ES2236389T3 - Composicion de analogos de nucleotidos y procedimiento de sintesis. - Google Patents

Composicion de analogos de nucleotidos y procedimiento de sintesis.

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ES2236389T3 ES02010678T ES02010678T ES2236389T3 ES 2236389 T3 ES2236389 T3 ES 2236389T3 ES 02010678 T ES02010678 T ES 02010678T ES 02010678 T ES02010678 T ES 02010678T ES 2236389 T3 ES2236389 T3 ES 2236389T3
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John C. Rohloff
Lisa M Schultze
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Abstract

Una composición que comprende el producto de reacción de alcóxido de litio y una disolución de 9-(2- hidroxipropil)adenina.

Description

Composición de análogos de nucleótidos y procedimiento de síntesis.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a una composición útil en la síntesis de PMPA.
Los análogos fosfonometoxi-nucleótido se conocen. Por ejemplo PMPA se conoce a partir del documento Collect. Czech. Chem. Comun. 53, 11B, 1988, 2753-2777.
El documento EP 206 549 A describe un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula general I
1
en los que R^{1} es H, CH_{3} o CH_{2}OH y R^{2} es CH_{2}, CH(CH_{3}), CH_{2}CH_{2} o CH(OCH_{3})CH_{2} lo cual comprende hacer reaccionar 9-hidroxialquilalaninas de fórmula II
2
en las que R^{3} es un grupo benzoilo, R^{4} es un átomo de hidrógeno o un grupo benzoilo o R^{3} y R^{4} juntos son un grupo dimetilaminometileno, con de 1 a 2 equivalentes de hidruro de sodio en un disolvente aprótico dipolar y con de 1 a 2 equivalentes molares de un éster del ácido p-toluenosulfoniloximetanofosfínico. La mezcla de reacción obtenida se estimuló y el producto se procesó adicionalmente a los compuestos de fórmula I de una manera convencional.
Sumario de la invención
La invención proporciona una composición la cual comprende el producto de reacción de un alcóxido de litio y una disolución de 9-(2-hidroxipropil)adenina. Esta composición es útil en la síntesis de PMPA de la fórmula
3
PMPA se puede procesar adicionalmente a 9-[2-(R)-[[bis[[(isopropoxicarbonil)-oxi]metoxi]fosfinoil]metoxi]-propil]adenina\cdotácido fumárico (1:1) ("fumarato de bis(POC)PMPA" o "BPPF"),
4
en la que B es adenin-9-ilo y R es -CH_{2}-O-C(O)-O-CH(CH_{3})_{2}.
Descripción detallada de la invención
"Alquilo", según se utiliza en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, es un hidrocarburo que contiene 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 11, ó 12 estructuras normales, secundarias, terciarias o cíclicas. Son ejemplos -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3},
-C(CH_{3})_{3}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2},
-CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}(CH_{3})_{2}, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{2}
CH_{3})(CH_{2}CH_{2}CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})(CH_{2}
CH_{3})_{2}, -CH(CH_{2}CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, -C(CH_{3})_{2}CH(CH_{3})_{2}, -CH(CH_{3})C(CH_{3})_{3}, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilo, ciclobutilmetilo, 1-ciclopropil-1-etilo, 2-ciclopropil-1-etilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, 1-ciclobutil-1-etilo, 2-ciclobutil-1-etilo, 1-ciclopropil-1-propilo, 2-ciclopropil-1-propilo, 3-ciclopropil-1-propilo, 2-ciclopropil-2-propilo, y 1-ciclopropil-2-propilo.
"Alcóxido", según se utiliza en la presente memoria, a menos que se especifique lo contrario, es un hidrocarburo que contiene 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, como se definió en la presente memoria para el alquilo, unido a un átomo de oxígeno. Son ejemplos el -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -OCH(CH_{3})CH_{2}CH_{3}, -OC(CH_{3})_{3}, -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{2}CH_{3})_{2}, -OC(CH_{3})_{2}CH_{2}CH_{3}, -OCH(CH_{3})CH(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}(CH_{3})_{2}, -OCH_{2}C(CH_{3})_{3}, -OCH(CH_{3})(CH_{2})_{3}CH_{3}, -OC(CH_{3})_{2}(CH_{2})_{2}CH_{3}, -OCH(C_{2}H_{5})(CH_{2})_{2}CH_{3}, -OC(CH_{2})_{3}CH(CH_{3})_{2}, -OC(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}, -COH_{2}CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}CH_{3}, y -OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}.
A menos que explícitamente se especifique otra cosa, o por contexto, s expresan las cantidades del porcentaje como % en peso (peso/peso). Por eso, una preparación de BPPF que contiene menos de 1% de agua es una preparación que contiene menos de 1% peso/peso de agua.
Según se utiliza en la presente memoria, y a menos que se especifique otra cosa, cada vez que se proporcione una lista de sustituyentes, por ejemplo metóxido, etóxido, n-propóxido, i-propóxido o t-butóxido, para definir una variable o componente, tal como por ejemplo un alcóxido, significa expresamente que la variable o componente incluye cualquiera y todas las combinaciones posibles de los sustituyentes enumerados, por ejemplo, alcóxido significa metóxido, etóxido o n-propóxido y alcóxido significa i-propóxido o t-butóxido. De forma similar, una lista de soluciones orgánicas que comprende 1-metil-2-pirrolidona, una trialquilamina (alquilo C_{1-3}), acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, un alcanol C_{1-6}, piridina, acetona, tolueno, CH_{2}Cl_{2}, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, tetrahidrofurano, acetonitrilo, o un xileno, pueden excluirse de la lista acetona, xilenos o ambos. Así, se pretende expresamente que una lista dada de sustituyentes que definen una variable o componente incluya o excluya cualquier combinación de los sustituyentes de la lista, con tal que no todos los sustituyentes posibles se omitan y se elimine la variable definida, a menos que una definición dada establezca que una variable o componente pueda estar ausente.
Los compuestos de la invención se enriquecen opcionalmente o se resuelven en el centro (*) quiral del átomo de carbono según hallazgos anteriores que asocian la actividad antiviral óptima con la configuración (R) en este lugar. El centro quiral en el átomo de carbono indicado por (*) está opcionalmente en las configuraciones (R) o (S), y se pueden enriquecer o encontrar en proporciones sustancialmente iguales. Típicamente, el grupo metilo unido al centro quiral (*) en PMPA y bis(POC)PMPA estará en la configuración (R). Los complejos de esta invención incluyen formas tautómeras de los componentes constituyentes sin tener en cuanta la manera en la que se describen.
Los compuestos de fórmula (1) pueden comprender BPPF con pequeñas cantidades, normalmente menos del 3% y normalmente menos del 1%, de mono(POC)PMPA, es decir, compuestos de fórmula (1) donde una R es -H y la otra R es -CH_{2}-O-C(O)-O-CH(CH_{3})_{2}.
Se sabe que la PMPA y la bis(POC)PMPA van a ser útiles en el tratamiento o profilaxis de una o más infecciones virales en el hombre o en los animales, incluyendo en particular retrovirus, VIH, VIS y VLAG, y hepadnavirus, por ejemplo VBH. Otras infecciones que se van a tratar con PMPA incluyen VSM, VSR, VIF, VLMu, y otras infecciones retrovirales de los roedores y otros animales. La técnica anterior describe la especificidad antiviral de la PMPA y los compuestos de la invención comparten esta especificidad.
Procedimientos sintéticos
El BPPF se prepara formando un complejo o sal entre el ácido fumárico y el PMPA. El PMPA es un compuesto conocido preparado por procedimientos conocidos o mediante el siguiente procedimiento.
Síntesis de la PMPA 
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5 
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Síntesis del BPPF
La PMPA se esterifica utilizando (CH_{3})_{2}CHOC(O)CH_{2}Cl y forma complejos con ácido fumárico utilizando el siguiente procedimiento.
6
Sumario del procedimiento
En el procedimiento preparativo de la PMPA: se reduce (S)-glicidol a (R)-1,2-propanodiol mediante hidrogenación catalítica, que se hace luego reaccionar con carbonato de dietilo para dar carbonato de (R)-1,2-propileno. Se hace reaccionar el carbonato con adenina y cantidades catalíticas de una base tal como hidróxido de sodio para dar (R)-9-[2-(dietilfosfonometoxi)propil]adenina, la cual, sin aislamiento, se hace reaccionar con alcóxido de litio y p-toluenosulfonil-oximetilfosfonato de dietilo (preparado haciendo reaccionar fosfito de dietilo y paraformaldehído, y tosilando el producto in situ). La (R)-9-[2-dietilfosfonometoxipropil]adenina se desesterifica con bromotrimetilsilano para dar PMPA en bruto, que luego se purifica por precipitación desde agua con ajuste del pH. El producto se purifica más por recristalización con agua para proporcionar PMPA monohidratada.
El procedimiento utiliza una pequeña cantidad de una base tal como NaOH en la etapa 1, que aumenta la velocidad de reacción aproximadamente 10 veces comparado con la misma reacción careciendo de base. La etapa 1 utiliza también gas hidrógeno en vez de utilizar un reactivo tal como HCO_{2}NH_{4} para generar hidrógeno in situ. El procedimiento utiliza alcóxido de litio en la etapa 4b, la cual es moderadamente exotérmica en la adición a la mezcla de reacción. El uso de una base altamente reactiva tal como NaH, da como resultado una reacción exotérmica que genera gas hidrógeno en una reacción que es difícil de controlar. El uso de NaH requiere así más trabajo y cuidado al utilizarlo que el alcóxido de litio. Las bases de alcóxido de litio también dan un producto que tiene un perfil de subproducto mejorado comparado al obtenido utilizando NaH, por ejemplo resultan cantidades más pequeñas de material de partida o de productos sobrealquilados a partir del uso de alcóxido de litio.
El esquema y las etapas del procedimiento describen las síntesis de la (R)-PMPA y la (R)-bis(POC)PMPA. Se puede practicar un procedimiento que utiliza materiales de partida quiralmente impuros tales como el (R,S)-glicidol para obtener una mezcla quiral de productos intermedios, por ejemplo, mezcla quiral de carbonato de 1,2-propileno, PMPA o bis(POC)PMPA.
Etapa 1
(R)-1,2-propanodiol
Se añade (S)-glicidol (1,0 kg, 13,5 moles) a un reactor que contiene (i) una atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno, y (ii) una suspensión agitada de un catalizador (100 g) de 5% de paladio sobre carbono activado (50% húmedo) en alcohol etílico desnaturalizado que contiene 2% en moles de hidróxido de sodio (7,85 kg de EtOH y 54 g de solución de NaOH al 16,7%). Los contenidos del reactor inerte que contiene catalizador y la solución de etanol normalmente se enfría a aproximadamente 0ºC (normalmente aproximadamente -5 a 5ºC) antes de que se añada el (S)-glicidol. El gas hidrógeno a no más de 137,8 kPa (20 psi) se introduce luego al recipiente inerte de reacción que contiene las sustancias reaccionantes a una temperatura de no más de 25ºC. La mezcla se agita durante aproximadamente 4-5 horas, hasta que el consumo de hidrógeno para. Que la reacción sea completa reacción se controla mediante CCF (permaneciendo, o no, trazas de (S)-glicidol). La mezcla se filtra luego por ejemplo con tierra de diatomeas (aproximadamente 150 g), para separar los sólidos y el filtrado, a no más de 50ºC, se concentra a vacío, hasta que la recogida de volátiles pare o sea muy lenta, para obtener un aceite que contiene el producto bruto. El producto bruto se utiliza directamente en la siguiente etapa. El rendimiento del compuesto del título es aproximadamente el 100%.
Etapa 2
Carbonato de (R)-1,2-propileno
Se añade carbonato de dietilo (1,78 kg, 15,1 moles) y etóxido de sodio en alcohol etílico desnaturalizado (210 g de etóxido de sodio al 21% peso/peso en etanol) a (R)-1,2-propanodiol (1,0 kg basado teóricamente en la cantidad de (S)-glicidol utilizado en la etapa 1 anterior), y se calienta la solución a 80-150ºC para separar por destilación el etanol. Si es necesario para conseguir que se complete la reacción, se añade carbonato de dietilo (0,16 kg) adicional a la mezcla de reacción, seguido de la destilación para separar el alcohol. Que la reacción sea completa se controla mediante CCF mostrando unas cantidades trazas o no detectables de (R)-1,2-propanodiol. Se somete al residuo a destilación fraccionada a 120ºC y 1333,22-2266,474 pascales (10-17 mm Hg) para dar el compuesto del título como un líquido incoloro. La pureza del producto es típicamente del 96% o una pureza superior, mediante análisis de CG.
Etapa 3
P-touenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo
En un reactor que contiene una atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno, se calienta a 87ºC, durante aproximadamente 2 horas y luego a reflujo durante aproximadamente 1 hora, una mezcla de fosfito de dietilo (0,80 kg), paraformaldehído (0,22 kg), y trietilamina (0,06 kg) en tolueno (0,11 kg), hasta que la reacción se completa controlada por CCF, mostrando cantidades trazas o no detectables de fosfito de dietilo. Durante la reacción se mantiene la atmósfera inerte. Se utiliza tolueno para moderar la reacción que, de otra forma, puede transcurrir sin control. Se confirma la conclusión de la reacción, opcionalmente, mediante RMN ^{1}H (ya no se detecta el pico de fosfito de dietilo a \delta 8,4-8,6 ppm). Se enfría la solución a aproximadamente 1ºC (típicamente aproximadamente de -2 a 4ºC) y se añade cloruro de p-toluenosulfonilo (1 kg) y luego se añade lentamente (adición exotérmica) trietilamina (0,82 kg) a aproximadamente 5ºC, mientras que se mantiene la temperatura a no más de aproximadamente 10ºC (típicamente 0 a 10ºC). Se calienta la mezcla resultante a 22ºC y se agita durante al menos unas 5 horas (típicamente 4,5 a 6,0 horas, aproximadamente), hasta que la reacción se completa como se muestra por CCF (cantidades trazas o no detectables de cloruro de p-toluenosulfonilo) y opcionalmente se confirma mediante RMN ^{1}H (ya no se detecta el doblete de cloruro de p-toluenosulfonilo a \delta 7,9 ppm). Se separan los sólidos por filtración y se lavan con tolueno (0,34 kg). Los lavados combinados y el filtrado se lavan unos y otros dos veces con agua (1,15 kg por lavado) u, opcionalmente, con una secuencia de agua (1,15 kg), carbonato de sodio acuoso al 5% (3,38 kg) y luego dos veces con agua (1,15 kg por lavado). Después de cada lavado se agita brevemente el contenido del reactor, se deja que repose y se descarga la capa acuosa inferior. Si la reacción da como resultado una emulsión, se puede añadir salmuera (0,23 kg de agua que contiene 0,08 kg de NaCl) a la primera mezcla de fase orgánica/agua, seguido por la agitación del contenido del reactor, dejando que los sólidos reposen, descargar la capa acuosa inferior, añadir 1,15 kg de agua, agitar, dejar que los sólidos reposen y descargar de nuevo la capa acuosa inferior. La fase orgánica, que no está a más de 50ºC, se destila a vacío (hasta LOD a 110ºC de no más del 10% y contenido de agua, por valoración KF, de no más del 0,3%), para dar una producción de aproximadamente 60-70% del compuesto del título como un aceite de aproximadamente 85-95% de pureza, con exclusión de tolueno.
Etapa 4
(R)-9-[2-(dietilfosfonometoxi)propil]adenina
Este compuesto se prepara utilizando una composición que comprende alcóxido de litio y 9-(2-hidroxipropil)adenina. Durante la síntesis se pondrá en contacto 9-(2-hidroxipropil)adenina y alcóxido de litio, típicamente a una temperatura de aproximadamente 0-50ºC, normalmente aproximadamente 20-45ºC. La 9-(2-hidroxipropil)adenina en estas composiciones y procedimientos se presenta típicamente en una solución orgánica. La solución orgánica típicamente comprende un disolvente orgánico tal como dimetilformamida, tetrahidrofurano, tolueno, acetonitrilo, CH_{2}Cl_{2}, o un alcanol C_{1-6}, normalmente dimetilformamida o tolueno. Estas composiciones comprenden además, opcionalmente, p-toluenosulfoniloximetilfosfonato o adenina, que, si están presentes, lo están a bajos niveles, típicamente menos de aproximadamente 15% comparados con la 9-(2-hidroxipropil)adenina, normalmente menos del 10%. Estas composiciones y procedimientos típicamente utilizan t-butóxido de litio o i-propóxido de litio. Generalmente también utilizarán aproximadamente 0,9-3,0 equivalentes molares (respecto a la base de adenina utilizada en la etapa 4a), típicamente 1,2-1,8,aproximadamente, de p-toluenosulfoniloximetilfosfonato como una sustancia reaccionante con alcóxido de litio y 9-(2-hidroxipropil)adenina. Las realizaciones incluyen un producto elaborado mediante el procedimiento de poner en contacto 9-(2-hidroxipropil)adenina y alcóxido de litio. En estas realizaciones, las sustancias reaccionantes están típicamente presentes en una solución orgánica que contiene también p-toluenosulfoniloximetilfosfonato.
En una realización, la síntesis de la (R)-9-[2-(dietilfosfonometoxi)propil]adenina, anteriormente mostrada como etapa 4, se describe como sigue. En un reactor que contiene una atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno, se calienta a aproximadamente 130ºC (típicamente 125-138ºC aproximadamente), durante aproximadamente 18-30 horas, una mezcla de adenina (1,0 kg), hidróxido de sodio (11,8 g), carbonato de (R)-1,2-propileno (0,83 kg) y N,N-dimetilformamida (6,5 kg), hasta que se completa la reacción según se controla opcionalmente mediante HPLC normalizada en el área, muestra que permanece no más de aproximadamente 0,5% de adenina. Se enfría la mezcla resultante a unos 25ºC, típicamente 20-30ºC aproximadamente, y contiene el producto intermedio de la etapa I (R)-9-(2-hidroxipropil)adenina, que puede precipitar en este punto. Después de enfriar, el t-butóxido de litio (3,62 kg), se añade 2,0 M en tetrahidrofurano al producto intermedio de la etapa I, para producir la sal de litio de la (R)-9-(2-hidroxipropil)adenina en una adición moderadamente exotérmica. La suspensión se trata con p-toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo (1,19 kg) y se calienta la mezcla a una temperatura de aproximadamente 32ºC, típicamente de aproximadamente 30-45ºC, y se agita durante al menos aproximadamente 2 horas (típicamente 2-3 horas aproximadamente), tiempo durante el cual la mezcla se hace homogénea. Se añade más p-toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo (1,43 kg) y se agita mezcla a una temperatura de unos 32ºC, típicamente 30-45ºC aproximadamente, y se agita durante al menos aproximadamente 2 horas (típicamente 2-3 horas aproximadamente). Se añaden dos veces más t-butóxido de litio (0,66 kg), 2,0 M en tetrahidrofurano y p-toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo (0,48 kg por adición) adicionales, seguido cada vez de agitación de la mezcla, que está a una temperatura de unos 32ºC, durante al menos aproximadamente 2 horas. La conclusión de la reacción se controla opcionalmente por HPLC normalizada que muestra que permanece no más de aproximadamente el 10% del producto intermedio de la etapa I. Si la reacción es incompleta, se añade t-butóxido de litio (0,33 kg), 2,0 M en tetrahidrofurano y p-toluenosulfoniloximetilfosfonato de dietilo (0,24 kg) adicionales y se mantiene la mezcla de reacción a una temperatura de unos 32ºC, durante al menos unas 2 horas, para conseguir que se complete la reacción. La mezcla se enfría después a unos 25ºC (típicamente 20-40ºC aproximadamente) y se añade luego ácido acético glacial (0,5 kg). Se concentra la mezcla resultante a vacío a una máxima temperatura final de unos 80ºC bajo un vacío de 98205,02 pascales (29 pulgadas de Hg). Se enfría el residuo a unos 50ºC (típicamente 40-60ºC aproximadamente) y se añade agua (1,8 kg), y se enjuaga la reacción, en adelante, con agua adicional (1,8 kg). Se extrae de forma continua la solución con diclorometano, unos 35 kg) durante 12-48 horas con una adición de ácido acético glacial (0,2 kg) a la fase acuosa después de unas 5 horas y otra adición después de unas 10 horas de tiempo de extracción continua. La conclusión de la extracción se confirma opcionalmente mediante HPLC normalizada en el área que muestra que aproximadamente el 7% de (R)-9-[2-(dietilfosfonometoxi)propil]adenina permanece en la fase acuosa. Los extractos de diclorometano combinados se concentran inicialmente a presión atmosférica, después a vacío, a una temperatura del extracto de no más de unos 80ºC para dar el compuesto del título como un aceite viscoso de color naranja. La producción del compuesto del título es de aproximadamente 40-45%, mediante HPLC normalizada en el peso, y su pureza es, típicamente, de 60-65%, mediante HPLC normalizada el área. El peso real del compuesto del título después de la concentración es aproximadamente 1,6 veces el peso teórico. El peso adicional observado se atribuye a las impurezas y/o a los disolventes que permanecen después de la extracción continua y la concentración.
Etapa 5
(R)-9-[2-(fosfonometoxi)propil]adenina, en bruto
La (R)-PMPA en bruto se prepara convirtiendo el éster dietílico de la (R)-PMPA a ácido libre. La proporción del isómero (R) en una mezcla que comprende aproximadamente 90-94% de (R)-PMPA y aproximadamente 6-10% de (S)-PMPA se puede aumentar hasta aproximadamente 97-99% de (R)-PMPA. El enriquecimiento del isómero (R) se lleva a cabo precipitando PMPA a partir de una composición que comprende (R,S)-PMPA a un pH de aproximadamente 2,7-3,5, en la que la solución tiene menos de aproximadamente 0,1 g/ml, generalmente menos de aproximadamente 0,08 g/ml, típicamente menos de aproximadamente 0,07 g/ml, de (R,S)-PMPA, en la que la solución de (R,S)-PMPA está a una temperatura de aproximadamente 10-25ºC, típicamente 15-22ºC aproximadamente. El enriquecimiento del isómero (R)-PMPA en estas soluciones de (R,S)-PMPA a aproximadamente 40-55ºC se puede llevar a cabo ajustando el pH a aproximadamente 2,4-3,5, opcionalmente seguido de llevar la temperatura de la solución a 10-25ºC, aproximadamente, y ajustando luego, opcionalmente, el pH a aproximadamente 2,7-3,5.
En una realización, la síntesis de la (R)-PMPA en bruto, mostrada anteriormente en la etapa 5, se describe como sigue. Se añade bromotrimetilsilano (1,56 kg) a un reactor que contiene una mezcla de (R)-9-[2-(dietilfosfonometoxi)propil]adenina en bruto (1,0 kg calculado basado en la carga de adenina descrita en la anterior etapa 4) y acetonitrilo (0,9 kg) con enfriamiento para mantener una temperatura no superior a unos 50ºC. Las líneas se enjuagan, en adelante, con acetonitrilo (0,3 kg) y se pone a reflujo la mezcla a 60-75ºC aproximadamente, durante unas 2-4 horas con agitación moderada, para evitar salpicaduras del contenido del reactor. Que se complete la reacción se controla mediante HPLC normalizada en el área, mostrando que permanece no más de aproximadamente el 3% del total de PMPA monoetilo y PMPA dietilo. Si la reacción es incompleta, se carga bromotrimetilsilano adicional (0,04 kg) en el reactor, y la reacción se puso a reflujo durante al menos aproximadamente 1 hora con agitación moderada. Los contenidos se calientan a no más de 70ºC para separar los volátiles por destilación, inicialmente a presión atmosférica y luego a vacío (aproximadamente 81273,12-91432,26 pascales (24-27 pulgadas de Hg)) a no más de unos 70ºC. Se enfría luego el contenido del reactor a unos 20ºC (típicamente 15-25ºC aproximadamente) y se añade agua (1,9 kg) (adición exotérmica) al residuo con la temperatura del contenido mantenida a no más de unos 50ºC. Se enfría la mezcla a 20ºC y se lava con diclorometano (1,7 kg) agitando durante unos 30 minutos. Se filtra luego la fase acuosa aislada a través de un filtro de cartucho de 1 \mum, se diluye con agua (3,2 kg), se calienta a unos 40ºC (típicamente aproximadamente 35-50ºC) y se ajusta el pH a aproximadamente 1,1 (típicamente aproximadamente 0,9-1,3) con hidróxido de sodio acuoso (aproximadamente 0,15 kg de NaOH como una solución al 50%) mientras que se mantiene la temperatura a unos 45ºC. Se añaden cristales nucleantes de PMPA a la mezcla y se ajusta el pH a aproximadamente 2,8 (típicamente 2,6-3,0 aproximadamente) con solución de hidróxido de sodio acuoso al 50% (unos 0,15 kg de NaOH) mientras que se mantiene la temperatura a unos 45ºC (típicamente 35-50ºC aproximadamente). La solución se enfría a unos 22ºC (típicamente 15-25ºC aproximadamente), durante aproximadamente 3-20 horas con agitación lenta a moderada que evita las salpicaduras del contenido, tiempo durante el cual el producto deberá precipitar, empezando a unos 35ºC. El pH de la suspensiones ajusta a aproximadamente 3,2 (típicamente 3,1-3,3 aproximadamente), normalmente utilizando dióxido de sodio acuoso al 50% o ácido clorhídrico concentrado, si es necesario. La suspensión se enfría a unos 5ºC, típicamente a 0-10ºC, aproximadamente, y se agita lentamente durante al menos 3 horas en ese intervalo de temperatura. Se recogen los sólidos por filtración, se lavan secuencialmente con agua fría (0,35 kg) y acetona (0,3 kg) dando PMPA en bruto como un sólido húmedo, típicamente de una pureza del 97%. Se calienta el producto a unos 50ºC y se seca a vacío hasta un contenido de agua de menos del 10%. La cantidad de PMPA dietilo se calcula a partir de la cantidad de adenina utilizada en la etapa precedente de la síntesis (suponiendo un rendimiento del 100%) y no a partir del peso neto de la PMPA-dietilo en bruto, que puede contener otros compuestos.
Etapa 6
(R)-9-[2-(fosfonometoxi)propil]adenina, en bruto
Se calienta una suspensión de PMPA en bruto (1,00 kg corregida por el contenido de agua) (producto de la etapa 5) en agua, hasta unos 100ºC, (típicamente 95-110ºC, aproximadamente) con agitación moderada a alta hasta que todo el sólido se disuelve, y se clarifica la solución resultante por filtración mientras que está caliente, enjuagando, en adelante, utilizando agua caliente adicional (1 kg, aproximadamente 95-110ºC). Se calienta el filtrado a 100ºC antes de enfriar, primero unos 30ºC (típicamente 20-25ºC aproximadamente) durante aproximadamente 3-5 horas con agitación lenta, luego se continúa el enfriamiento hasta unos 10ºC (típicamente 5-15ºC aproximadamente). Después de mantener a unos 10ºC durante al menos 3 horas, se recogen los sólidos mediante filtración y lavado secuencialmente con agua fría (1,5 kg, aproximadamente 0-10ºC) y luego acetona (1 kg). Se seca la torta húmeda a vacío, a unos 50ºC (típicamente 40-60ºC aproximadamente) hasta un contenido de agua de aproximadamente 5,9% (típicamente 3,9-7,9% aproximadamente), para dar PMPA monohidratada pura. La pureza del producto es típicamente del 98% o mayor tanto HPLC normalizado en el área como normalizado en el peso. Si la pureza química es insatisfactoria, el producto se puede repurificar mediante una repetición de esta etapa.
Recristalización opcional: se recristaliza PMPA (0,75 g) desde H_{2}O (11,3 ml, relación de peso 15:1) calentando la suspensión a 95-100ºC. Tras enfriar a temperatura ambiente, la PMPA cristalizada se enfría en un congelador. Después de 3 horas, se filtran los cristales sobre una placa porosa de gruesa provista de Tyvek™, la torta del filtro se enjuaga con H_{2}O helada y acetona, y se seca al aire hasta peso constante para dar un sólido blanco esponjoso (Preparación B). La recuperación es de unos 0,64 g (85,3%). Una HPLC típicamente muestra una PMPA de 98,5-98,9% de pureza.
La PMPA de la preparación B se recristaliza, opcionalmente, desde 9,6 ml de H_{2}O (relación de peso de 15:1) calentada a 95-100ºC. Tras enfriar a temperatura ambiente, la PMPA cristalizada se enfría en un congelador durante una noche. La PMPA se filtra a través de una placa porosa gruesa provista de Tyvek™ y la torta del filtro se enjuaga con agua helada y acetona, luego se seca por succión hasta peso constante para dar un sólido blanco esponjoso (Preparación C). La recuperación es, típicamente, de aproximadamente 0,52 g (81,3%) y una pureza de 99,3-99,5%.
La PMPA de la preparación C (0,50 g) se recristaliza, opcionalmente, desde aproximadamente 7,5 ml de H_{2}O a ebullición (relación de peso de 15:1). Tras enfriar a temperatura ambiente, la PMPA se filtra sobre de una placa porosa gruesa provista de Tyvek™. La torta del filtro se enjuaga con agua helada y acetona, luego se seca por succión hasta peso constante para dar un sólido blanco esponjoso. El filtrado se concentra también, opcionalmente, para dar un sólido blanco. La PMPA preparada a partir de una o más recristalizaciones se utiliza, opcionalmente, para hacer los derivados de la PMPA.
Etapa 7
Fumarato de bis(POC)PMPA
La reacción de la PMPA, una base tal como una trialquilamina (TEA, diisopropil-etil-amina) y carbonato de clorometil-2-propilo en un disolvente adecuado tal como NMP produce bis(POC)PMPA. La agitación moderada de las sustancias reaccionantes utilizadas con una temperatura de reacción de aproximadamente 55-80ºC, durante aproximadamente 1-6 horas, típicamente da buenas producciones de bis(POC)PMPA. La reacción de síntesis de la bis(POC)PMPA da buenos resultados bajo un variedad de condiciones dentro de estos intervalos de tiempo y de temperatura. Por ejemplo, la reacción da buenos resultados cuando una reacción a baja temperatura (aproximadamente 55-65ºC) sigue a un reacción a temperatura elevada (aproximadamente 70-80, pero no más de 80ºC) durante un corto periodo (aproximadamente 30-120 minutos). Las reacciones que se ponen de ejemplo son (1) 30 minutos a 80ºC, seguido de la reacción a 60-65ºC durante 2 horas, (2) aproximadamente 4 horas a 60ºC y (3) 2 horas a 70-72ºC.
Después de que se completa la reacción de síntesis de bis(POC)PMPA, se utiliza opcionalmente una filtración para separar los sólidos de la mezcla de reacción, seguido del lavado con un acetato de alquilo, normalmente el acetato de un resto alquílico C_{1-4}, por ejemplo acetato de n-butilo, acetato de n-propilo, acetato de isopropilo o acetato de etilo. A continuación, la destilación a vacío separa los disolventes orgánicos hasta aproximadamente el 30% del volumen original de la reacción. La adición de ácido fumárico permite la formación de BPPF sólido, que precipita, normalmente como cBPPF. EL BPPF o el cBPPF puede contener pequeñas cantidades, normalmente menos de 1% (aproximadamente 0,2-0,4%) de agua o disolvente orgánico tal como 1-metil-2-pirrolidinona, una trialquilamina (por ejemplo, alquilo C_{1-3} tal como trietilamina, metil-dietilamina, diisopropil-etil-amina, o propil-dietilamina), acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isopropilo, un alcanol C_{1-6}, piridina, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona, CH_{2}Cl_{2}, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, un xileno, metil-etilcetona, 1,2-dicloroetano o CHCl_{3}. Típicamente, el ácido fumárico se disuelve en un alcanol C_{1-6} tal como n-hexanol, n-pentanol, n-butanol, isopropanol, n-propanol, etanol o metanol.
Los procedimientos y composiciones utilizados para hacer el BPPF o el cBPPF utilizan bis(POC)PMPA y ácido fumárico, que están en contacto como reactivos. Generalmente, se utilizará una solución que contiene aproximadamente 3-430 mg/ml de bis(POC)PMPA, normalmente 4-100 mg/ml aproximadamente. Generalmente se utilizará una relación molar de bis(POC)PMPA:ácido fumárico de aproximadamente 0,6:1-1,4:1, usualmente aproximadamente 0,9:1,1 o aproximadamente 1:1. Generalmente, las soluciones utilizadas comprenden un disolvente orgánico tal como un acetato de alquilo, 1-metil-pirrolidinona, una trialquilamina, un alcanol C_{1-6}, piridina, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetona CH_{2}Cl_{2}, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno, un xileno, metil-etil-cetona, 1,2-dicloroetano o CHCl_{3}.
En una realización, la síntesis de la bis(POC)PMPA y la cristalización con ácido fumárico para formar BPPF se muestra como anteriormente en la etapa 7, y se describe como sigue. En un reactor con una atmósfera inerte, por ejemplo nitrógeno, una mezcla de 1-metil-2-pirrolidinona (4,12 kg), PMPA monohidratada (1,00 kg), y trietilamina (0,996 kg), se agita durante aproximadamente 15-45 minutos, típicamente unos 30 minutos, y luego se añade carbonato de clorometil-2-propilo (2,50 kg) y se calienta a aproximadamente 55-65ºC, típicamente unos 60ºC y se agita sin que salpique el contenido durante aproximadamente 3-6 horas, típicamente unas 4 horas, hasta que se completa la reacción, como opcionalmente se indica por HPLC (no más del 15% de mono(POC)PMPA presente). Se diluye la mezcla con acetato de isopropilo (10,72 kg), se enfría a aproximadamente 15-30ºC, típicamente a unos 25ºC, tan rápidamente como sea posible, y mientras que se mantienen el contenido del reactor a aproximadamente 15-30ºC, típicamente a aproximadamente 25ºC, la mezcla se agita durante aproximadamente 20-60 minutos, típicamente aproximadamente 30 minutos. Los sólidos se separan por filtración y se lava con acetato de isopropilo (4,44 kg). Las fases orgánicas combinadas a aproximadamente 15-30ºC, típicamente unos 25ºC, se extraen dos veces con agua (3,28 kg por lavado) utilizando agitación moderada durante aproximadamente 1-10 minutos, para evitar formar una emulsión seguida por dejar que se separen las fases. Las fases acuosas combinadas se vuelven a extraer dos veces con acetato de isopropilo (3,56 kg por lavado) (aproximadamente 15-30ºC, típicamente aproximadamente 25ºC). Se combinan todas las fases orgánicas y se lavan con agua (2,20 kg) (aproximadamente 15-30ºC, típicamente aproximadamente 25ºC) utilizando agitación moderada durante aproximadamente 1-10 minutos para evitar que se forme una emulsión. Las fases orgánicas combinadas, que están a aproximadamente 25-43ºC, pero a no más de 45ºC, se concentran a vacío (aproximadamente 89739,07-94818,64 pascales (26,5-28 pulgadas de Hg)) hasta aproximadamente el 30% del volumen original (aproximadamente 10-12 l/kg de PMPA monohidratada). Después de una filtración fina utilizando un filtro en línea de 1 \mum, la concentración de la fase orgánica se resume a aproximadamente 20-38ºC, pero no superior a 40ºC, a vacío (aproximadamente 94818,64 pascales (28 pulgadas de Hg)) hasta que queda un aceite amarillo pálido. El aceite se disuelve en una solución templada (aproximadamente 45-55ºC, típicamente unos 50ºC) de ácido fumárico (0,38 kg) en 2-propanol (6,24 kg) con agitación vigorosa hasta que se disuelven los sólidos, aproximadamente 0,5-2,0 horas. La solución templada se filtra luego opcionalmente utilizando un filtro en línea de 1 \mum, mientras que se minimiza enfriando la solución. El filtrado a aproximadamente 34-50ºC, típicamente a unos 40ºC, se agita utilizando la agitación mínima necesaria para obtener una solución homogénea. La solución resultante se enfría a aproximadamente 30-33ºC, típicamente unos 32ºC, durante unos 30 minutos utilizando una agitación mínima, opcionalmente iniciada con una pequeña cantidad de fumarato de bis(POC)PMPA (unos 100 mg), y se enfría a aproximadamente 12-18ºC, típicamente unos 15ºC, durante aproximadamente 1-2 horas, típicamente durante aproximadamente 1 hora. Puede que no sean necesarios los cristales iniciadores si la formación del cristal comienza antes de que se añadas los cristales iniciadores. Los cristales se forman durante un intervalo de aproximadamente 12-33ºC a medida que la solución se enfría. La agitación se interrumpe cuando comienza la formación de cristales. Se deja reposar la mezcla a unos 15ºC durante al menos unas 12 horas, típicamente 12-30 horas aproximadamente. La suspensión resultante se filtra (Tyvek™) y la torta del filtro se lava con una solución premezclada de acetato de isopropilo (0,70 kg) en éter butílico (2,44 kg) (1:4 v/v). La torta del filtro, que no está a más de 40ºC, se seca a vacío durante aproximadamente 1 a 10 días, y el producto seco, opcionalmente, se muele (Fitzmill M5A equipado con tamiz de 1,27 mm (0,050 pulgadas)), para dar fumarato de bis(POC)PMPA como cristales blancos y finos, semejantes a un polvo de aproximadamente 97,0 a 99,5% de pureza. El BPPF opcionalmente, si se desea, se recristaliza esencialmente como se describe en la presente memoria para aumentar la pureza del producto.
Las realizaciones incluyen composiciones que se dan transitoriamente cuando se lleva a cabo una operación o etapa del procedimiento. Por ejemplo, cuando se mezcla un alcóxido de litio con una solución de 9-(2-hidroxipropil)adenina, la composición al comienzo de la mezcla contendrá cantidades despreciables de alcóxido de litio. Esta composición generalmente estará presente como una mezcla no homogénea antes de la agitación suficiente para mezclar la solución. Una composición semejante normalmente comprende productos de reacción despreciables y comprende en su mayor parte sustancias reaccionantes. De forma similar, a medida que transcurre la reacción, las proporciones de sustancias reaccionantes, productos y subproductos cambiarán unos respecto de otros. Estas composiciones transitorias son productos intermedios que surgen cuando se realiza una etapa del procedimiento y se incluyen expresamente como realizaciones de la invención.

Claims (4)

1. Una composición que comprende el producto de reacción de alcóxido de litio y una disolución de 9-(2-hidroxipropil)adenina.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el alcóxido de litio se selecciona del grupo constituido por metóxido de litio, etóxido de litio, n-propóxido de litio, i-propóxido de litio, n-butóxido de litio, i-butóxido de litio, t-butóxido de litio, neopentóxido de litio, n-pentóxido de litio, i-pentóxido de litio o n-hexóxido de litio, n-heptóxido de litio, 2-heptóxido de litio, n-octóxido de litio, 2-octóxido de litio, típicamente t-butóxido de litio o i-propóxido de litio.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el alcóxido de litio es t-butóxido de litio o i-propóxido de litio.
4. Un procedimiento para fabricar la composición de las reivindicaciones 1 a 3 que comprende mezclar un alcóxido de litio con una disolución de 9-(2-hidroxipropil)adenina.
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