KR900004038B1 - 대칭 1,4-디하이드로피리딘 디카복실 에스테르의 제조방법 - Google Patents

대칭 1,4-디하이드로피리딘 디카복실 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]
대칭 1,4-디하이드로피리딘 디카복실 에스테르의 제조방법
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 대칭 1,4-디하이드로피리딘 디카복실 에스테르의 화학적인 신규 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R 은 니트로 및/또는 염소에 의해 임의로 일 또는 이치환된 페닐래디칼을 나타내고, R1은 C1내지 C4인 알콕시그룹으로 임의로 치환되는 C1내지 C4인 알킬래디칼을 나타낸다. 그들의 몇가지 제조방법은 이미 공지되어 있다.
참조 문헌에는 하기한 반응 도식에 따라 알데히드를 3-케토카복실 에스테르 및 암모니아와 반응시키는 방법이 기술되어 있다 [참조: Kirchner, Ber. 25,2786(1892)] :
Figure kpo00002
하기한 반응도식에 따라 알데히드를 3-케토카복실 에스테르 및 에나미노카복실 에스테르와 반응시키는 방법이 참조문헌에 기술되어 있다 [참조 : Fox et al. J.Org. Chem.16, 1259 (1951)] :
Figure kpo00003
또한, 하기한 반응도식에 따라 일리덴-3-케토카복실 에스테르를 에나미노 카보실 에스테르와 반응시키는 방법이 참조문헌에 기술되어 있다 [참조 : Knoevenagel, Ber. 31, 743 (1898)] :
Figure kpo00004
알데히드 및 암모니아 양자가 케토카복실 에스테르와 반응하기 때문에, 일리덴 화합물 및 에나민 화합물역시 상기한 앞의 두방법에서 초기에 형성되는 것으로 추정된다 :
상기한 방법의 단점은 일리덴 화합물을 순수한 형태로 유리시키기가 곤란하며, 따라서 1,4-디하이드로피리딘 디카복실 에스테르에 함유된 불순불은 매우 어려운 정제방법에 의해서만 제거할수 있다는 점이다.
1,4-디하이드로피리딘을 약제로써 사용하기 위해서는 이를 화합물을 가능한한 고순도로 만드는 것이 필요하다. 미합중국 특허 제 3,485,847호에 따르면 4-(2'-니트로페닐)-2,6-디메틸-3,5-디카보에톡시-l,4-디하이드로피리딘의 제조시에 박층 크로마트그라피에 의해서 7가지 부산물이 나타난다.
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 일리덴 화합물을 일반식(Ⅲ)의 에나민 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 대칭 1,4-디하이드로피리딘을 제조하는 방법에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)의 일리딘 화합물은 일반식(Ⅳ)의 케토카복실 에스테르를 용매중에서 촉매량의 아민의 아세테이트염 존재하에 -10℃ 내지 100℃에서 일반식 RCHO인 알데히드와 반응시켜서 제조함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00005
상기식에서, R 및 R1은 상기 정의한 바와 같다. 아민의 아세테이트염은 피페리딘 또는 알킬피페리딘 아세테이트, 모폴린 또는 알킬모폴린 아세테이트, 피페라진 또는 알킬피페라진 아세테이트, 피롤리딘 및 알킬피롤리딘 아세테이트 등이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 피페레딘 아세테이트이다. 촉매에서 알킬 래디칼은 탄소 1 내지 4개를 함유하는 것이 바람직하다. 바람직하게 사용하는 용매는 메탄올, 에탄올 및/ 또는 이소프로판올과 같은 지방족 알콜이다. 반응은 20 내지 60℃ 에서 수행하는 것이 바람직하다. 촉매는 일리덴화합물 몰당 0.01내지 0.7몰, 바람직하게는 0.02 내지 0.2몰, 특히 바람직하게는 0.04 내지 0.2를 가하는것이 바람직하다. 일반식(Ⅳ)의 케토카복실 에스테르 몰당 1 내지 2몰, 특히 1몰의 알데히드를 사용하는것이 바람직하다. 일반식(Ⅰ)에서, R이 2-또는 3-니트로페닐래디칼, 2-또는 3-클로로페닐래디칼 또는 2,3-디클로로페닐래디칼을 나타내는 것이 바람직하고, R1이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸 또는 프로폭시에틸래디칼을 나타내는 것이 바람직하다. 일반식(Ⅱ)의 일리덴화합물과 일반식(III)의 에나민 화합물과의 반응은-10 내지 130℃, 바람직하게는 50 내지 100℃ 에서 수행하는 것이 바람직하다. 일리덴 화합물 몰당 1 내지 1.5몰, 바람직하게는 1 내지 1.3몰, 특히 바람직하게는 1 내지 1.2몰의 에나민 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
특별한 태양에 따르면, 반응에 따라 결정 일리덴 화합물이 남아있고, 이 결정 일리덴 화합물이 에나민 화합물과 직접 반응한다. 일리덴-3-케토카복실 에스테르를 고순도 및 우수한 수율로 제조하고, 본 발명에 따른 반응을 사용하여 상기한 촉매존재하에 매우 급속히 유리시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 또한, 1,4-디하이드로피리딘 화합물을 고순도로 제조하고, 상기한 방법으로 유리시킬 수 있다는 것도 밝혀졌다. 더이상의 정제과정을 행하지 않아도, 그들은 부산물을 함유하지 않는다.
본 발명에 따른 방법은 여러장점을 가지고 있다. 본 발명에 따른 방법은 수율이 공지된 방법보다 높을뿐만 아니라, 유리된 생성물은 더 이상의 정제과정을 거칠 필요가 없다. 0-니트로벤즈 알데히드, 메틸아세토 아세테이트 및 메틸 3一아미노크로트네이트를 출발물질로 사용할 경우, 반응 경로는 하기한 도식과 같이 나타낼 수 있다 :
Figure kpo00006
Figure kpo00007
본 발명을 다음의 실시예에 의해서 예시할수 있다.
[실시예 a]
[일리덴카복실 에스테르]
116g(1몰)의 메틸 아세토 아세테이트, 151g(1몰)의 2=니트로벤즈알데히드, 2.4g(0.04몰)의 빙초산 및 3.4g(0.04몰)의 피페리딘을 실온에서 교반하면서 차례로 650ml의 이소프로판올에 가한다. 혼합물을 40℃로 가온하고 이온도에서 15분동안 유지시킨다. 이어서 20℃로 냉각하고 16분동안 교반한 다음 0℃로 냉각하고 이온도에서 1시간동안 교반한다. 표면에 떠오르는 용액을 석션으로 제거하고, 걸정을 130ml의 빙냉한 이소프로판올로 원심분리하고 석션으로 제거한다.
생성된 메틸 2-(2'-니트로벤질리덴) 아세토 아세테이트를 실시예 b에서 기술된 것과 동일한 용기내에서 즉시 반응시킨다.
메틸 2-(2'-니트로벤질리덴) 아세토 아세테이트를 분리하고 건조하여 융점 99 내지 101℃인 황색 결정 241.7g(이론적인 수율의 97%)을 수득한다. 0.04몰의 피페리딘 아세테이트 대신 다른량의 촉매를 사용할경우, 수득되는 수율은 다음과 같다.
촉매량 수율(%)
0.08몰 96.5
0.16몰 97.6
0.5몰 99.9
[실시예b]
750ml의 메탄올 및 111.5g(0.97몰)의 메틸 3-아미노크로토네이트를 실시예 a)에 따라 제조되어 이소프로판올에 적신 메틸 2-(2'-니트로벤질리덴) 아세테이트에 가한다. 혼합물을 환류(약65℃)로 가열하고 이온도에서 36시간동안 유지시킨다. 0℃로 냉각시킨후, 생성된 결정을 유리시키고 130ml의 메탄올 및 500ml의 물로 세척하여 흡인 건조시켜서 융점 171 내지 175℃(이론적인 수율의 87%)인 4-(2-니트로페닐)-2,6-디메틸-3,5-디카보메톡시-1,4-디하이드로피리딘 302g(0.87)을 수득한다. 머크사 제품인 실리카겔코팅관 상에서 박층 크로마토그라피 (유동상, 클로로포름 : 아세톤 : 석유에테르=3 : 2 : 5) 한 결과 부산물이 전혀 나타나지 않았다.
[대조 실시예]
미합중국 특허 제 3,485,847호의 실시예 1 에 의하면, 4-(2-니트로페닐)-2,6-디메틸-3,5-디카보에톡시-1,4-디하이드로피리딘을 다음과 같이 수득하였다 :
수율(%) 80
부산물(수) 7
색 적갈색
동일한 화합물을 본 발명에 따른 상기 방법 a 및 b에 따라 다음과 같이 수득했다 :
수율(%) 85
부산물(수) 무
색 황색

Claims (7)

  1. 일반식(Ⅱ)의 일리덴 화합물을 일반식(III)의 에나민 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 대칭 1,4-디하이드로피리딘을 제조하는 방법에 있어서, 상기 일반식(Ⅱ)의 일리덴 화합물은 일반식(Ⅳ)의 케토카복실 에스테르를 용매중에서 촉매량의 아민의 아세테이트염 존재하에 -10℃ 내지 100℃에서 일반식 RCHO인 알데히드와 반응시켜서 제조함을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00008
    상기식에서, R은 니트로 및/ 또는 염소에 의해 임의로 일 또는 이 치환된 페닐래디칼을 나타내고, R1은 C1내지 C4인 알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 C1내지 C4인 알킬래디칼을 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 반응을 20 내지 60℃에서 수행함을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 일리덴 화합물 몰당 0.01 내지 0.7몰의 촉매를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 일리덴 화합물 몰당 0.02 내지 0.2몰의 촉매를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 일리덴 화합물 몰당 0.04 내지 0.2몰의 촉매를 사용함을 특징으로 하는 제조방법
  6. 제 1 항에 있어서, 케토카복실 에스테르 몰당 1 내지 2몰의 알데히드를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 케토카복실 에스테르 몰당 1몰의 알데히드를 사용함을 특징으로 하는 제조방법.
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