KR920002825B1 - 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR920002825B1
KR920002825B1 KR1019870007453A KR870007453A KR920002825B1 KR 920002825 B1 KR920002825 B1 KR 920002825B1 KR 1019870007453 A KR1019870007453 A KR 1019870007453A KR 870007453 A KR870007453 A KR 870007453A KR 920002825 B1 KR920002825 B1 KR 920002825B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
general formula
formula
water
compounds
dihydro
Prior art date
Application number
KR1019870007453A
Other languages
English (en)
Other versions
KR880001610A (ko
Inventor
베드레스 안드라스
스잔타이 크사바
스태프코 벨라
크레이들 자노스
네메스 안드라스
블라스코 가보
복스크 에릭
마테 데네스
헤게도스 이스트반
스즈쇼프스즈키 네이 게르겔리 아드리엔
메스테르 타마스
Original Assignee
라크터 게데온 베게스 제티 기아르 알. 티.
기오르기 페케테. 에바프리이드만
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 라크터 게데온 베게스 제티 기아르 알. 티., 기오르기 페케테. 에바프리이드만 filed Critical 라크터 게데온 베게스 제티 기아르 알. 티.
Publication of KR880001610A publication Critical patent/KR880001610A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR920002825B1 publication Critical patent/KR920002825B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

내용 없음.

Description

피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
본 발명은 하기의 일반식(Ia),(Ib) 및 (Ic)의 신규의 피리미딘 유도체에 관한 것이다.
Figure kpo00001
Figure kpo00002
Figure kpo00003
[상기식에서, R는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 할로겐원자에 의해 임의로 치환된 아릴기를 나타내고; X는 염소 또는 브롬원자 또는 하나이상의 치환기를 임의로 함유하는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다.]
본 발명은 더 나아가 하기 일반식(Id)의 공지의 피리미딘 유도체는 물론 일반식(Ia),(Ib) 및 (Ic)의 신규의 피리미딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기식에서, X의 의미는 앞서와 동일하다.
본 발명에 따라, 일반식(Ia) 내지 (Ib)의 순수한 화합물 및 그들의 혼합물 각각은 하기 일반식(II)의 2,6-디아미노피리미딘 유도체와 하기 일반식(III)의 산무수물을 물 및 과산화수소의 존재하에 반응시켜 제조하고, 수득된 생성혼합물 또는 일반식(Ia),(Ib),(Ic) 및 (Id)의 순수한 화합물을 각각으로 분리한다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기식에서, X 및 R의 의미는 앞서와 동일하다.
일반식(Ia),(Ib) 및 (Ic)의 신규의 화합물과 일반식(Id)의 공지의 화합물은 혈압강하 및 발모촉진 효과를 나타내는 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노-피리미딘(미녹시딜)의 제조의 유용한 중간체이다.
본 발명의 제조방법에 따라 일반식(Ia) 내지 (Id)의 화합물이 일반식(II)의 2,6-디아미노피리미딘 유도체(식중, R 및 X의 의미는 앞서와 동일하다)로부터 출발하여 제조한다. 일반식(II)의 화합물은 이미 공지되어 있다. 예를들어, X 대신 염소 또는 브롬원자를 지니는 것들이 미합중국 특허 제3,644,364호에 설명되어 있고, X 대신 아릴술포닐옥시기를 지니는 것들이 헝가리 특허 제177,601호에 설명되어 있다.
식중 X가 염소 또는 브롬원자를 나타내는 일반식(Id)의 화합물이 전술된 미합중국 특허 제 3,644,364호에 공지되어 있고, 식중 X가 아릴술포닐옥시기를 나타내는 것들이 헝가리 특허 제 177,601호에 공지되어 있다. 다른 화합물 즉 본 발명의 방법으로 제조할 수 있는 일반식(Ia) 내지 (Ic)의 화합물은 신규 물질이다.
일반식(Ia)내지 (Id) 및 (II)에서의 치환기 X의 정의에서 하나이상의 치환기를 임의로 함유하는 아릴술포닐옥시라는 용어가 바람직하게는 턴소수 1 내지 3의 저급알킬기 바람직하게는 메틸기에 의해서 페닐고리에 치환된 페닐-술포닐옥시기를 의미한다. 이러한 기의 바람직한 예로서 토실옥시기 및 메시틸렌-술포닐옥시기가 있다. X가 염소를 나타내는 것이 가장 바람직하다.
일반식(Ia) 내지 (Id) 및 (III)에서 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서 치환기 R은 탄소수 1 내지 6의 모든 포화, 직쇄 또는 측쇄의 탄화수소기, 예를들어 메틸, 에틸, n- 및 이소프로필, n-, sec- 및 tert-부틸, n- 및 이소펜틸 또는 n- 및 이소헥실기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 가장 바람직하게는 메틸기이다. R의 의미중에 포함되는 아릴기로서 탄소수 6 내지 12의 아릴기, 바람직하게는 하나 이상의 할로겐원자, 바람직하게는 염소원자로 치환시킬 수 있는 페닐기이다.
본 발명은 쉽게 입수 가능하고 간단한 화학물질로부터 출발하여 높은 수율로 언급된 화합물을 제조하고, 이 화합물로부터 의약조성물의 활성 성분인 미녹시딜을 지금까지 보다 본질적으로 더 높은 수율로 제조함을 목표로 한다.
앞서 언급된 특허 명세서에 따르면 일반식(Id)의 공지의 화합물이 상응하는 일반식(II)의 2,6-디아미노-피리미딘 유도체를 m-클로린-퍼벤조산으로 산화시켜 제조하며, 4- 클로린 화합물인 경우 44%의 수율이고, 4-토실화합물의 경우 55%의 수율이다. 낮은 수율외에도 공지된 방법들은 또한 높은 체적 요구 및 산화제가 다루기 어렵고 입수하기 쉽지 않은 불안정한 화합물이라는 등의 여러 가지 단점을 갖는다.
이제 상기의 단점들이 일반식(II)의 화합물을 m-클로린-퍼벤조산과 반응시키는 것 대신 과산화수소의 존재하에 일반식(III)의 적절한 산무수물과 반응시켜서 일반식(Id)의 화합물외에도 일반식(Ia),(Ib) 및 (Ic)의 유도체를 수득하는 방법에 의하여 소멸되어지며, 본 방법을 통하여 치료효과를 갖는 6-아미노-1, 2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘을 지금까지 공지된 합성법보다 근본적으로 더욱 바람직하게 제조될 수 있다.
본 발명에 따라 일반식(II)의 출발물질(식중 X의 의미는 앞서와 동일하다)을 필요한 부피 및 변화량의 물을 함유하는 과산화수소와 함께 산화반응과는 무관한 용매 즉 알코올류, 에테르류, 에스테르 또는 케톤형의 용매에 용해시키고, 여기에 일반식(III)의 적절한 산무수물(식중, R의 의미는 전술된 바와 같다)을 40 내지 90℃온도에서 가하여 반응을 진행시킨다. 반응도중에 상기의 두 시약으로부터 일반식(II)의 출발물질을 산화시키는 퍼카르복실산이 수득된다. 산화반응 결과로 일반식(Ia) 내지 (Id)의 N-옥사이드 유도체가 형성된다.
일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물은 모노아실유도체이고 그의 차이점으로 첫 번째 유도체들중의 아실기는 1번 질소에 결합된 산소에 연결되고, 두 번째 유도체들 중에서는 2번 질소에 연결되어 있다. 일반식(Ib)의 N-아실유도체는 극히 완화한 조건하에서 조차도 또는 용해시키는 도중에 이미 미열 또는 미량의 산-염기 또는 물에 의해서 일반식(Ia)의 O-아실-유도체로 변형되어진다. 일반식(Ic)의 N-옥사이드 유도체는 디아실화합물로 그의 아실기중의 하나가 1번 질소에 결합된 산소에 연결되어 있고, 다른 하나는 6번 아미노기에 연결되어 있다. 전술된 바와 같이, 일반식(Id)의 화합물은 약 얄칼리 조건하에서 상기의 일반식(Ia) 내지 (Ic)의 N-옥사이드로부터 매우 쉽게 제조되는 공지의 화합물이다. 역으로 일반식(Ia) 내지 (Ic)의 화합물은 산무수물로 가볍게 처리하여 일반식(Id)의 화합물로부터 제조할 수도 있다.
반응의 실제 실행과정에서, 일반식(Ia) 내지 (Id)의 생성물의 비율은 실험조건에 달려 있다. 생성물 비율은 반응혼합물의 처리방법, 용매의 성질 및 사용시액의 몰비에 의하여 주로 영향을 받는다.
생성된 반응 혼합물을 알칼리 수용액으로 후처리하면 일차 형성된 일반식(Ia) 내지 (Ic)의 아실화합물은 정량적으로 일반식(Id)의 화합물로 변형되고, 이 후자의 화합물만이 분리될 수 있다. 반응과정에서 이와 같이 반응혼합물을 처리하지 않을때는 일반식(Ia) 내지 (Ic)의 화합물이 수득되고 이들을 분리시킬 수 있다. 또한 다음과 같은 방법, 즉 일반식(Ia) 내지 (Id)의 화합물의 결정화된 부분을 먼저 분리하고, 이어서 알칼리시킨 다음, 일반식(Id)의 수득된 화합물을 모액으로부터 분리시킨다.
본 발명에 따른 방법은 용매에 대한 특별한 의존성을 보인다. 출발물질로 사용되는 일반식(II)의 피리미딘유도체는 대부분의 유기용매에 거의 녹지 않는다. 그러나, 일반식(II)의 화합물은 물[화합물(II)의 1몰에 대해 2 내지 20몰의 물]의 존재하 미온의 조건하에서 대부분의 유기용매에 용해한다는 사실이 발견되었고, 이리하여 그의 반응이 가능하게 되었다. 반응 실행과정에서 용해를 위해 필요한 물을 바람직하게는 과산화수소와 함께 반응혼합물에 가한다. 용매만 다른 동일조건하에서 실행되는 산화반응의 생성물비는 현저히 다르다.
X가 염소 또는 브롬원자를 나타내면, 에탄올중에서 일반식(Ia) 및 (Ib)의 화합물의 혼합물이 분리되고, 반면에 테트라히드로푸란중에서 일반식(Ia)의 실제적으로 순수한 o-아실화합물이 제조된다. 그러나, t-부탄올 또는 에틸아세테이트 중에서는 소량의 일반식(Ic)의 화합물과 함께 우세량의 일반식(Ia)의 화합물을 수득한다. X가 토실기를 나타낼 때, 에탄올중에서 일반식(Ia)의 화합물이 형성되며 다른 어떤 일반식(Id)의 화합물도 분리되지 않는다.
동일 용매중에서 반응에 사용되는 산무수물의 양을 증가시킬 때, 반응이 수성매질중에서 진행될지라도 놀랍게도 일반식(Ic)의 디아실 화합물이 우세하게 수득된다. R기의 성질이 생설물비에 영향을 미치지 않는다.
전술된 바와 같이, 일반식(Id)의 공지된 화합물 및 다른 상사 화합물의 제조에 대한 공지된 방법들의 통상의 단점은 비교적 낮은 수울, 높은 체적욕구 및 이용되는 산화제의 불안정성 등이다. 본 발명의 방법은 이러한 단점이 전혀 없다. 수율은 높고, 산화제는 그 자체를 쉽게 입수할 수 있으며, 또 반응중에 간단한 화합물로부터 형성되고, 체적요구는 공지의 방법에서의 경우보다 근본적으로 더 낮다.
혈압강하 효과를 나타내는 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노 피리미딘(미녹시딜)은 본 발명에 따른 부분적으로 새로운 화합물로부터 공지의 방법보다 근본적으로 더 높은 수율로 제조될 수 있다. 본 발명의 방법으로 제조된 화합물의 미녹시딜로의 변형은 동시적으로 출원된 헝가리 특허 제2855/86에 설명된 바와 같이 그들과 피페리딘을 반응시키고 수득된 화합물을 가수분해시켜서 실행된다. 헝가리 특허 제177,601호에 따른 공지의 방법중 가장 뛰어난 방법은 총수율 약 20∼21%을 나타내지만, 본 발명의 방법을 이용하면 미녹시딜이 일반식(II)의 출발물질에 대하여 약 49∼50%의 총 수율로 수득가능하다. 선행기술과 관련하여 본 방법은 근본적이고 놀라운 개선책으로 평가될 수 있다.
본 발명에 따른 방법으로 수득가능한 높은 수율에 대한 가능한 설명은 산화제가 제조되는 화합물의 예민한 치환기의 보호아실기도 동시적으로 형성한다는 것이다. 이런 현상은 과도한 산화로부터 화합물 분자를 보호한다.
본 발명의 더 상세한 설명은 다음의 비제한적인 실시예로 설명되어진다.
[실시예 1]
2-아세트아미도-4-클로로-6-아미노-피리미딘-1-옥사이드 및 6-아미노-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘의 제조.
2,6-디아미노-4-클로로-피리미딘 5.0g(0.035몰)을 무수 에틸알코올 70ml에 용해한다. 여기에 70% 과산화수소수 7ml와 아세트산무수물 14ml를 40℃에서 교반하면서 30분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 2시간동안 60℃에서 더 교반하고, 이어서 냉각하고 박편상의 결정을 여과하고 에탄올로 세척하여 건조한다. 이리하여, 2-아세트아미도-4-클로로-6-아미노피리미딘-1-옥사이드 2.67g(38%)을 수득한다.
Figure kpo00007
모액을 감압하 증류하고, 잔류물에 물 20ml를 가하여 냉장고내에서 하룻밤 보관한다. 생성된 결정을 여과하고, 물로 세척하여 건조한다. 이리하여 6-아미노-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘 1.7g(24%)을 수득한다.
Figure kpo00008
[실시예 2]
6-아미노-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘의 제조.
2,6-디아미노-4-클로로피리미딘 5g(0.035몰)을 무수테트라히드로푸란 50ml에 녹인다. 여기에 70% 과산화수소수 7ml 및 아세트산 무수물 16ml를 40℃온도에서 교반하면서 30분동안에 적가한다. 혼합물을 60℃에서 2시간동안 더 교반한다. 테트라히드로푸란을 증발시킨후 물 50ml을 잔류물에 가하고, 이어서 냉장고에서 하룻밤 보관한다.
이리하여, 목적화합물 4.00g(57%)을 분리시킨다. 2차분리로 수행되는 생성물여과로 목적화합물 0.77g(11%)을 더 수득할 수 있다.
생성물의 IR, UV 및 NMR 흡광분석은 앞서의 실시예에서의 동일한 생성물에 대한것과 상응한다.
[실시예 3]
6-아세트아미도-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘 및 6-아미노-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘의 제조.
t-부탄올 170ml을 50℃온도에서 교반하면서 2,6-디아미노-4-클로로피리미딘의 17.28g(0.12몰)과 혼합하고, 이어서 30% 과산화수소수 17ml를 가한다. 수득된 용액에 아세트산무수물 36ml를 55 내지 60℃온도에서 1시간 동안에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 1시간동안 더 교반하고, 이어서 15℃로 냉각하고 2시간동안 방치한다. 분리된 결정을 여과하고 각각 물 20ml로 2회, 각각 에탄올 20ml로 2회 세척하여 건조한다.
이리하여, 상기의 디아세틸 30%와 상기의 모노아세틸 70%로 이루어진 목적화합물 15g(62%)을 수득한다. 소듐 피로술파이트 6g을 물 12ml에 녹이고 물 170ml를 모액에 가한다음 실온에서 30분동안 교반한다. 이어서 원래부피의 반까지 감압하 증류시키고 40% 수산화나트륨용액으로 pH6까지 중화시킨다. 혼합물을 냉장고내에 하룻밤동안 보관한 후 여과하고, 각각 물 20ml씩으로 3회 세척하여 건조한다. 이와 같이 목적의 모노아세틸화합물 2.4g(10%)을 수득한다.
수득된 모노아세틸 화합물의 IR, UV 및 NMR 흡광분석의 데이터는 실시예 1에 주어진 것들과 상응한다.
목적의 디아세틸 화합물의 특성 :
Figure kpo00009
[실시예 4]
6-아세트아미도-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘의 제조.
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-클로로피리미딘 3.2g(0.02몰)을 아세트산무수물 30ml와 실온에서 1시간동안 교반하고, 여기에 에테르 200ml를 가한다. 수득된 백색결정을 여과하고, 에테르로 세척하고 건조한다. 이리하여, 목적의 화합물 3.9g(80%)을 수득한다. 생성물의 물리적 측정치는 실시예 3에 주어진 것에 상응한다.
[실시예 5]
6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-클로로피리미딘의 제조.
2,6-디아미노-4-클로로피리미딘 1.5g(10밀리몰)을 무수테트라히드로푸란 20ml에 녹인다. 아세트산 10ml 및 70% 과산화수소수 2ml의 혼합물을 교반하면서 환류하에 30분에 걸쳐 가한다. 반응혼합물을 4시간 동안 끊이고 감압하에서 원래 부피의 1/3까지 증발시키고 pH가 8에 이를때까지 40% 수산화나트륨 수용액을 잔류물에 가한다. 반응 혼합물을 냉장고에 하룻밤동안 보관한다. 생성된 결정을 여과하고 물로 세척하여 건조한다. 이와 같이 목적의 화합물 1.0g(63%)을 수득한다.
Figure kpo00010
[실시예 6]
6-아미노-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘 및 6-아세트아미도-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘의 제조.
2,6-디아미노-4-클로로피리미딘 4.32g(0.03몰) 및 30% 과산화수소 9.3ml를 물 150ml에 60℃에서 용해한다. 혼합하면서 아세트산무수물 18ml을 55 내지 60℃에서 40분에 걸쳐 적가한다. 반응혼합물을 상기 온도에서 1시간 30분동안 더 교반한 다음, 15℃로 냉각한다. 2시간후에 침전물을 여과하고, 물로 세척하여 건조한다.
이리하여 목적하는 6-아세트아미도-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-아미노-4-클로로피리미딘 1.45g(20%)을 수득한다.
모액을 40% 수산화나트륨 수용액으로 pH6까지 중화시키고 냉장고내에서 하룻밤 보관한다. 형성된 결정을 여과하고, 물로 세척하여 건조한다. 이와 같이 6-아미노-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘 1.2g(20%)을 수득한다.
수득된 생성물의 물리적 측정치는 실시예 1 및 3의 상응하는 생성물의 것들과 동일하다.
[실시예 7]
6-아세트아미도-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-p-톨루엔술포닐옥시-피리미딘의 제조.
2,6-디아미노-4-토실옥시-피리미딘의 84g(0.3몰)을 무수테트라히드로푸란 1200ml에 가한다. 70% 과산화수소수 40ml를 수득된 현탁액에 교반하면서 실온에서 적가하여, 용액 상태로 만든다. 이 용액에 교반하면서, 아세트산 무수물 200ml를 40℃에서 1시간 걸쳐 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 더 교반한다. 이어서, 용매를 감압하 증발시키고 잔류물을 냉장고내에서 하룻밤 보관시킨다. 분리되는 물질을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세척하여 건조한다. 이와 같이 목적의 화합물 77g(68%)을 수득한다.
Figure kpo00011
[실시예 8]
6-아미노-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-p-톨루엔술포닐옥시-피리미딘의 제조.
2,6-디아미노-4-토실옥시-피리미딘 2.8g(0.001몰)을 무수에탄올 70ml에 가한다. 70% 과산화수소수 5ml를 수득된 현탁액에 40℃에서 가하고, 이어서 아세트산무수물 3ml을 적가한다. 현탁액을 60℃로 가열하여 균질화하고, 방치하면 투명한 액은 서서히 젖빛으로 변화한다. 박층 크로마토그라피에 의해 반응을 추적해보면 반응이 종료되었고 목적의 화합물에 약간의 디아세틸화합물이 혼입되 있음을 알 수 있다.
반응 혼합물을 여과하여 고체물질 0.35g을 분리한다. 에틸알코올을 증류 제거하고, 잔류물을 냉장고내에 보관하면, 어떠한 생성물 분리도 관찰할 수 있다. 물을 경사분리 시키고 에탄올에 잔류물을 용해시켜 결정성 생성물을 수득한다. 이와 같이 목적의 화합물 1.95g(54%)를 수득한다.
Figure kpo00012
[실시예 9]
6-아미노-1,2-디히드로-1-프로피오닐-옥시-2-이미노-4-클로로피리미딘의 제조.
2,6-디아미노-4-클로로-피리미딘 8.45g(0.06몰)을 t-부탄올 80ml 및 70% 과산화수소 5.3ml의 혼합물에 40℃에서 용해하고, 이어서 온도를 60℃로 높인다. 프로피온산 18ml를 반응온도를 60±2℃로 유지시키는 방법으로 교반하면서 반응혼합물에 가한다. 이어서 반응혼합물을 2시간동안 같은 온도에서 교반한다음 실온으로 냉각한다. 2시간후에 분리된 생성물을 여과하고, 에탄올로 세척하여 건조한다.
6-아미노-1,2-디히드로-1-프로피오닐-옥시-2-이미노-4-클로로피리미딘 6.34g(49%)을 수득한다. 하룻밤을 더 방치한후, 모액으로부터 목적의 생성물 0.6g(4%)을 분리한다.
Figure kpo00013
[실시예 10]
6-아미노-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘 및 ,6-아세트아미도-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-아미노-4-클로로피리미딘의 제조.
2,6-디아미노-4-클로로피리미딘 4.32g(0.03몰)을 에틸아세테이크 43ml와 70% 과산화수소 3ml의 혼합물에 녹인다. 1.5시간동안 걸쳐 초산무수물 12ml를 55 내지 60℃에서 가한다. 반응혼합물을 같은온도에서 30분동안 더 교반한 다음 냉각하여 냉장고에서 하룻밤을 보관한다. 분리된 결정을 여과제거하고 에틸아세테이트로 세척하여 건조한다. 이와 같은 방법으로 6-아세트아미도-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피페리딘 1.80g(25%)을 수득한다.
에틸아세테이트를 함유하는 모액을 10% 수산화나트륨 수용액 40ml로 추출하고 40ml의 물로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트를 함유하는 분획을 증발시켜 원래 체적의 반으로 하고, 침전물을 여과하여 물로 세척한다. 이리하여 6-아미노-1,2-디히드로-1-아세톡시-2-이미노-4-클로로피리미딘 1.25g(20%)을 수득한다.
합쳐진 알칼리 및 수상으로부터 목적의 화합물 0.6(10%)이 그 다음날까지 더 분리된다.
[실시예 11]
6-아세트아미도-1-아세톡시-2-이미노-4-메시틸렌-술포닐옥시-1,2-디히드로피리미딘의 제조.
2,4-디아미노-4-메시틸렌-술포닐옥시-피리미딘 45.8g(0.15몰)을 혼합기, 환류냉각기 및 적하판넬을 사용하여 1000ml짜리 둥근바닥 플라스크내에 테트라히드로푸탄 600ml중에 현탁시킨다. 교반하면서 75% 과산화수소수 20ml(27.2g)을 상기 현탁액에 가하여, 용액상태로 만든다. 이어서 기름욕조상에서 용액의 가열을 시작하고, 혼합물의 온도가 60℃를 초과하지 않는 방법으로 40℃에서 아세트란 무수물 100ml(108.1g, 1.06몰)를 적하시킨다. 그런다음, 반응혼합물을 60℃에서 2시간동안 더 교반시킨다. 이어서 테트라히드푸란을 60℃의 욕조상에서 감압하 증발시키고 잔류물을 냉장고에서 냉각한다. 분리된 물질을 여과하고 테트라히드로푸란으로 세척한다.
건조시킨후 6-아세트아미도-1-아세톡시-2-아미노-4-메시틸렌-술포닐옥시-1,2-디히드로-피리딘 34.6g(56.5%)을 백색 결정형으로 수득한다.
융점 : 162-163℃(분해).
생성물로 크로마토그라피분석에서 일정한 결과를 나타낸다. 화학식 C17H20N4O6S에 대한 분석 :
Figure kpo00014
Figure kpo00015

Claims (6)

  1. 하기 일반 구조식(I)의 신규 피리미딘 유도체.
    Figure kpo00016
    [상기식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 아릴기를 나타내고; X는 염소 또는 브롬원자 또는 임의로 하나 이상의 치환기를 갖는 아릴술포닐옥시기를 나타내고; R0는 수소 또는
    Figure kpo00017
    (여기서 R은 상기한 바와 같다)기를 나타낸다.]
  2. 하기 일반식(II)의 2,6-디아미노-피리미딘 유도체를 하기 일반식(III)의 산무수물과 물 및 과산화수소 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 피리미딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00018
    Figure kpo00019
    Figure kpo00020
    [상기식들에서, R, X 및 R0는 상기 정의한 바와 같다.]
  3. 제2항에 있어서, X가 제2항에서 주어진 바와 동일한 의미를 갖는 일반식(II)의 화합물 1몰에 대하여 2 내지 20몰의 물이 사용되는 피리미딘 유도체의 제조방법.
  4. 하기 일반식(Ib)의 신규 피리미딘 유도체.
    Figure kpo00021
    [상기식에서, R은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 할로겐 원자로 임의로 치환된 아릴기를 나타내고; X는 염소 또는 브롬원자 또는 임의로 하나 이상의 치환기를 갖는 아릴술포닐옥시기를 나타낸다.]
  5. 하기 일반식(II)의 2,6-디아미노-피리미딘 유도체를 하기 일반식(III)의 산무수물과 물 및 과산화수소의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ib)의 피리미딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00022
    Figure kpo00023
    Figure kpo00024
    [상기식들에서, R 및 X는 상기 정의한 바와 같다.]
  6. 하기 일반식(II)의 2,6-디아미노-피리미딘 유도체를 하기 일반식(III)의 산무수물과 물 및 과산화수소의 존재하에 반응시키는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Id)의 피리미딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00025
    Figure kpo00026
    Figure kpo00027
    [상기식들에서, R 및 X는 상기 정의한 바와 같다.]
KR1019870007453A 1986-07-10 1987-07-10 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법 KR920002825B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU2856 1986-07-10
HU862856A HU196061B (en) 1986-07-10 1986-07-10 Process for production of pirimidine-derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR880001610A KR880001610A (ko) 1988-04-25
KR920002825B1 true KR920002825B1 (ko) 1992-04-04

Family

ID=10961393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019870007453A KR920002825B1 (ko) 1986-07-10 1987-07-10 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4780537A (ko)
EP (1) EP0254158B1 (ko)
JP (1) JPS6323871A (ko)
KR (1) KR920002825B1 (ko)
CN (1) CN1022410C (ko)
AT (1) ATE72239T1 (ko)
CA (1) CA1305146C (ko)
CS (1) CS274615B2 (ko)
DD (1) DD263986A5 (ko)
DE (1) DE3776443D1 (ko)
DK (1) DK361187A (ko)
ES (1) ES2033263T3 (ko)
FI (1) FI93543C (ko)
GR (1) GR3004261T3 (ko)
HU (1) HU196061B (ko)
IL (1) IL83154A (ko)
PL (1) PL152106B1 (ko)
SU (1) SU1556538A3 (ko)
ZA (1) ZA875051B (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5051429A (en) * 1984-10-12 1991-09-24 Warner-Lambert Co. "Pyrimidine derivatives"
FR2632954B1 (fr) * 1988-06-15 1990-11-16 Norchim Sarl Procede de preparation de pyrimidine-n-oxydes
US4959475A (en) 1989-01-04 1990-09-25 Lonza Ltd. Process for the production of 2,4-diamino-6-piperidinyl-pyrimidine-3-N-oxide
FR2781481B1 (fr) 1998-07-24 2000-09-15 Oreal Nouveaux 2-amino, 4-alkylamino pyrimidine 3-oxydes et composition les comprenant
KR101418342B1 (ko) * 2013-04-17 2014-07-10 서울대학교산학협력단 현생 조간대 불교란 퇴적층의 퇴적구조 복원 장치
CN114315738B (zh) * 2022-01-15 2023-08-18 重庆东寰科技开发有限公司 一种2,4-二氨基嘧啶-3-氧化物的制备方法
CN114213340B (zh) 2022-02-22 2022-06-07 北京蓝晶微生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶氧化物的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1181657A (en) * 1966-03-31 1970-02-18 Ici Ltd Pyrimidine Derivatives and Compositions Containing them
CH638216A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-deriate.
HU177601B (en) * 1978-10-27 1981-11-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar New process for preparing 6-piperidino-2,4-diamino-pyrimidine-3-oxide
CA1179344A (en) * 1981-07-15 1984-12-11 Jean-Claude Muller Process for the preparation of 6-¬3,6-dihydro-1(2h)- pyridyl| pyrimidine-3-oxides
HU196067B (en) * 1986-07-10 1988-09-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of 6-amin-1,2-dihydro-1-hydroxi-2-imino-4-piperidin-piramidin

Also Published As

Publication number Publication date
DD263986A5 (de) 1989-01-18
CS527487A2 (en) 1991-01-15
EP0254158A3 (en) 1988-03-30
DE3776443D1 (de) 1992-03-12
HUT44520A (en) 1988-03-28
FI93543B (fi) 1995-01-13
PL152106B1 (en) 1990-11-30
IL83154A (en) 1991-07-18
JPS6323871A (ja) 1988-02-01
GR3004261T3 (ko) 1993-03-31
FI873051A0 (fi) 1987-07-10
CN87104693A (zh) 1988-01-20
HU196061B (en) 1988-09-28
SU1556538A3 (ru) 1990-04-07
FI93543C (fi) 1995-04-25
DK361187A (da) 1988-01-11
PL266757A1 (en) 1988-07-07
KR880001610A (ko) 1988-04-25
CA1305146C (en) 1992-07-14
IL83154A0 (en) 1987-12-31
DK361187D0 (da) 1987-07-10
FI873051A (fi) 1988-01-11
CS274615B2 (en) 1991-09-15
EP0254158A2 (de) 1988-01-27
ES2033263T3 (es) 1993-03-16
ATE72239T1 (de) 1992-02-15
CN1022410C (zh) 1993-10-13
ZA875051B (en) 1988-01-15
EP0254158B1 (de) 1992-01-29
US4780537A (en) 1988-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0220518A2 (en) Preparation of substituted and disubstituted pyridine-2,3-dicarboxylate esters
US6066732A (en) Process for the preparation of pyrrolo[2,3-d]pyrimidines
KR920002825B1 (ko) 피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
NO161620B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 8-alkyltio-2-piperazino-pyrimido (5,4-d) pyrimidin-derivater.
NO166712B (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av pyrrolidonderivater.
WO1995004062A1 (en) Synthesis of 4,10-dinitro-2,6,8,12-tetraoxa-4,10-diazatetracyclo[5.5.0.0?5,903,11¿]dodecane
TWI771827B (zh) 製造６－羧基苯並㗁唑衍生物之有效方法
JP2524491B2 (ja) 新規なアミノカルボン酸エステル及びその製法
KR920002127B1 (ko) 6-아미노-1,2-디히드로-1-히드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘의 제조방법
JPH0742269B2 (ja) ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アルキルエステルおよびその製造方法
KR900004038B1 (ko) 대칭 1,4-디하이드로피리딘 디카복실 에스테르의 제조방법
RU2228929C2 (ru) Способ получения 3s-3-амино-3-пиридилпропионовой кислоты и ее производных и промежуточное вещество
JP3516064B2 (ja) ２−アルコキシ−４−ヒドラジノピリミジン化合物及び５−アルコキシ−１，２，４−トリアゾロ［４，３−ｃ］ピリミジン−３（２Ｈ）−チオン化合物の製造におけるそれらの利用
US4163855A (en) Azetidine compounds and process for production
JPH02149550A (ja) Ｎ―（２―カルボキシ―３’，４’―ジメトキシ―シンナモイル）―アンスラニル酸及びその製造方法
JP4014329B2 (ja) キノリン誘導体の精製法
JP3107834B2 (ja) １−アリール−４−オキソピロロ［３，２−ｃ］キノリン誘導体の製造方法
US3494921A (en) 1,4-disubstituted pyridazino(4,5-d) pyridazines
US4259499A (en) Method for preparing 2-sulfochloride benzoates and the use of same in the preparation of saccharin
JPS60190776A (ja) チオフエン化合物類及びその製造方法
FR2604707A1 (fr) Procede de preparation d'un compose therapeutique actif
JPS6111954B2 (ko)
SU1015823A3 (ru) Способ получени таутомеров @ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-1н-индазола и @ -5-амино-4,5,6,7-тетрагидро-2н-индазола
KR100221999B1 (ko) 신규한 트리아졸로피리미딘 유도체와 이의 제조방법
CN112341437A (zh) 一种取代的吡嗪衍生物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
G160 Decision to publish patent application
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 19950320

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee