DE4423445A1 - Katalysatorverfahren zur Herstellung von Nifedipin - Google Patents

Katalysatorverfahren zur Herstellung von Nifedipin

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Ulrich Dr Rosentreter
Mathias Dr Stubbe
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Herstellungsverfahren für Nifedipin.
Aus EP-A-124 742 ist bereits bekannt, Nifedipin durch Umsetzung von 2-(2′-Nitrobenzyliden)acetessigsäuremethylester und 3-Aminocrotonsäuremethyl­ ester in Methanol herzustellen. Zur Erreichung hoher Ausbeuten benötigt man nach dem bisher bekannten Verfahren sehr lange Reaktionszeiten. So werden die Benzylidenverbindung und der Aminocrotonsäureester z. B. 36 Stunden unter Rückfluß bei 65°C erhitzt. Dabei werden Ausbeuten von ca. 80 bis 87% der Theorie erhalten.
Nifedipin ist ein anerkannter Arzneimittelwirkstoff, der weltweit und in großen Mengen medizinisch angewendet wird. Für solche Arzneiwirkstoffe besteht ein besonderes Interesse an einem wirtschaftlichen Herstellverfahren, das den Wirkstoff in hoher Reinheit und guten Ausbeuten liefert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Nifedipin durch Umsetzung von 2-(2′-Nitrobenzyliden)acetessigsäuremethylester mit 3 -Amino­ crotonsäuremethylester in Methanol als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysator eine niedere Carbonsäure in Mengen von 0,001 bis 0,05 Mol pro Mol Benzylidenverbindung einsetzt.
Als bevorzugte Katalysatoren seien Essigsäure und/oder Propionsäure genannt. Sie können einzeln oder als Gemisch eingesetzt werden, vorzugsweise in Mengen von 0,004 bis 0,01 Mol pro Mol 2-(2′-Nitrobenzyliden)acetessigsäuremethylester.
Der Katalysator wird vorzugsweise 3 bis 10 Stunden, insbesondere 6 bis 8 Stunden nach Reaktionsbeginn zugegeben.
Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 55 bis 85°C, insbesondere wird die Reaktion bei der Siedetemperatur von Methanol durchgeführt.
Die Umsetzung kann vorzugsweise in einem Druckbereich von 0,8 bis 3,5 bar, insbesondere bei Normaldruck durchgeführt werden.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß der Zusatz von katalytischen Mengen einer niederen Carbonsäure zu einer beträchtlichen Verkürzung der Reaktionszeit und zu einer Erhöhung der Ausbeute von 4 bis 6% der Theorie führt, ohne das eine Qualitätsminderung wie z. B. geringere Reinheit des erhaltenen Nifedipins eintritt. Bei dem bekannten Verfahren gemäß EP-A 124 742 wurde eine Reaktionszeit von 36 Stunden benötigt. Erwartungsgemäß sollte eine signifikante Reduzierung der Reaktionszeit zu Minderausbeuten und zu verunreinigtem Produkt führen. Durch Zugabe des ausgewählten Säurekatalysators wie z. B. Essigsäure wird eine Beschleunigung der zu Nifedipin führenden Reaktion um den Faktor 2 bis 4 erreicht bei höherer Ausbeute und gleichbleibender Qualität des Endprodukts.
Ausführungsbeispiele Beispiel 1
50,8 g (0,44 mol) 3-Aminocrotonsäuremethylester werden zusammen mit 100 g (0,4 mol) 2-Nitrobenzylidenmethylester in 100 ml Methanol zum Sieden erhitzt. Nach 8 Stunden Rückfluß werden 0,2 ml Eisessig zugegeben und weitere 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur abkühlen und kühlt weiter im Eisbad auf ca. 0°C ab. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit kalten Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 128,7 g (= 93% der Theorie) Nifedipin.
Beispiel 2
152,4 g (1,32 mol) 3-Aminocorotonsäuremethylester werden zusammen mit 300 g (1,2 mol) 2-Nitrobenzylidenmethylester in 960 ml Methanol zum Sieden erhitzt. Nach 4 Stunden Rückfluß werden aus der Reaktionslösung innerhalb von 4 Stunden 660 ml Methanol abdestilliert. Dann werden 0,6 ml Eisessig zugegeben und der Ansatz wird weitere 8 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Dann läßt man den Ansatz auf Raumtemperatur abkühlen und kühlt weiter im Eisbad auf ca. 0°C ab. Das Kristallisat wird abgesaugt und mit kaltem Methanol gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 378,8 g (= 91,2% der Theorie) Nifedipin.

Claims (4)

1. Verfahren zur Herstellung von Nifedipin durch Umsetzung von 2-(2′-Nitro­ benzyliden)acetessigsäuremethylester und 3-Aminocrotonsäuremethylester in Methanol als Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 40 und 100°C, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Gegenwart von katalytischen Mengen einer niedrigen Carbonsäure durchführt.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Katalysatoren Essigsäure und/oder Propionsäure in Mengen von 0,001 bis 0,05 Mol pro Mol der Benzylidenverbindung einsetzt.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion bei Normaldruck und bei Temperaturen zwischen 55 und 85°C durchführt.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Katalysator 3 bis 10 Stunden nach Reaktionsbeginn zugibt.
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