DK160488B - Fremgangsmaade til fremstilling af symmetriske 1,4-dihydropyridiner - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af symmetriske 1,4-dihydropyridiner Download PDFInfo
- Publication number
- DK160488B DK160488B DK178584A DK178584A DK160488B DK 160488 B DK160488 B DK 160488B DK 178584 A DK178584 A DK 178584A DK 178584 A DK178584 A DK 178584A DK 160488 B DK160488 B DK 160488B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- formula
- moles
- acid ester
- ketocarboxylic acid
- aldehyde
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- -1 enamine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 8
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims abstract 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 abstract 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- WFNGAIVVQLEDRI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O WFNGAIVVQLEDRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- SYHPGXUWPYJXOO-UHFFFAOYSA-N 1,4-dihydropyridine-2,3-dicarboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=C(C(O)=O)NC=CC1 SYHPGXUWPYJXOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N acoh acetic acid Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O YBCVMFKXIKNREZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000006225 propoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C201/00—Preparation of esters of nitric or nitrous acid or of compounds containing nitro or nitroso groups bound to a carbon skeleton
- C07C201/06—Preparation of nitro compounds
- C07C201/12—Preparation of nitro compounds by reactions not involving the formation of nitro groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Manufacture Of Tobacco Products (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Air Supply (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Magnetic Ceramics (AREA)
Description
DK 160488 B
Den foreliggende opfindelse angår en kemisk egenartet fremgangsmåde til fremstilling af kendte symmetriske 1,4--dihydropyridiner.
Der kendes allerede adskillige fremgangsmåder til 5 fremstilling deraf.
Kirchner, Ber. 25. 2786 (1892) omhandler omsætningen af aldehyder med 3-ketocarboxylsyreestere og ammoniak i henhold til følgende reaktionsskema: 10 R \ / RCHO + 2 Rj-CO-CHj-COORj 4 NH3 —* ^^X^OORj 1 1 <1 Ari 15
Fox et al., J. org. Chem. 16, 1259 (1951) omhandler omsætningen af aldehyder med 3-ketocarboxylsyreestere og enaminocarboxylsyreestere i henhold til følgende reaktions-20 skema: R20°c coor, RCHO + R1-CO-CH2-COOR2 + R1 -C=CH-COOR2 -> β j/ NH0 I I .
25 N NR
*1 H 1
Knoevenagel, Ber. 11/ 743 (1898) omhandler omsætningen af yliden-3-ketocarboxylsyreestere med enamincarboxylsyre-30 estere i henhold til følgende reaktionsskema:
R H
R,OOC ~ C00R~
^COR h J
R-CH=C + R.-C=CH-COOR, -> 35 ^C00R2 m, ,/\ A, 1 >» \R, 2
DK 160488 B
Da både aldehyder og ammoniak reagerer med ketocarb-oxylsyreestere, må det antages, at ylidenforbindelsen og enaminforbindelsen også ved de to førstnævnte fremgangsmåder dannes først.
5 Ulemperne ved de nævnte fremgangsmåder er, at yliden- forbindelserne kun vanskeligt kan isoleres i ren form, og at 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreesterne derfor stadig indeholder forureninger, som kun meget vanskeligt kan fjernes ved rensningsmetoder.
10 Med henblik på anvendelsen af 1,4-dihydropyridinerne som lægemiddel er det nødvendigt, at disse forbindelser kan fås med en høj renhedsgrad. Således har der eksempelvis ved fremstillingen af 4-(2'-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarb-ethoxy-1,4-dihydropyridin ifølge US patentskrift nr.
15 3.485.847 kunnet konstateres syv biprodukter ved tyndtlags- chromatograf i.
Fra Organic Reactions, 15, 204 f.f. (1967), jfr.
især side 265, 271 og 478, er det kendt, at udbyttet af en Knoevenagel-kondensation, f.eks. med aceteddikeester, for- 20 bedres ved anvendelse af visse aminacetater som katalysator.
I dette littera tur sted er der imidlertid ikke tale om, at man ved anvendelse af piperidinacetat som katalysator kan opnå ylidenforbindelser med uventet høj renhed og i fortrinlige udbytter. På baggrund af denne kendte teknik kunne det 25 ikke forventes, at man ved anvendelse af piperidinacetat som katalysator ved den her omhandlede, i det følgende definerede fremgangsmåde kunne fremstille såvel ylidenforbindelser som ud fra disse fremstillede dihydropyridiner i højt udbytte og med høj renhed.
30 Den foreliggende opfindelse angår således en frem gangsmåde til fremstilling af symmetriske 1,4-dihydropyri-diner med den almene formel
R
35 VccM co°8] (I) l 1 · CH3/ Η Χ<=»3
DK 160488B
3 i hvilken R betyder en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret én eller to gange med nitro og/eller chlor, og R1 betyder en C1-C4-alkylgruppe, som eventuelt er substitueret med en C1-c4-alkoxygruppe, ved omsætning af et aldehyd med 5 formlen RCHO med en ketocarboxylsyreester med formlen ch3-c-ch2~coor1 II (IV) 0 10 og en enaminforbindelse med formlen ch3-c=ch-coor1 1 (in) nh2 15 hvor R og R^^ har den ovenfor angivne betydning, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at aldehydet med formlen RCHO først omsættes med ketocarboxylsyreesteren med formlen 20 CH3-C-CH2“COOR2 II (IV) o i en lavere alkanol i nærværelse af piperidinacetat i en 25 mængde på fra 0,01 til 0,7 mol pr. mol ketocarboxylsyreester ved temperaturer fra -10°C til 100°C til dannelse af en ylidenforbindelse med formlen COCHo 30 / R-CH=C (II), \ COOR! 35 som derefter omsættes med enaminforbindelsen med formlen (III) på sædvanlig måde.
Som lavere alkanol anvendes der fortrinsvis en alipha-tisk alkohol, f.eks. methanol, ethanol og/eller isopropanol. Omsætningstemperaturerne ligger fortrinsvis på 20-60*C.
40 i
DK 160488 B
4 ! !
Piperidinacetatkatalysatoren tilsættes som nævnt i mængder fra 0f01 til 0,7 mol, men fortrinsvis fra 0,02 til 0,2 mol, især fra 0,04 til 0,2 mol pr. mol ketocarboxyl- j syreester. i 5 Pr. mol ketocarboxylsyreester med formlen IV kan der j fortrinsvis anvendes 1 til 2 mol, især 1 mol aldehyd. | I formlen I betyder R fortrinsvis en 2- eller 3-nitro-phenylgruppe, en 2- eller 3-chlorphenylgruppe eller en 2,3--dichlorphenylgruppe, og betyder fortrinsvis methyl, 10 ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl eller en propoxyethyl-gruppe.
Omsætningen af ylidenforbindelsen med formlen II med enaminforbindelsen med formlen III sker ved temperaturer fra -10 til 130°C, fortrinsvis fra 50 til 1006C.
15 Pr. mol ylidenforbindelse kan der fortrinsvis anvendes fra 1 til 1,5 mol, men fortrinsvis fra 1 til 1,3, især fra 1 til 1,2 mol af enaminforbindelsen.
Det må betegnes som afgjort overraskende, at yliden--3-ketocarboxylsyreesterne ved den omhandlede omsætning i 20 nærværelse af piperidinacetat fremkommer i stor renhed og særdeles godt udbytte og kan isoleres særdeles godt.
Endvidere må det betegnes som overraskende, at 1,4--dihydropyridinforbindelserne på den beskrevne måde fremkommer i så stor renhed og kan isoleres. De nævnte forbindelser 25 indeholder - uden yderligere rensning - ingen biprodukter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har en række fordele.
Således er udbyttet større end ifølge de kendte fremgangsmåder, og det isolerede produkt behøver ikke at blive 30 underkastet nogen yderligere rensningstrin.
Såfremt der som udgangsstoffer anvendes o-nitrobenz-aldehyd, aceteddikesyremethylester og 3-aminocrotonsyreme-thylester, kan reaktionsforløbet illustreres ved hjælp af følgende formelskema:
DK 160488 B
l 5 i i
° I
At 5 KJI + CH3 -C-CHj -CO-O-CH.
O
-^ rAf*0* ' l0 ^•ch»c-C0-CH» xC0-0CH8 *' (Øf0· /CO-CHs i CH=C + H3 c-c=ch-co-och, n°°-°ch’ h, 20 -_\ Cl 25 CH3°2C vA. C022CH3 CH, Å Jl 3 N CH3
H
30 35 6 *
DK 160488 B
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal illustreres nærmere i de følgende eksempler: a) Ylidencarboxylsyreester 5
Til 650 ml isopropanol sættes der ved stuetemperatur og under omrøring i følgende rækkefølge: 116 g (1 mol) aceteddikesyremethylester, 151 g (1 mol) 2--nitrobenzaldehyd, 2,4 g (0,04 mol) iseddike og 3,4 g 10 (0,04 mol) piperidin.
Der opvarmes til 40°C, og denne temperatur opretholdes i 15 minutter.
Derefter afkøles der til 20*C, og der efterrøres i 16 timer. Der afkøles derpå til 0eC, og der efterrøres ved 15 denne temperatur i 1 time. Dernæst fraskilles den ovenstående opløsning ved sugning, krystallisatet centrifugeres fra med 130 ml iskold isopropanol, og dette fraskilles ved sugning.
Den fremkomne 2—(2'-nitrobenzyliden)-aceteddikesyremethylester omsættes straks i den samme beholder, som be-20 skrevet i b).
Ved at isolere 2-(2'-nitrobenzyliden)-aceteddikesyre-methylesteren og tørre denne fås der 241,7 g af et gult krystallisat (97% af det teoretiske udbytte) med smp.
99-101°C.
25 Såfremt der i stedet for 0,04 mol piperidinacetat anvendes andre katalysatormængder, fås der følgende udbytter: Mængde Udbytte (%) 0,08 mol 96,5 0,16 mol 97,6 30 0,5 mol 99,9 b) Til den ifølge a) fremstillede, isopropanolfugtige 2-(2'-nitrobenzyliden)-aceteddikesyremethylester sættes der 750 ml methanol og 111,5 g (0,97 mol) 3-aminocrotonsyreme- 35 thylester. Der opvarmes til tilbagesvaling (ca. 65°C), og denne temperatur opretholdes i 36 timer.
7
DK 160488 B
Efter afkøling til 0°C isoleres det fremkomne krystal-lisat, vaskes med 130 ml methanol og 500 ml vand og fraskilles ved tørsugning.
Der fås 302 g (0,87 mol) 4-(2-nitrophenyl)-2,6-dime-5 thyl-3,5-dicarbmethoxy-l, 4-dihydropyridin med et smeltepunkt på 171-175eC (87% af det teoretiske udbytte).
Tyndtlagschromatografi på Merck-kiselgelfærdigplader (løbemiddel: chloroform:acetone:petroleumsether = 3:2:5) viser ingen synlige biprodukter.
10
Sammenlioninasforsøg
Der arbejdes ifølge eksempel 1 i US patentskrift nr. 3.485.847, og der fås 4-(2-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5--dicarboethoxy-1,4-dihydropyridin som følger: 15
Udbytte (%) 80
Biprodukter (antal) 7
Farve rødbrun 20 Den samme forbindelse fremstilles ifølge den oven nævnte, her omhandlede fremgangsmåde a og b. Der opnås følgende tilsvarende værdier:
Udbytte (%) 85 25 Biprodukter (antal) ingen
Farve gul
Claims (6)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af symmetriske 1,4-dihydropyridiner med den almene formel
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 10 net ved, at omsætningen gennemføres ved 20-60“C.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes fra 0,02 til 0,2 mol katalysator.
3. CH3 10 i hvilken R betyder en phenylgruppe, som eventuelt er substitueret én eller to gange med nitro Og/eller chlor, og Rj^ betyder en C^-C^j-alkylgruppe, som eventuelt er substitueret med en C^-C^j-alkoxygruppe, ved omsætning af et aldehyd med 15 formlen RCHO med en ketocarboxylsyreester med formlen CH3 -OCH2 “COOR^ II (IV) 0 20 og en enaminforbindelse med formlen ch3-c=ch-coor1 1 (III)
25 NH2 hvor R og R^ har den ovenfor angivne betydning, kendetegnet ved, at aldehydet med formlen RCHO først omsæt-30 tes med ketocarboxylsyreesteren med formlen CH3-C-CH2”COOR1 II (iv) O 35 i en lavere alkanol i nærværelse af piperidinacetat i en mængde på fra 0,01 til 0,7 mol pr. mol ketocarboxylsyreester ved temperaturer fra -10°C til 100eC til dannelse af en ylidenforbindelse med formlen DK 160488B COCH3 / R-CH=C (II), \
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 15 net ved, at der pr. mol ketocarboxyl syreester anvendes fra 0,04 til 0,2 mol katalysator.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes 1-2 mol aldehyd.
5 COOR^ som derefter omsættes med enaminforbindelsen med formlen (III) på sædvanlig måde.
5 R Rl00c si,«0*, llf (d ch/^n
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes 1 mol aldehyd.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3312216A DE3312216A1 (de) | 1983-04-05 | 1983-04-05 | Verfahren zur herstellung von symmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| DE3312216 | 1983-04-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK178584D0 DK178584D0 (da) | 1984-04-04 |
| DK178584A DK178584A (da) | 1984-10-06 |
| DK160488B true DK160488B (da) | 1991-03-18 |
| DK160488C DK160488C (da) | 1991-08-26 |
Family
ID=6195495
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK178584A DK160488C (da) | 1983-04-05 | 1984-04-04 | Fremgangsmaade til fremstilling af symmetriske 1,4-dihydropyridiner |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0124742B1 (da) |
| JP (1) | JPH0662564B2 (da) |
| KR (2) | KR840008647A (da) |
| AT (1) | ATE36849T1 (da) |
| AU (1) | AU558122B2 (da) |
| CA (1) | CA1234573A (da) |
| DE (2) | DE3312216A1 (da) |
| DK (1) | DK160488C (da) |
| ES (1) | ES8501752A1 (da) |
| FI (1) | FI78471C (da) |
| GR (1) | GR81898B (da) |
| HU (1) | HU192546B (da) |
| IE (1) | IE57181B1 (da) |
| IL (1) | IL71425A (da) |
| NO (1) | NO166178C (da) |
| PH (1) | PH20992A (da) |
| PT (1) | PT78365B (da) |
| ZA (1) | ZA842510B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3312283A1 (de) * | 1983-04-05 | 1984-10-18 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern |
| DE3508533A1 (de) * | 1985-03-09 | 1986-09-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur herstellung von benzylidenverbindungen |
| US4771057A (en) * | 1986-02-03 | 1988-09-13 | University Of Alberta | Reduced pyridyl derivatives with cardiovascular regulating properties |
| DE4423445A1 (de) * | 1994-07-05 | 1996-01-11 | Bayer Ag | Katalysatorverfahren zur Herstellung von Nifedipin |
| DE19727350C1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Nifedipin |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1670824C3 (de) * | 1967-03-20 | 1978-08-03 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 1,4-Dihydropyridin-33-dicarbonsäurealkylester |
| DE1792764C3 (de) * | 1967-03-20 | 1981-04-23 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Coronarmittel |
| DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| US4370334A (en) * | 1975-07-02 | 1983-01-25 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1,4-Dihydro-pyridine derivatives and methods of using same |
| DE2549568C3 (de) * | 1975-11-05 | 1981-10-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 2,6-Dimethyl-3-methoxycarbonyl-4- (2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-5- carbonsäureisobutylester, mehrere Verfahren zu seiner Herstellung sowie ihn enthaltende Arzneimittel |
| JPS5936896B2 (ja) * | 1976-10-21 | 1984-09-06 | 住友化学工業株式会社 | α−アセチル桂皮酸エステル誘導体、その製造法および該化合物よりなる除草剤 |
| CA1117117A (en) * | 1978-10-10 | 1982-01-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| JPS5529990A (en) * | 1979-03-19 | 1980-03-03 | Wako Pure Chem Ind Ltd | Activity measurement of monoamine oxidase (mao) |
-
1983
- 1983-04-05 DE DE3312216A patent/DE3312216A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-03-22 NO NO841142A patent/NO166178C/no not_active IP Right Cessation
- 1984-03-26 DE DE8484103304T patent/DE3473756D1/de not_active Expired
- 1984-03-26 EP EP84103304A patent/EP0124742B1/de not_active Expired
- 1984-03-26 AT AT84103304T patent/ATE36849T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-04-02 IL IL71425A patent/IL71425A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-04-02 JP JP59063438A patent/JPH0662564B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-04-03 ES ES531236A patent/ES8501752A1/es not_active Expired
- 1984-04-03 PH PH30491A patent/PH20992A/en unknown
- 1984-04-03 PT PT78365A patent/PT78365B/pt unknown
- 1984-04-03 CA CA000451158A patent/CA1234573A/en not_active Expired
- 1984-04-03 FI FI841336A patent/FI78471C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-04-03 GR GR74294A patent/GR81898B/el unknown
- 1984-04-04 AU AU26416/84A patent/AU558122B2/en not_active Expired
- 1984-04-04 ZA ZA842510A patent/ZA842510B/xx unknown
- 1984-04-04 DK DK178584A patent/DK160488C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 IE IE828/84A patent/IE57181B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-04-04 KR KR1019840001767A patent/KR840008647A/ko active Granted
- 1984-04-04 KR KR1019840001767A patent/KR900004038B1/ko not_active Expired
- 1984-04-05 HU HU841337A patent/HU192546B/hu unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU575025A3 (ru) | Способ получени 4-арил-1,4-дигидропиридинов или их солей | |
| JPS5813535B2 (ja) | アシルジアミンの製法 | |
| US4600778A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| DK160488B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af symmetriske 1,4-dihydropyridiner | |
| EP0124743B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4-Di-hydropyridindicarbonsäureestern | |
| US5808084A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| HU198200B (en) | Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid | |
| US4400520A (en) | Novel process for preparing isoindoline derivatives | |
| FI78472C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av osymmetriska 1,4-dihydropyridindikarboxylsyraestrar. | |
| DK161701B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere | |
| EP0578849B1 (en) | Process for the preparation of 1,3-dioxane-4,6-dione derivates | |
| JPH06184109A (ja) | スクアリリウム系化合物 | |
| CZ285313B6 (cs) | Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu | |
| IE57630B1 (en) | Process for the preparation of unsymmetrical 1,4-dihydro-pyridinedicarboxylic esters | |
| SU1099842A3 (ru) | Способ получени 4-/2-нитрофенил/-2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина | |
| NL193589C (nl) | Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. | |
| KR900009008B1 (ko) | 비대칭 1,4-디하이드로피리딘디카복실산 에스테르의 제조방법 | |
| JPH02202871A (ja) | ３―フェニルピロール誘導体の製造方法 | |
| BE900511A (fr) | Procede de preparation d'esters d'acides 1,4-dihydro-pyridine-dicarboxyliques dissymetriques. | |
| JP3725587B2 (ja) | アミノ基含有安息香酸エステル誘導体 | |
| DK149042B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 2-acetamidokanelsyrer | |
| KR0135516B1 (ko) | 3-페닐피롤 유도체의 제조방법 | |
| HU192992B (en) | Process for preparing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid | |
| FR2671552A1 (fr) | Procede de preparation de thiazolyl-2 oxamates d'alkyle. | |
| WO2012123966A1 (en) | Process for the preparation of 4 -substituted -1, 4-dihydropyridines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |