克米蘭公司，紐約，Ν·Υ·1968)。得自一種結晶型化合物的繞射型式通常可做爲一種指定之結晶形式的特徵，雖然，在由結晶之連續分批中所得到的重覆繞射型式中，弱的或非常弱的繞射尖峰可能不會一直出現，而且，如果其它種結晶組成物在樣本中的存在量相當大時則是特殊情形。光帶的相對強度，特別是在低角度的X 光入射値（低2 0 )可因較佳的定向效應、結晶生長方向、顆粒大小及其它測量情況而有不同。因此，繞射峰的相本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1^1 n^i Ian ml —ϋ mk. ϋϋ ϋ (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -10- 1224103 A7 ___ B7 五、發明説明（8 ) 對強度並不能絕對用來鑑定結晶的形式。取而代之的是必須觀察尖峰的位置，這隨意地包括了它們的相對空間及一般型式，而不是用它們精確的振幅來做B P P F結晶的鑑定。還有，不需要依賴所有在高度純化之參考樣品中所觀察到的光帶來進行鑑定；甚至，只要一個單一的光帶即可用來鑑別一個給予的結晶型，如：2 5 . 0可用來鑑定 c B P P F 0 其它可隨意地用來鑑定結晶B P P F的診斷技術包括 :差別掃描量熱學（D S C )及紅外線吸收光譜（I R ) 。D S C測量熱吸收轉變溫度，在此溫度時結晶會吸收熱以改變其結晶構造。D S C提供一種替代的方法使硏究者可根據不同的結晶組成物之不同吸收溫度來分辨它們。 1 R測量的是紅外光的吸收，這種吸收是由於特殊化學鍵的存在與分子中的基團一同對光反應而產生振動所造成的。因此，D S C及/或I R可以提供說明B P P F結晶的資料。 cBPPF X —光粉末繞射型式通常在約2 5 · 〇處會有尖峰出現，典型情況是在約2 5 · 0及約2 0 · 〇，或更常有的是在約2 5 · 0、約2 0 · 0及約3 0 · 1 ，而一般是至少在約2 5 · 0、約2 0 · 0、約3 0 · 1 及約2 1 · 9處出現。cBPPF光譜通常在約4 · 9、約 1 0 · 2、約 1 0 · 5、約 1 8 · 2、約 2 0 . 0、約 2 1 · 9、約 2 4 · 0、約 2 5 · 0、約 2 5 · 5、約 2 7 · 8、約3 0 · 1及約3 0 · 4處有尖峰。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經济部中央榀準而找η消贽合作ii印繁

•11 - 1224103 A7 _^一〜 B7 S 〜 -------------------- = ---— ____ 五、發明説明（9 ) cBpPF X -光粉末繞射型式通常在約2〇 . 〇及/ 或21 · 9及或25 · 0及/或30 · 1之任一處（或其組合）有尖峰。 c BP P F結晶在約1 1 8 C處會有~個ds C的吸收峰，其起始點約爲1 1 6 °C而I R光譜以倒公分來表示 ’在約3224、 3107〜3052、 2986〜 2939、1759、1678、1620、1 2 6 9 ¾ 1102處會有特定光帶出現。不同的CBPPF結晶製品的體積密度約爲0·15〜0·30克/毫升，通常約〇·2〜0·25克/毫升。典型的情況是：它們基本上沒有溶劑，如果是經由適當地步驟自結晶浴中回收則含有少於1 %的溶劑，且一般不含有可偵測到的晶格輸送的溶劑分子。 B P P F結晶一般是無水及非收濕性的，而僅含有很少或偵測不到的水。一般而言，B P P F平常含有少於約 1 %，的水，典型情況是少於約〇 · 5 %的水。還有， B P P F平常含有少於約1 〇 %，一般爲少於約5 %，較常少於約1 %，且通常含有少於約0 · 5 %的無定形 B P P F。 B P P F結晶在乾燥時通常爲一種不透明，白色的或蒼白色的結晶粉末。得自一種指定製品的結晶通常在大小上爲多分散式式的，且其形狀範圍包括：針、盤、不規則錠片及針狀物物盤類或錠片的集結。在指定製品中，大部分單獨的B P P F結晶，其長寬、高中最長的尺寸範圍一本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T f 12- 1224103 A7 ___ B7 五、發明説明（1〇 ) 般是約爲1 β ΠΊ至5 0 0 // m，典型情況約爲5〜1 7 〇 /zm，通常爲1 〇〜1 1 〇#m。這些結晶可能具有破裂或角度。在第4〜7圖中的照片顯示出c b P P F具有不同的形狀，包括：錠片、棒狀、針狀、盤狀和凝聚物等不同形狀。用途已知：PMPA及雙（P〇c) PMPA可用來治療或緩解在人類或動物體內之一或多種病毒感染，特別是包括：逆轉錄病毒，HIV、 317及〇六1¥，和 hep a dn a viruses (肝炎病毒）如：HBV。其它可用 PMPA治療的感染包括：MSV、 RSV、 FIV、

Mu LV、及其它屬於齧齒類和其它動物的逆轉錄病毒感染。先前技藝說明了 PMPA抗病毒的特性，而本發明化合物也共有此特性。經漭部中央*?.率而θ η消贽合作衽印制水 (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 最適於用來攻擊感染處的劑量和合適的給予途徑在 Ρ Μ P A的領域中早已爲人所熟知。對醫師來說，決定 B P P F的適當劑量是一個直接的問題，考量的因素有：本發明之複合物的分子量及，當口服給予時，這些複合物在動物體內的生物可利用性或者，當以人類做臨床試驗時的推論以及本領域中內行人士所熟知的其它因素。含B P P F的本發明組成物是以能適合所要治療之疾病的任一途徑來給予的，適合途徑包括：經口、肛門、鼻、肺、局部（包括經皮膚、眼睛、口腔及舌下途徑）、陰本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ _ 經浐部中央*?.卑而只,τ消費合作社印繁 1224103 A7 B7 五、發明説明（11 ) 道及腸胃道外（包括皮下、肌肉內、血管內、皮內、椎管內及硬膜上的途徑）。一般而言，本發明之組成物是以口服方式給予，但含B P P F的組成物可以上述之任何一種途徑來給予。用來抗病毒之本發明化合物，其在人體中的口服劑量範圍約從0 · 0 1至2 0毫克/公斤/天，典型情況是約從0 · 3至5毫克/公斤/天。以口服給予的方式，每天給予人類一次含有7 5毫克c B P P F之錠片所能產生的Ρ Μ P A 口服生物可利用性，在空腹病人體中，第1天約爲1 7〜3 8%，在飽食病人體中約爲2 7〜 6 0%。雖然，B P P F可以以一種純化合物的形式給予病人，但較佳的情況是該此化合物以一種藥學配方的形式存在。本發明之配方包括B P P F以及一或多種藥學上可接受的賦形劑或載媒劑（ >可接受的賦形劑〃）並隨意地含有其它治療成分。載媒劑必須爲”可接受的〃，亦即可與配方中的其它成分相容並且不會對病人有害。這些配方包括那些適用於局部或系統給予的配方’包括經口服、肛門、經皮膚、肺部、鼻部、口腔、舌下、陰道或胃腸道外（包括：皮下的、肌肉內的、血管內的、經皮膚的、經椎管內及硬膜上）等方式給予。這些配方是製成單一劑量的型式並且可以用任何其它藥學領域中所熟知的方法來製備。此種方法包括：將活性成分與載媒劑或賦形劑結合在一起的步驟（這些賦形劑及載媒劑可構成一或多種輔助成分）。一般而言、這些配方是經由將活性成分 ϋ-i —..... - 11 - - I 1 —-I- n (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -14- 1224103 A7 _______ B7 五、發明説明（12 ) 完全且一致地與液體載媒劑或精密分割的固體載媒劑或是以上二者結合在一起，然後，視情況需要再將產物乾燥或成形而製備得到的。適合用於口服給予的本發明配方可以下列各種形式存在：①個別的單位形式（如：小藥束、藥包、或錠片），且其中含有一事先決定好量的活性成分；②粉末或顆粒； ③在水溶性或非水溶性液體中的溶液或懸浮液；④油-中 -水之液態乳液或水-中-油的液態乳液。活性成分也可以大九藥、黏劑或藥膏等形式存在。經济部中央樣率而n〈.t.消费合作私印f 錠片可以經由壓製或製模的方法製成，典型的情況是與一或多種輔助成分或賦形劑一起製劑。一般每片錠片約含10〜300毫克BPPF，通常含10〜1〇〇毫克 (如：約75毫克）。通常BPPF是以cBPPF的形式存於固體配方中。壓製的錠片通常是經由將自由流動形式的B P P F (如：粉末或顆粒形式）在適合的機器上壓製而製備的，這些粉未和顆粒還可隨意地與連結劑、潤滑劑、惰性稀釋劑、界面活性劑或分散劑一起混合。模製錠片可經由將一種以液體稀釋劑（通常是一種惰性稀釋劑）潤濕的粉末B P P F混合物在一個合適的機器中壓模而製得。該錠片可以隨意地加以包膜、塗色、加浮雕、或做記號，並且可以製劑成可以提供慢性或控制釋出其中之活性成分的劑型。典型的錠片成分包括一或多種連結劑、稀釋劑、崩解劑或潤滑劑，這些試劑可促進錠片的大量生產或是在消化後，使錠片崩解。這些錠片可隨意地經由一或多 -15- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1224103 A7 B7 五、發明説明（13 ) 種賦形劑與B P P F進行濕顆粒化後，再乾燥並硏磨來製備。連結劑（如：事先凝膠化的澱粉）可以隨意地以約1 〜1 0 %的濃度存在。崩解劑（如：交叉連結的纖維素）可隨意地以約0·5〜5%的濃度存在以促進錠片的溶解。稀釋劑（如：單糖或雙糖）可隨意地以約5 0〜6 0% 的濃度存在以隱藏B P P F的物理性質來促進錠片的溶解。潤滑劑可隨意地以約0 · 2 5〜5 %的濃度存在以促進在生產過程中之錠片射出。本發明的體系包將一種含 B P P F和可接受之賦形劑的混合物進行壓製後所製得的產品。在眼睛或其它外組織的感染方面（如：口及皮膚），所使用的配方是以含有活性成分之局部敷用的油膏或乳膏等形式較佳，其中之活性成分爲，例如0 · 0 1至1 0 % w/w (包括在〇 · 1 %及5 %範圍間的活性成分’增加過程爲每次增加0 · 1% w/w，如0 · 6% W / w , 0.7% w/w，等等），以 0.2 至 3% w / W較佳而以〇·5至2% w/w最佳。當配方爲一種油膏時，活性成分可與石蠘或易溶於水的油膏基質一起使用。或者，活性成分可與一種油-中-水的乳膏基質一起製劑。如需要時，乳膏基質的水溶液相可包括：如：至少 3 0 % W/w的多元醇，即：一種帶有二或多個羥基團的醇，如：丙二醇、丁 1，3 -二醇、甘露醇、山梨糖醇、甘露醇、及聚乙二醇（包括P E殳4 0 0 )及其混合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 1224103 A7 ______—____ B7 五、發明説明（Μ ) 。局部敷用的配方可依需要而含有可加強活性成分在皮膚或其它受影響區域之吸收或滲透力的化合物。此種皮膚滲透加強劑的實施例包括：二甲基亞砚及相關之類似物。本發明之乳液的油性相可利用已知方法自已知成分中建構。此油性相可能僅含有一種乳化劑（促液動劑），但本發明的乳液最好含有一種由至少一種乳化劑和一種脂肪或油或此二者的混合物所組成的混合物。乳化劑可與或不與安定劑一起形成乳化鱲，且蠘可與油和脂肪一起製成乳化的油膏基質，而此基質則形成了乳膏配方的油性分散相〇適合用於本發明之配方中的促流動劑和乳液的穩定劑包括：、、吐溫 ® 6 0 /r ( Tween 60 )，、、史潘 ® 8 0 (

Span 80)，餑脂蠘醇、苄醇、肉豆蔻醇、一硬脂酸甘油酯及月桂基硫酸鈉。經潆部中央榀準而只-T消費合作相印策 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 選擇適合用於配方中的油或脂肪是根據所要得到的美容性質來決定的。因此，乳膏是以一種非-油腻、非染色性及可淸洗的產品較佳，此產品並且需具有合適的稠度以避免自管中或其它容器中漏出。可使用的直鏈型或側鏈型的一元或二元烷基基酯有，如：二異己二酯、硬脂酸異鱈蠟酯、椰子脂肪酸之丙二醇二酯、丙豆蔻酸異丙酯、油酸癸酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸丁酯、棕櫚酸2 -乙基己酯或一種側鏈型酯類的摻拌物（稱爲 > 克羅達摩C A P 〃 Crodamol C AP )，而最後三種爲較佳的酯類。這些化合物可依所需要的性質單獨使用或合倂使用。或者，也可使用本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17- 1224103 A7 B7 五、發明説明（15 ) 高熔點的脂類如：白色軟石蠟及/或液態石蠟或其它礦物油。適合眼部局部給予的配方也包括眼藥水，其中之活性成分是溶於或懸浮於一種合適的載媒劑中，尤其是一種活性成分用的水溶性溶劑。存在於此種配方中的活性成分，其較合適的濃度爲0 · 0 1至2 0%，在某些體系中爲

0.1至10%，而在其它體系中約爲1.0% w / W 〇適合嘴部局部給予的配方包括：①喉糖，其中所含的活性成分是在一種有味道的基質中，此種基質通常爲蔗糖及金合歡膠或黃耆膠；②錠劑，其中包含的活性成分是在一種惰性基質（如；凝膠體、及甘油、或蔗糖及金合歡膠 ):及③嗽口水，其中所含有的活性成分是在一種合適的液態載媒劑中。用於肛門給予的配方可以以一栓劑的型式存在，此種栓劑帶有一種合適的，包含了如：椰子奶油或水楊酸酯的基質。適合用於鼻部或吸入給予的配方，其中該載媒劑爲一種固體，此種固體包含了一種粉末，其顆粒大小是在1至 5 0 0微米的範圍中（包括在2 0至5 0 0微米範圍中的顆粒大小並以5微米的大小逐漸增加，如：3 0微米、 3 5微米、等等）。其中載媒劑爲液體之適合給予的配方 (如：鼻部噴霧或鼻部滴液）包括：活性成分的水溶性或油性溶液。適合噴霧給予的配方可根據傳統方法來製備並 ϋϋ ·ϋϋ —.1 ml I - in (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、·ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -18- 1224103 A7 B7 五、發明説明（16 ) 且可以其它治療劑來遞送。吸入治療可以很容易地以計量的劑量吸入器來給予。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 適合用於陰道給予的配方可以以子官套，棉塞、乳膏、凝膠、糊狀物、泡沬或噴霧配方的型式存在，其中除了含有活性成分外還含有在該領域中所已知之合適的載媒劑。適合用於腸胃道外給予之配方爲無菌的配方並且包含了 ①水溶性和非水溶性注射溶液，這些溶液中可含有抗氧化劑、緩衝液、抗菌增生劑及使配方與接受治療者之血液成爲等張液的溶質；②水溶性及非水溶性無菌懸浮液（其中可包含懸浮劑及濃稠劑）。此種配方可以存於單一劑量或多劑量的容器中，如：帶有橡膠質封口之密封的安瓶及小瓶子，並且可以冷凍乾燥的狀況存在，此種冷凍乾燥物質僅需在使用前加入無菌液態載媒劑即可使用（如：加入水以用於注射）。臨時性的注射溶液和懸浮液可以從先前描述的無菌粉末、顆粒及錠片來製備。較佳之單一劑量配方爲那些含有上述之B P P F每日劑量或單一每日次劑量或其適合之分液的配方。除了上述特別提到的成分外，本發明之配方也包括其它本領域中之傳統試劑，這些試劑是參考所需之配方種類來決定的，如：用於口服給予的配方中可包含調味劑。本發明還提供獸用組成物，它們包含了至少一種上述所定義的活性成分及一種其獸用載媒劑。獸用載媒劑是用於給予貓、狗、馬、兔子和其它動物用之組成物的物質並且爲獸類領域中之惰性的可接受的固本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -19- 1224103 A7 ___ B7 五、發明説明（17 ) 態、液態或氣態物質，還必須與活性物質能夠相容。這些獸用組成物可經口、腸胃道或任何其它所需要的途徑給予〇本發明之化合物可用來提供經控制釋出之藥學配方，此種配方中含有一種母質或吸附物質及做爲活性成分之一或多種本發明之化合物，此活性物質的釋出速率可以經控制並調節成低頻率的劑量給予以改良化合物之藥物動力或毒性的情況。適用於口服之經控制釋出配方中，含 B P P F之個別單位可根據傳統方法來製備。合成方法 B P P F是經由形成一種介於富馬酸和Ρ Μ P A之間的複合物或鹽來製備的。PMP A是利用已知方法或下列步驟製備的已知方法或下列步驟製備的已知化合物° -------.—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經沪部中央榀率而只工消费合作私印繁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1224103 A7 B7 五、發明説明（18 PMPA的合成方法义

Pd/C,H2, EtOH 〇H 〇H (EtO)2C(0) " \ / NaOEt/EtOH 〇/、〇 ch2oh ⑸-縮水甘油 CH3 2 v_y \ ch3

腺嘌呤 DMF, NaOH 4a 1) (CHi))n/Et3N广甲苯

PMPA · H20 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ.

、1T -21 - 1224103 A7 B7 五、發明説明（19 )

BpPF的合成方法 Ρ Μ P A是利用下列方法以 (CH3) 2CH2〇C (〇）CH2C 1進行酯化並與富馬酸加以複合。 PMPA · H2〇 1) (ch3)9ch〇c(〇)och2ci, 1-甲基-2-吡咯烷酮

7 Et3N

2) 富馬酸f iPrOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經辦部中央標準而Η消贽合作妇印製方法總論在Ρ Μ Ρ A的製備方法中：（S )-縮水甘油是以催化的氫化作用還原成（R ) — 1，2 -丙二醇，然後此化合物再與碳酸二乙酯反應以提供（R) 一 1，2 —丙烯碳酸酯。該碳酸酯與腺嘌呤及一種催化量的鹼（如：氫氧化鈉）進行反應以產生（R) — 9-〔2—(二乙基膦酸基甲氧基丙基）腺嘌呤，此化合物不經過分離再與醇鋰及對一甲苯磺醯一氧甲基磷酸二乙酯（將亞磷酸二乙酯與對甲本紙張尺度適用中國國家糯準（CNS ) Α4規格（2】0Χ297公釐） -22- 1224103 A7 B7__ 五、發明説明（2〇 ) 醛進行反應並在原位將產物甲苯磺醯化後而製得）進行反應。所產生的（R)—9一2—二乙基鱗酸基甲氧丙基〕腺嘌呤再以溴三甲基矽烷去酯化以產生粗ρ Μ P A，然後調整P Η値使產生自水中沈澱下來而加以純物。該產物以水進再結晶以進行進一步的純化來提供Ρ Μ Ρ Α -水合物〇此方法在步驟1中使用一種少量的鹼，此種鹼可使反應速度增加約1 0倍（與缺少鹼之相同反應比較）。步驟 1中也使用氫氣而不使用如：HC〇2NH4的試劑，以便在原位產生氫氣。在步驟4 b中使用醇鋰會在加入反應混合物時有輕微的放熱。使用高度反應鹼（如：N a H)會導致一種放熱反應，此反應中所產生的氫氣很難控制。因此，使用N a Η會比使用醇鋰需要較多的勞力和注意。使用醇鋰鹼所產生的產物在與使用N a Η所得到之產品相比時，可得到改良過的副產品種類，如：較低量的起始物質或過烷化產物通常是由於使用醇鹽而來的。經Μ部中决*?.導Λ只_τ消費合作拉印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 圖表和方法中的步驟說明了（ R ) — Ρ Μ Ρ Α和（R )一雙（P〇C) PMPA的合成方法。應用該方法時，可使用手相性還純的起始物質（如：（R，S ) -縮水甘油）以得到手相性的中間產物混合物，如：1，2 —丙撐碳酸酯的手相性混合物，Ρ Μ Ρ A或雙（P 〇 c ) PMPA。步驟1 · (R) — 1 ’ 2 -丙二醇：將（s) 一縮水甘油（1 · 0公斤，1 3 · 5莫耳）加入一個含下列物質本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公襲^ " 1224103 A7 B7 五、發明説明（>1) 的反應器中：（i ) 一種惰性氣體，如：氮、大氣及（ 1 i ) 一攪拌過的含有5 %活性碳上鈀催化劑（1 0 0克 )的懸浮液，此懸浮液中之碳上鈀是溶於含有2莫耳％氫氧化鈉的變性乙醇中（7 · 8 5公斤E t〇Η和5 4克的 16.7% N a Ο Η溶液）。含催化劑和乙醇溶液之惰性反應器的內容物通常在加入（S ) -縮水甘油前冷却至約0 °C (通常約一 5至5 °C )。然後，將氫氣在不超過 2 0 p s i的情況下加入含反應物的惰性反應瓶中，而反應溫度則控制在不超過2 5 °C。將混合物攪動約4 一 5小時直至不再消耗氫氣。以T L C來偵測反應是否完全（當僅餘少量或沒有（S ) -縮水甘油時即表示反應完全）。然後，將混合物加以過濾，如：矽藻土（約1 5 0克）以移除固體，並在不超過5 0°C下，將過濾液在真空瓶中加以濃縮直至揮發物的收集已經停止或變得非常慢以得到一種含粗產物的油。將此粗產物在下一個步驟中直接使用。標題化合物的產量約1 0 0 %。步驟2 · (R) - 1，2 -丙撐碳酸酯：將含有碳酸經浐部中央桔蜱而消費合作社印f (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 二乙酯（1 · 78公斤，15 · 1莫耳）和乙氧化鈉的變性乙醇（2 1 % w/w乙氧化鈉之乙醇溶液，2 1 〇克 )加入（R ) — 1，2 —丙二醇中（1公斤，此理論値是以上述步驟1中所使用的（S ) -縮水甘油量爲根據），並將溶液加熱至8 0至1 5 0 °C以蒸去乙醇。爲使反應完全，如需要時，可再將碳酸二乙酯（〇 · 16公斤）加入反應混合物中再以蒸餾法移除乙醇。藉著T L C來偵測是本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 24- 1224103 A7 B7 五、發明説明（22 ) 否僅有或沒有可測得的（R ) — 1，2 -丙二醇以知反應是否完全·將剩餘物在1 2 0°C及1 〇 - 1 7微米汞柱下進行分餾以產生一種爲無色液體的標題化合物。通常，此產物的純度若以G C分析時是9 6 %或更純。步驟3 ·對一甲苯磺醯氧基甲基磷酸二乙酯：在一個含有惰性氣體（如：氮氣）的反應器中，將由亞磷酸二乙酯（0·80公斤），對甲醛（022公斤）及含於甲苯 (0 · 1 1公斤）中的二乙胺（〇 · 06公斤）所組成的混合物在8 7 °C下，加熱2小時，然後回流約1小時直至以T L C偵測時顯示只有微量或沒有亞磷酸二乙酯可測得即表示反應已完全。在反應中需維持著惰性氣體。甲苯可用來緩和此反應，否則反應可能會失去控制。反應是否已完成可隨意地以1HN MR來確認（即：在58·4〜經漭部中央標準而只二消費合作社印繁 -------—— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 8.6ppm無法再測得亞磷酸二乙酯的尖峰）。將此溶液冷却至約1 °C (通常約一 2至4 °C )並加入對一甲苯磺醯氯（1 · 0公斤）。然後，在約5 °C下慢慢加入三乙胺 (0 · 8 2公斤）（此爲放熱反應），但溫度則維持在不超過1 0 °C ( —般爲0〜1 0 °C )的情況下。將所產生的混合物加溫至2 2 °C並攪拌至少約5小時（通常約4 . 5 至6.0小時），直至由TLC顯示出反應完全（即：沒有或僅微量的對-甲苯磺醯氯可偵測到），也可隨意地以 1 Η N M R來確認（即：在（5 7 · 9 P P m處無法再測得對-甲苯磺醯氯的雙峰）。藉過濾法移除固體並以甲苯（ 0 · 3 4公斤）淸洗之。將合倂的淸洗液及過濾液以水（本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -25- 1224103 A7 B7 五、發明説明（23 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 每次淸洗用1·15公斤）淸洗二次或者是隨意地先依序以水（1 · 1 5公斤），5 %碳酸鈉水溶液（3 · 3 8公斤）淸洗，再以水淸洗二次（每次1 · 1 5公斤）。每次淸洗完畢後，將反應器內含物簡單地攪動，使它穩定後，再將下層水溶液層丟棄。如果反應產生的爲一種乳液，貝！J 可將鹽水（0·23公斤水內含0·08公斤NaCl) 加入第一個有機/水混合物，接著再攪動反應器內含物，使固體沈下後，將下層之水溶液層丟棄，再加入1.15 公斤水攪動，使固體沈下然後再次丟棄下層的水溶液層。將有機相（不超過5 0°C)在真空器中加以蒸餾（直至 LOD在1 1 0°C下超過1 0%，且水含量以KF滴定時不超過0·3%)以提供約60〜70%產量的標題化合物，此爲一種約8 5〜9 5 %純度的油，但甲苯除外。步驟4· (R)— 9 —〔2—(二乙基膦酸基甲氧基 )丙基〕腺嘌呤：此化合物是以一種含醇鋰及9一（2-羥丙基）腺嘌呤的組成物來製備的。在合成反應中，一般約在0〜50°C的溫度下（通常約20〜45°C)，將9 -（2 -羥丙基）腺嘌呤與醇鋰進行接觸。在這些組成物及方法中的9 一（ 2 -羥丙基）腺嘌呤通常是存於一種有機溶液中。該有機溶液通常含有一種有機溶劑，如：二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲苯、乙腈、CH2C 1 2或一種 Ci- 6烷醇，通常爲二甲基甲醯胺或甲苯。這些組成物可隨意地含有對一甲苯磺醯氧基甲基磷酸酯或腺嘌呤，而當這些物質是以低濃度存在時，其含量與9 -（ 2 —羥丙基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26- 1224103 Α7 Β7 五、發明説明（24 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) )腺嘌呤相比較下一般是少於約1 5 %通常是少於約1 〇 %。一般來說，這些組成物及方法是用特- 丁氧化鋰或異一丙氧化鋰。一般而言，約使用〇·9〜3·0莫耳克當量通常約爲1·2—1·8莫耳）之對一甲苯磺醯氧基甲基磷酸酯（相對於在步驟4 a中所使用的腺嘌呤鹼）的上述物質來做爲反應物，以與醇鋰和9 -（ 2 -羥丙基）腺嘌呤進行反應。本發明的體系包括由下述步驟所製備的產品：將9 一（ 2 -羥丙基）腺嘌呤及醇鋰進行接觸，在這些體系中，反應物通常是存在於也含有對一甲苯磺醯氧基甲基磷酸酯的有機溶液中。在另一個體系中，（R) — 9 一〔 2_ (二乙基膦酸基甲氧基）-丙基〕腺嘌呤（如上述步驟4所顯示的）的合成方法說明如下。在一個含有惰性氣體（如：氮氣）的反應器中，將由腺嘌呤（1 · 〇公斤）、氫氧化鈉（ 11·8 克）、（R) - 1，2 —丙撐碳酸酯（〇·83 公斤）及Ν，Ν —二甲基甲醯胺（6 · 5公斤）所組成的混合物加熱至約1 3 0 °C (通常約1 2 5〜1 3 8 °C )約 1 8〜3 0小時，直至隨意地以區域正常化的HP L C偵測時不再有超過0 · 5 %的腺嘌呤剩餘便知反應已經完全。將所產生的混合物冷却至約2 5 °C (通常約2 0〜3 0 °C )而混合物中所含有的第I階段的中間產物（R ) — 9 -（2 -羥丙基）腺嘌呤。在此溫度時會產生沈澱。冷却後，將含特一丁氧化鋰（3 · 6 2公斤）的四氫呋喃（ 2 · 0 Μ )加入第I階段的中間產物中以產生（r ) 一 9 本紙張尺度ί用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -27- 1224103 A7 ______ B7 五、發明説明（25 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 一（2 -羥丙基）腺嘌呤的鋰鹽，加入時會有輕微的放熱作用。將此泥狀物以對-甲苯磺醯氧基甲基磷酸二乙酯（ 1 . 1 9公斤）加以處理並將混合物加熱至約3 2 °C (通常是約3 0〜4 5 °C )並攪拌約至少2小時（通常約2 — 3小時），在此時間中該混合物會變成均勻狀。在混合物中再加入更多的對一甲苯磺醯氧基甲基憐酸二乙酯（經逆‘部中央榀率而0 Η消費合作杉印製 1 · 43公斤）並在約32 t：下（通常是約30 °C〜45 °C )攪拌至少約2小時（通常是約2 - 3小時）。加入額外的特—丁氧化鋰0 · 66公斤（2 · 0M，含於四氫呋喃中）並將對-甲苯磺醯氧基甲基磷酸二乙酯（每次加 0 · 4 8公斤）加入其中且重覆加入超過二次，每次加入後需在3 2 °C下，將混合物攪拌約至少2小時，再隨意地以區域正常化的Η P L C偵測直至顯示出沒有超約1 〇 % 之第I階段的中間混合物剩餘下來即表示反應完全。如果反應不完全時可再額外加入含特一丁氧化鋰（0 · 3 3 kg)的2·0Μ四氫呋喃及對一甲苯磺醯氧基甲基磷酸二乙酯（0 . 2 4公斤）並將反應混合物維持在約3 2 °C 至少約2小時以使反應完全。將混合物冷却至約2 5 °C ( 通常約2 0〜4 0 °C )，然後加入冰醋酸（0 · 5公斤）。在真空器中，將最後混合物的最高溫度控制在約8 0 °C ，於約2 9的H g真空下將混合物加以濃縮。將剩餘物冷却至約5 0 °C (通常約4 0〜6 0 °C )並加入水（1 · 8 公斤），再以額外的水（1 · 8公斤）將反應物進一步淸洗。以二氯甲烷（約3 5公斤）將溶液持續萃取1 2 - -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1224103 A7 B7 五、發明説明（26 ) 4 8小時，並且在經過5小時後將額外的冰醋酸（〇 . 2 公斤）加入水溶液層中，經過1 0小時後再一次加入冰醋酸（0·2公斤）。隨意地以區域正常化的HPLC進行偵測直至顯示出沒有超過7%之（R) - 9 一〔2 -（二乙基膦酸基甲氧基）丙基〕腺嘌呤剩餘在水溶液層中即表示萃取已經完成。將合倂的二氯甲烷萃取液先在大氣壓下加以濃縮，然後在萃取溫度不超過8 0 t的情況下於真空器中進行濃縮以產生一種黏稠橘色油狀的標題化合物。以重量正常化的Η P L C測定，該標題化合物的產量約爲 4 0〜4 5%，且其純度以區域正常化的HP L C來測定時通常6 0〜6 5%。濃縮後之標題化合物的確實重量約爲理論値重量的1 · 6倍。多餘的重量可與因於其不純度及/或在連續萃取和濃縮後所剩餘的溶劑。步驟5. (R) - 9 一〔2 -（膦酸基甲氧基）丙基〕腺嘌呤，未純化的：未純化的（R ) - Ρ Μ P A是經由將（R) - PMPA二乙酯轉化成游離酸而製得的。在一個（R)—異構物的混合物中，其所含有之約9 0〜9 4 % (R)— PMPA 和約 6 〜10% ( S )- Ρ Μ Ρ A的比例可以增加成約9 7〜9 9 % ( R )— Ρ Μ Ρ A。（ R )異構物的增加是經由下列步驟來完成的 :在Ρ Η約爲2 · 7〜3 · 5的情況下，將Ρ Μ Ρ A自一個含有（R，S) — PMPA的組成物中沈澱下來’其中該溶液具有少於約〇 · 1克/毫升的（R，S ) — PMPA ( —般是少於約0 · 0 8克/毫升，通常是少於 -29 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經沪部中央樣^-/.Jh 1消費合作私卬製 1224103 A7 _____ B7 _ 五、發明説明（27 ) 約〇 · 07克/毫升），而其中該（R，S) — PMPA 溶液的溫度約爲1 0〜2 5 °C，通常約爲1 5〜2 2 °C。在（R，S) — PMPA溶液中增加（R) —PMPA異構物是在約4 0〜5 5 °C的溫度下，將P Η値調整爲 2 · 4 — 3 · 5，再隨意地將溶液pH値調整爲2 · 4〜 3 · 5，然後再隨意地將溶液溫度調爲1 0〜2 5 °C，然後再將p Η値調爲約2 · 7〜3 · 5。在另一體系中，如上述步驟5中之未純化的（R) -Ρ Μ Ρ Α的合成方法說明於下。將溴三甲基矽院（ 1 · 56公斤）加入含有由粗（R) — 9 —〔2 —(二乙基膦酸基甲氧基）丙基〕一腺嘌呤（1 · 0公斤，以上述步驟4中之腺嘌呤輸入爲計算的根據）和乙腈（0 . 9公斤）所組成之混合物的容器中，一邊將容器冷却以使溫度維持在不高於5 0 °C的情況下。以乙腈（〇 · 3公斤）將反應物進一步淸洗並將混合物在約6 0〜7 5 °C下回流2 - 4小時，並一邊加以中度攪拌以避免反應器的內容物噴出。以區域正常化的Η P L C來進行偵測直至顯示出殘餘的一乙基Ρ Μ Ρ Α和二乙基Ρ Μ Ρ Α不超過全部的3 %即表示反應完全。如果反應尙未完成則再將額外的溴三甲基矽烷（0 · 0 4公斤）灌入反應器中並將反應物回流至少約1小時且一邊加以中度攪拌。將內容物首先在大氣壓下於不高於7 0 °C的溫度下加熱，然後，在不高於7 0 °C的真空器中（約2 4〜2 7汞柱）繼續加熱以移去揮發物。然後’將反應器內谷物冷却至約2 0 °C ( —*般約1 5〜 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x^97公釐） ~ 1224103 A7 B7 五、發明説明（28) 2 5 °C )並將（1 · 9公斤）加入剩餘物中（爲散熱的作用），此時該內容物的溫度是維持在不超過5 0 °C的情況下。將反應物冷却至2 0 °C並以二氯甲烷（1 · 7公斤）一邊攪拌一邊淸洗約3 0分鐘。將分離出的水溶相經由一個1 //m的過濾筒過濾並以水（3 · 2公斤）稀釋之再力口熱至約4 Ο X：(通常約3 5〜5 0 °C )並將p Η値以 Na〇H(約0·15公斤之Na〇H，爲50%的溶液 )調爲1 · 1 (通常爲0 · 9〜1 · 3 )，而溫度則維持在約4 5°C。將PMPA種子結晶加入混合物中並將pH 値以5 0 % N a〇Η水溶液（約0 · 1 5公斤N a〇Η )調至約2 · 8 (通常約2 · 6〜3 · 0 )，而溫度則維持在約45 °C(通常爲35〜50 °C)。將溶液在約3〜 2 0小時中冷却至約2 2 °C (通常約1 5〜2 5 °C )並一經浐部中央*?.率^h-T-消費合作拉卬製邊加以慢速至中度攪拌以避免內容物噴出，在此期間中產物應會沈澱，開始沈澱的時間約爲3 5 °C。將該泥狀物的 pH値調至約3·2(通常約爲3·1〜3.3)，如需要時，通常是使用5 0 %氫氧化鈉或鹽酸來調整。將泥狀物冷却至約5 °C，通常約爲0〜1 0 °C，並在該溫度範圍下慢慢攪拌至少約3小時。經由過濾法來收集固體，並依序以冷水（0 · 35公斤）及丙酮（〇 · 3公斤）淸洗之以得到粗Ρ Μ P A，此爲一種通常純度約爲9 7 %的濕固體。將產物加熱至約5 0 °C並於真空器中加以乾燥直至水含量少於1 0 %二乙基PMP A的量是由前述合成步驟中腺嘌呤之使用量計算而得的（假設產量爲1 〇〇%)而不 -31 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1224103 A7 B7 五、發明説明（29 ) 是由粗的二乙基PMPA的淨重來計算’因爲該物質中可能含有其它化合物。步驟6 · (R) — 9 一〔2 —(膦酸基甲氧基）丙基〕腺嘌呤，純：將步驟5之產物粗Ρ Μ P A ( 1 · 0 0公斤，經過水含量的修正）的水懸浮液加熱至約1 〇 0 °c ( 通常約9 5〜ll〇°C)，並一邊加以中度至高度攪拌直至全部固體都已溶解，並將所產生的溶液趁熱時經由過瀘加以澄淸，然後再進一步以熱水（1公斤’約9 5〜 1 1 0 °C )淸洗。在冷却前’先將過濾液加熱至1 〇〇 °C 。首先，約在3〜5小時內一邊慢速攪拌，一邊冷却至 3 CTC (通常約2 0〜3 5 )，然後，繼續冷却至約1 0 X：(通常約5〜1 5 °C )。在1 0 °C下置於約至少3小時後，經由過濾法收集固體並依序以冷却（1 · 5公斤，約 0〜1 0°C)及丙酮（1公斤）淸洗之。在真空器中，經漪部中央樣準^B Η消費合作相印掣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5 0 °C下（通常約4 0〜6 0 °C )將濕的團塊加以乾燥直至水含量約爲5·9%(通常約3.9〜7.9%)，以提供純Ρ Μ Ρ Α -水合物。此產物的純度以區域正常化及重量正常化的HP L C來偵測通常均爲9 8%或更高。如果不滿意其化學純度則可將此產物藉此步驟再重新純化一次。隨意的再結晶作用：將懸浮液加熱至9 5〜1 0 0 t 以將PMPA (〇 · 75克）自H2〇（1 1 · 3毫升，重量比1 5 : 1 )中再結晶。當冷却至室溫時，將結晶化的 Ρ Μ Ρ A在一個冷凍庫中加以冷却。3小時後，將結晶在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -32- 經潢部中央桴率而h二消費合作拉印製 1224103 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 一個帶有、泰威克™ ( Ty vek ™ )的粗玻璃器上加以過濾，再以冰冷的水和丙酮淸洗過濾出的團塊並在空氣下加以乾燥至固定重量以產生一種鬆散的白色固體（製備方法B) 。回收量約爲0·54克（85·3%)。通常以 Η P L C測試可顯示出純度爲9 8 · 5〜9 8 · 9 %的 Ρ Μ Ρ Α。製備方法B的PMPA係隨意地自加熱至9 5〜 100°C的H2〇（9 · 6毫升）中再結晶。當冷却至室溫時，該結晶化的Ρ Μ Ρ A是在一個冷凍庫中冷却一整夜。將Ρ Μ Ρ A經由一個帶有泰威克™ 〃的粗玻璃器中加以過濾且該過濾團塊是以冷Η 2 0和丙酮淸洗然後真空乾燥至固定重量以產生一種鬆散的白色固體（製備方法C)。通常ΡΜΡΑ的回收量約爲0 · 53克（81 · 3%)且其純度約爲9 9 · 3〜9 9 · 5 %。將製備方法C的ΡΜΡΑ(0·50克）隨意地自約 7 · 5毫升之沸水（重量比1 5 : 1 )中再結晶。當冷却至室溫時，將Ρ Μ Ρ Α在一個帶有 ''泰威克™ 〃的粗玻璃器上加以過濾，並以冰水和丙酮淸洗該過濾團塊。然後，再抽真空至乾燥以產生一種鬆散的白色固體。自一或二次再結晶作用所製備出的ΡΜΡ Α可隨意地用來製備 Ρ Μ Ρ A衍生物。步驟7 ·雙（POC) PMPA富馬酸酯：在一種合適的溶劑（如：Ν Μ P )中，將Ρ Μ Ρ A與一種鹼（如，三烷胺：TEA，二異丙基乙胺）及氯甲基一 2 —丙基羰 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 33 - 1224103 A7 B7 五、發明説明（31 ) 酸酯行反應以產生雙（P〇C) PMPA。在約5 5〜 8 0 °C的反應溫度下，將反應物加以中度攪拌約χ〜6小時，如此可得到不錯的雙（P〇C) PMPA產量。在這些時間和溫度範圍內的不同情況下，該雙（P〇C )

Ρ Μ P A的合成反應都會有好的反應結果。例如··當先使用高反應溫度（約7 0〜8 0 °C，但不超過8 0 °C )再使用較低的反應溫度時，在低溫下（約5 5〜6 5 °C )來進行一段短時間的反應（約3 0〜1 2 0分鐘）可以有好的反應結果。反應範例有：（1)在80 °C下，反應30分鐘，再於60〜65 t：下，反應2小時，（2)在60°C 下，反應4小時及（3)在70〜72 °C下，反應2小時 0 當雙（P〇C) PMPA合成反應已經完成後，便可以隨意地使用過濾法自反應混合物中去除固體，再以一種醋酸烷基酯（通常使用一種（：1-4烷基部分的醋酸酯，如 :醋酸正-丁酯、醋酸正-丙酯、醋酸異丙酯或醋酸乙酯。然後，在真空器中進行蒸餾以移去約原有反應體積之 3 0 %的有機溶劑。加入富馬酸以形成固體B P P F，此物質通常以cBPPF的形式沈澱。該BPPF或 cBPPF可含少量（通常少於1%，約〇 · 2〜0 . 4 % )之水或有機溶劑，如：1 一甲基一 2 -吡略烷酮，一種三烷基胺（如：C i - 3烷基，如：三乙胺、甲基一二乙胺、二異丙基乙胺、或丙基一二乙胺），醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯，一種C i — 6烷醇、吡啶、 -34- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1224103 A7 B7 五、發明説明（32 ) 二甲基甲醯胺、二甲基亞硕、丙酮、CHaC I2、四氣D夫喃、乙腈、甲苯，一種二甲苯、甲基乙基甲酮、1 ，二氯乙烷或CHC 1 3。通常該富馬酸是溶於一種Ciq院醇中，如··正一己醇、正—戊醇、正一丁醇、異丙醇、正一丙醇、乙醇或甲醇。用來製備B P P F或c B P P F的方法和組成物是便用雙（P〇C) PMPA和富馬酸來做爲反應劑。一般而言，所使用的溶液中含有約3〜4 3 0毫克/毫升之雙（ P〇C)PMPA(通常爲約4〜1〇〇毫克/毫升）。一般所使用之雙（POC) PMPA與富馬酸之莫耳比約爲〇·6: 1〜1 ·4: 1，通常約爲〇.9 : 1 · 1或 1 : 1，而所使用的溶液中通常含有一種有機溶劑，如：一種醋酸烷基酯、1-甲基-2-吡咯烷酮，一種三院基胺，一 C 1 - 6烷醇、吡啶、二甲基甲醯胺、二甲基亞硕、丙酮、CH2C12、四氫呋喃、乙腈、甲苯，一種二甲苯、甲基乙基甲酮、1，2 —二氯乙烷或CHC 13。經浐部中戎枕導Am-i.消贽合作私印衆 f請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j 在另一個體系中，雙（POC) PMPA的合成方法以及與富馬酸進行結晶化以形成B P P F係如上述步驟7 中所顯示的並說明如下。在一個帶有惰性氣體（如：氮氣 )的反應器中，將一種由1 一甲基一2 —吡咯烷酮（ 4 · 12公斤），PMPA —水合物（1 · 〇〇公斤）及三乙胺（0 · 9 9 6公斤）所組成的混合物攪拌約1 5〜 4 5分鐘，通常約3 0分，然後加入氯甲基一 2 -丙基碳酸酯（2 .50公斤），再將混合物加熱至約55〜65 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -35- 經浐部中*«率而於-T消費合竹社印梁 1224103 A7 B7 五、發明説明（33 ) t，通常約6 0 °C並在不噴出內含物的情況下攪拌約3〜 6小時，通常約4小時，直至反應完全，並隨意地以 HPLC來指示（一（POC) PMPA的存在量不超過 15%)。以醋酸異丙酯（10 .72公斤）加以稀釋並冷却至約1 5〜3 0 °C，通常約2 5 °C，冷却速度儘可能快，且使反應器的內容物維持在約1 5〜3 0°C，通常是約2 5 °C，一邊攪拌該混合物約2 0〜6 0分鐘，通常約 30分鐘。以過濾法移出固體.並以醋酸異丙酯（4 · 44 公斤）淸洗之。在1 5〜3 0 °C (通常約2 5 °C )下將合倂的有機相以水萃取二次（每次3 · 2 8公斤），一邊拌以中度攪動約1 0分鐘以避免形成一種乳液，接著再使用二種相分開。將合倂的水溶液層以醋酸異丙酯（每次 3 · 56公斤）反萃取二次（約15〜30 °C，通常約 2 5 °C )。將所有的有機相加以合倂並以水（2 · 2 0公斤）淸洗（約1 5〜3 0 °C，通常約2 5 °C ) ’淸洗時以中度攪拌約1 - 1 0分鐘以避免形成一種乳液。將合倂的有機相（約2 5〜4 3 °C，但不超過4 5 °C )在真空器中 (約2 6 · 5〜2 8 〃 H g )加以濃縮至約爲厚體積（約 1 0〜1 2升/公斤PMPA —水合物）的3 0%。利用一種線-內（in-line )之1微米的過濾器進行磨光過濾後，將有機相的濃縮物在真空下（約2 g 〃 H g ) ’於2 0 〜3 8 °C (不超過4 0 °C )溫度中回復直至剩下一種淡黃色油。將此油溶於一種含富馬酸（〇 · 3 8公斤）的2 -丙醇（6 · 24公斤）溫溶液中（約45〜55 °C ’通常 1---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 本紙張尺度適fl]中國國家標準（CNS)A4規格（ 210X297公釐） -36- 1224103 A7 B7 五、發明説明（34) 約5 〇。(：）並一邊劇烈攪拌直至固體溶解，約需〇 . 5〜 2 · 0小時。然後，將溫溶液隨意地利用一種線一內（inline ) 1 微米過濾器加以過濾，但儘可能不使溶液冷却。將過濾液維持在3 4〜5 0 °C (通常約4 0 °C )下，如此，可用最少的攪動來得到所要的均勻溶液。在3 0分鐘的期間中，以最少的攪動將所產生的溶液冷却至約3 0〜3 3 °C (通常約3 2 t：)，並隨意地以一小量的雙（P〇C ) 經來‘部中央榀卑而只工消贽合作相印f Ρ Μ P A富馬酸酯（約1 〇〇毫克）來做爲晶種，且在約超過1 1〜2小時的期間（通常約超過1小時）將溶液冷却至1 2 — 1 8 °C (通常約1 5 °C )。如果在晶種置入前即開始形成結晶時，則可不必加入晶種。當溶液冷却時，結晶形成的溫度範圍約爲1 2〜3 3 t。當結晶開始形成時便不必再繼續攪動。使混合物在1 5 °C下置放約1 2小時，通常約1 2 - 3 0小時。將所產生的鬆散物加以過瀘 (泰威克™)並以事先混合好的含醋酸異丙酯（0 . 7 0 公斤）的丁醚（.2 · 4 4公斤）溶液（1 : 4 v / v )淸洗該過濾塊。將該過濾塊（不超過40 °C)在真空器中乾燥約1至1 0天並將乾燥產物隨意地硏磨（利用配備以一個0 · 0 5 0篩孔的 ''費茲米爾M5A〃硏磨器）以產生雙（P〇C) PMPA富馬酸酯，此爲白色、精細、粉狀結晶，其純度約爲9 7 · 0至9 9 · 5 %。如需要時，將 B P P F隨意地依此處之說明進行結晶化以增加產物的純度。體系中還包含了過渡性組成物，它們是在一個方法的 -37- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經漭部中决榀準而5消贽合作私印製 1224103 A7 B7 五、發明説明（35 ) 步驟中或操作進行中出現的。例如，當醇鋰與9 -（ 2 -羥丙基）腺嘌呤溶液混合時，此組成物在混合開始時會含有很少量的醇鋰。一般而言，此組成物在充分攪動以混合溶液之前會以一種非均勻混合物的形態存在。通常，此種組成物會含有很少量的反應物並且主要是包含了反應物。類似地，當反應進行時，反應物、產物和副產物的比例會依彼此情況而有改變。這些過渡組成物爲中間產物，它們是當步驟進行時產生的，且它們也包含在發明的體系中。所有此處所找到的引用文均倂入作爲參考資料。下列實施例進一步說明但不用來限制本發明。實施例實施例1 雙（P〇C ) Ρ Μ P A富馬酸酯的物理性質。根據已發表的步驟（美國藥典，第23冊，1995，方法 941，U.S.P藥典會議公司，洛克維爾，MD)，利用一種通用電器模型XRD - 5 X -光繞射器及一種西門子軟體系統界面，於掃描速度爲2度2 分鐘的情況下來決定c B P P F的X -光粉末繞射型式。將 BPPF結晶暴露於一個X -光發生器（於40kV和一 2 OmA下操作）前，利用一個帶有石墨單色儀（E S 工業）的標準聚焦銅X -光管威利肯C A - 8 〃 (

Varican CA-8 ))及一個閃爍偵測器，於4及3 5度2 0之 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -38- 1224103 A7 B7 五、發明説明（36 ) 間來進行掃描。所測得之用來計算的X 一光波長平均値爲 CuKal · 541838A°BPPF所顯示出之特定的X —光粉末繞射尖峰以度2 0來表示時’約在4 · 9、 10.2. 10.5. 18.2. 20.0. 21.9. 2 4.0, 25.0、2 5.5. 27.8、30.1 及 30 · 4處。下述爲一個X —光粉末繞射型之實施例。 B P P F結晶也可以差別掃描量熱學來分析並顯示出在約1 1 8 · 3處有一個特定尖峰，其起始處約爲 1 1 6 · 1°C。該溫度紀錄圖是在氮氣下以每分鐘1 〇°C 的掃描速得到的，而量熱學的掃描圖是利用差別掃描量熱器（TA儀器，模型DSC2910，帶有一個模型 2 2 0 0的控制器）得到的。約需5 m g的B P P F結晶以用來取得溫度紀錄圖。差別掃描量熱學在如：美國藥典，第 23 冊，1995，方法 891，（U.S.P.藥典會議公司，洛克維爾，MD)中已有說明。經济部中央樣率而找二消费合作衫印策 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) B P P F的熔點（測試樣本在此溫度時會全部變成液體）是利用一種配備有一個F P 9 0中央製造器的邁特革力 F P 8 1 測量細胞（Mettler FP81 measuring cell )根據已發表的步驟（美國藥典第22冊，1994，方法741 ，方法I a，U · S · P ·藥典會議公司，洛克維爾’ M D )來決定的。在毛細玻璃管的底部塡滿精細硏磨的 B P P F。將毛細管在一個硬表面上輕拍以將β p p F壓至4〜6毫米。將此毛細管置入樣品機中並使溫度以每分鐘1 °C的速度上升。該熔點是以樣品全部熔解的溫度爲根本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -39- 1224103 A7 B7 -- ____ ________ _ 五、發明说明（37 ) 據，BPPF的熔點是1 14 · 2至114 · 6°C。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以卡爾費雪滴定法（Karl Fischer )利用一種、、馬崔姆 6 84KF 電量計、、（Metrohm 684KF Coulometer )根據已發表的步驟（美國藥典，第23冊’ 1995 ’方法 921，U.S.P.藥典會議公司，洛克維爾，MD) 及製造商之電量計的指示來測定B p p !^的水含量。在此分析中所使用的BPPF量（約5 0〜1 0 0毫克）是以一種5方分析平衡方法（沙特利斯（Sartorius ) ’模型 R C 2 1 0 D，或相等物）來測量的。通常一組含有少於 1.0% w/w的水。 B P P F結晶以紅外線分光光度測定來進行分析時是利用一種、帕金—艾瑪〃模型1 6 5 0 F T — I R (

Per kin-Elmer model 1 650FT-IR )分光光度計根據製造商白勺指示來進行的。將K B r (、、阿特利〃 Alddch，IR級）在使用前先於6 0°C，真空下加以乾燥一整夜。將BPPF 結晶（重約5毫克，約佔總重之1 0 % )與乾K B r (重約5 0毫克，約佔總重之9 0 % )二種粉末一起硏磨以得到較微細的粉末來製備含此二種粉末之半透明小九。I R 分光術在下列資料中已有說明：如：U · S ·藥典，第 22冊，1994，方法197，U. S · P ·藥典會議公司，洛克維爾，MD ;莫利森，R · Τ ·等人者，有機化學第3版，艾林及貝肯公司，波士頓’第4 0 5〜 412頁，1973。在掃描樣品之前’先以局純度之氣氣在約6 ρ · s · i下，將分光光度計樣品室洗滌至少5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） An _ 1224103 A7 B7 五、發明説明（38 ) 分鐘以減少在背景掃描中之二氧化碳的吸收干擾至^ 3 % 。：B P P F顯示出具有一個紅外線的吸收光譜在溴化碘處，其特定暗帶是以倒公分來表示，約在下列幾處： 3 2 2 4 ( 0 - Η ) ，3107 - 3052 (Ν - H，C = C — H) ，2986 — 2939 (脂族的 C-H)， 1759 (烷基酯C = 〇），1678 (芳香族的C = N )，1620 (芳香族的C = C) ，1269 (磷酸酯P =〇）及 1102 (C —〇一C)。檢查BPPF在不同溶劑中的溶解度。BPPF在極性溶劑中的溶解度最高。B P P F在二甲基甲醯胺中的溶解度爲4 2 8毫克/毫升而B P P F在下列溶劑中的溶解度約爲15〜100毫克/毫升：醋酸異丙酯：水（1 : lv/v)、甲醇、乙醇、異丙醇、〇 · 1NHC1及丙酮。BPPF的溶解度在乙腈、醋酸異丙酯及去離子水（ pH3 · 3)中爲約1 5毫克/毫升。BPPF在 C Η 2 C 1 2，二乙醚及己烷.中的溶解度低。經Μ部中决標率而只h消費合作衫印f (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以紫外線分光光度測定來分析B P P F結晶是利用一種惠普模型8 4 2 5 Α二極真空管排列分光光度計，依照製公司的指示進行分析。在分析中使用的B p p F量（約 2 5毫克）是以一種5方分析平衡法（沙特利斯，模型 RC2 1 0D，或相等物）及HPLC或分光光度計的分級溶液來測量。在〇 · 〇 1 Μ磷酸鉀緩衝液中的b p p f 於 ρΗ6 · 0 時，lOvg/j BPPF 在〇 · 1 NHC 1中的莫耳吸收率爲legsoM-icm- 1，且在本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -41 _ 1224103 A7 〜s___________—____________ 1 '發明説明（39 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) pH2 · 0時，15//g/me之BPPF的莫耳吸收率爲 iSoiOMicm — 1。甲醇中之 BPPF (10/zg/ 在約2 6 0 nm處有一個入Ama X。當置於9 2%之相對濕度及室溫中長達3 7天時， B P P F爲非收濕性。B P P F以電位滴定法測定時，其 p K a 爲 3 · 8。實施例2 經沪部中央«.^-^Η〈_τ消贽合作扣印來 (R ) — Ρ Μ P A 的手性型濃化（Chiral enrichement h。將（R，S) — ΡΜΡΑ·Η2〇（2 · 5g ，約 93 % R異構物）懸浮於含水（1 0 0毫升）之錐瓶中，並依需要以HC 1或NaOH將pH値調爲7 · 1 2。將溶液暖至4 0 °C並將p Η値調爲約5 · 0。然後，將p Η値調整爲3 · 1，再以（R ) — Ρ Μ Ρ Α爲溶液加種。將溶液冷却至室溫並置放約2小時。在一個粗玻璃料之燒結玻璃漏斗上收集固體並以冰水（0毫升）淸洗，然後再以丙酮（10毫升）淸洗。所產生之PMPA含有98 · 3% 之（R)異構物。當利用2 · 5克之（R，S) — Ρ Μ P A (約9 3 % ( R ) -異構物）及2 5毫升水依類似的實驗計劃來操作時，不會有手性之（R )異構物的增加。當使用0 · 766克之（R，S) — PMPA (約 9 3 % ( R ) -異構物）及1 0毫升水時，若依類似的實驗計劃操作則可觀察到手性的（R )異構物增多而成爲 99.6% (R)-異構物。 -42- 本紙張尺度適扣中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經浐部中决ii.率Λ只二消費合作办印策 1224103 A7 B7 五、發明説明（40 ) 實施例3 cBPPF和雙（P〇C) PMPA·檸檬酸鹽之固體^態、@彳匕學穩定性是利用分析各化合物在不同情況下貯存—段時間的情形來進行比較的。結果顯示：B P P F粉 $ 4人意外的在提高的溫度和相對濕度下較爲穩定。 -(P〇C)PMPA 雙(POC)PMPA -(POC)PMPA 檸狀況時間# BPPF% 富馬酸鹽％檸檬酸鹽％檬酸鹽％ 40〇C,75%** 0 99.0 1.0 99.0 1.0 14 98.3 1.7 96.9 3.1 30 98.1 1.9 92.9 7.1 60 97.1 2.9 77.6 22.4 60〇C,75% 0 99.0 1.0 99.0 1.0 3 96.9 3.1 24.0 58.9*** 7 — — 6.7 76.2*** 11 90.4 9.6 — — 15 81.3 18.7 — — *、、天 // ?氺 * 相對濕度〃， …除一（ P〇C ) PMP A檸檬酸鹽外其它產物也會生長出來。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一--衣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -43- 1224103 A7 B7 五、發明説明（41 ) 實施例4 雙富馬酸一（P〇C ) Ρ Μ P A富馬酸酯的配方。侬下列方法可將B P P F與數種賦形劑一起製劑成分％ w/w 每單位含量（毫克/錠片） BPPF 34.0 75 乳糖-水合物 •顆粒內部分 54.0 119.2 •顆粒外部分 2.0 4.4 事先凝膠化的澱粉，NF 5.0 11.0 ，NF •顆粒內部分 2.0 4.4 •顆粒外部分 2.0 4.4 硬酯酸鎂，NF 1.0 2.2 在此配方中，事先凝膠化的澱粉NF是用來做爲連結劑及適合錠片壓縮時之崩解劑。Croscarmellose Na，N F (此爲內在交叉相接之羧甲基纖維素鈉）是用來促進錠片之崩解及溶解。乳糖-水合物N F是用來做爲一種稀釋劑以幫助製造並促進錠片的溶解。硬脂酸鎂N F是用來做爲一種潤滑劑以促進錠片自錠片壓縮過程中射出。含B P P F的錠片是將事先凝膠化的澱粉（ Croscarmellose Na，及乳糖一水合物置於一個攪拌器中加以攪拌來製備。將水加入其中直至形成合適的濕顆粒。將濕本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 - 44- 1224103 A7 B7 五、發明説明（42 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 顆粒在一個流體床乾燥器中加以硏磨、乾燥直至濕度含量在乾燥過程中不會損失超過3 %並將乾燥的顆粒通過一個硏磨機。將硏磨好的顆粒與顆粒外的賦形劑， Croscarmellose Na，及乳糖一水合物合倂在一起在一個混合器中拌勻以得到一種粉末摻拌物。然後，將此粉末摻拌物與硬脂酸鎂摻拌在一起並壓製成錠片。將錠片塡入高密度聚乙烯或玻璃瓶中並伴以聚酯纖維包裝物質以及隨意地帶有一矽膠乾燥劑。圖形的簡單說明第1圖所顯示的爲一種B P P F結晶的X -光粉末繞射型式。第2圖所顯示的爲一個經由B P P F結晶之差別掃描量熱學所得到的溫度記錄圖。第3圖所顯示的爲一種 B P P F結晶之 ''傅立葉〃（Fonder )轉換紅外線吸收光譜。第4圖爲一張照片的圖形，它所顯示的是經由光學顯微鏡將B P P F結晶放大1 〇 0倍後的體系。第5圖是一張照片的圖形，它顯示出的是B P P F結晶經由光學顯微鏡放大1 0 0倍的體系。第6圖是一張照片的圖形，它顯示出經由光學顯微鏡將B P P F結晶放大2 0 0倍時的體系。第7圖是一張照片的圖形，它顯示出經由光學顯微鏡將B P P F結晶放大4 0倍時的體系。第4〜7圖是放大 1 3 2 %的照片複本。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -45· 附件二ATyf) 8 711216 8號專利申請案修正後無劃線之公告恭J 中文說明書替換頁民國93年5月3日修正申請曰期 87 年 7 月 24 日案號 87112168 類別 (以上各櫊由本局填註）

新型明專利説明書 I22·3 核苷酸類似物及含彼之藥學組成物中文發明新型名稱英文

Nucleotide analog and pharmaceutical composition containi same ng tjh 翰翰莎約約麗 (1)(2)(3) 名姓小穆格 Munger，Jr·，John D, 若羅夫 Rohloff，John C· 免古兹 Schult2e, Lisa M, 國籍發明創作人住、居所 (1)美國加州艾維索郵政信箱t三◦號 P*0* Box 730, Alviso, CA 95002, U*S*A* 0 美國加州.山景康乃爾大道一六五四號 1654 Cornell Drive, Mountain Viev, California 94040, U.S.A· (3)美國加州聖卡羅斯希卡摩街二三四號 234 Sycamore Street, San Carlos, CA 94070, IKS,A· 裝訂姓名 (名稱）國籍住、居所 (事務所）代表人姓名 (1)声李德科-股份有限公司 Gilead Sciences, Inc· (1)美國 (1)美國加州佛斯特城湖邊路三三三號 SSS Lakeside Drive, Foster City, CA 94404, U*S*A* (1)麥克斯漢利 Hensley, Max D. 本紙張尺度適用中國國家揼準（CNS ) A4坭格（210X 297公釐）線

Claims

1224103 公告泰1六、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 補充本 Ά (η. i 附件三A : 第87112168號專利線之中文申請專利範圍替換本民國93年5月3日修正 B 種如式（1 )所示之化合物〇 II 〇 P、〇R · H〇、 OR

CH3

OH ⑴ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中B是腺嘌呤一 9 一基且各R分別爲一 H或一 CH2 —〇一 C (〇）-0 - C H ( C Η 3 ) 2 至少一個R是一 CH2 — 〇一C (〇）一〇一CH (CH3) 2。 2 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中二個R均爲一 CH2 -〇一〇(〇）一〇一 CH (CH3) 2。 3 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中該化合物是一種結晶型固體。 4 .如申請專利範圍第1項的化合物，其中具有碳原子對掌中心（* )之構型的化合物被提升濃度或解析。 5 ·如申請專利範圍第1項的化合物’當使用C u — Κ α輻射時會有一個X -光粉末繞射波譜尖峰，此尖峰以度20表示時在25·0處。 6 . —種用於預防或治療病毒感染的藥學組成物，其含有如申請專利範圍第1項的化合物及可接受的賦形劑。 7 . —種用於預防或治療病毒感染的藥學組成物，其包含了一種錠片，而此錠片含有〔2 但其中 (R ) — 〔〔 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 1224103 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍雙〔〔異丙氧基鑛基〕氧基〕甲氧基〕膦醯基〕甲氧基〕丙基〕一腺嘌呤·富馬酸（1 : 1 )、事先凝膠化的澱粉、交聯殘甲基纖維素鈉（C1· 〇 s c a r m e 11 〇 s e N a )、乳糖一水合物及硬脂酸鎂。 8 ·如申請專利範圍第7項的組成物，其中9 一〔 2 一（R) - 〔〔雙〔〔異丙氧基羰基〕氧基〕甲氧基〕膦醯基〕甲氧基〕丙基〕一腺嘌呤·富馬酸（1 : 1 )爲結晶型。 9 ·如申請專利範圍第7項的組成物，其中該錠片含有75毫克之9 一〔2 —（R) —〔〔雙〔〔異丙氧基羰基〕氧基〕甲氧基〕膦醯基〕甲氧基〕丙基〕一腺嘌呤· 富馬酸（1 : 1 )，1 1毫克之事先凝膠化的澱粉、 8 · 8毫克之交聯殘甲基纖維素鈉（Croscarmellose Na)、 1 2 3 · 6毫克之乳糖一水合物及2 · 2毫克之硬脂酸鎂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）