CZ285313B6 - Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu - Google Patents
Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ285313B6 CZ285313B6 CS891454A CS145489A CZ285313B6 CZ 285313 B6 CZ285313 B6 CZ 285313B6 CS 891454 A CS891454 A CS 891454A CS 145489 A CS145489 A CS 145489A CZ 285313 B6 CZ285313 B6 CZ 285313B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compound
- process according
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Způsob přípravy sloučeniny vzorce I, při němž se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde n je 1 nebo 3 přičemž, když n je 1, potom R značí skupinu vzorce /a/ nebo /b/ a když n je 3, potom R znamená vodík, s methylacetoacetátem vzorce CH.sub.3.n.-CO-CH.sub.2.n.-COOCH.sub.3.n. a případně a aminosloučeninou obecného vzorce IV, kde Z je skupina vzorce /c/, k je 1 a oba symboly p jsou 0, nebo Z značí přímou nebo rozvětvenou alkyanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo uhličitanový, hydrogenuhličitanový nebo hydroxylový anion, k je 1 a oba symboly p jsou 1 nebo k je 0, jeden z obou symbolů p je 0 a další je 1, v inertním rozpouštědle. Uvedená sloučenina vzorce I, označovaná také jako nifedipin, je známým antagonistou vápníku a hodí se pro léčení hypertenze.ŕ
Description
Způsob přípravy dimethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl—4-(2'-nitrofenyI)pyridin-3,5-dikarboxylátu
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy dimethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu dále uvedeného vzorce I, označovaného také názvem nifedipin.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že nifedipin je cenným antagonistou vápníku, široce používaný při léčení hypertenze všech druhů a onemocnění srdečního svalu /US patent č. 31485,847/.
Pro přípravu nifedipinu jsou známé různé metody. A. Hantzsch [Justus Liebigs Annalen der Chemie 215, 1 /1882/] popisuje obecnou metodu pro přípravu 1,4-dihydropyridinových derivátů reakcí aldehydu s esterem kyseliny 3-ketokarboxylové za přítomnosti přebytku amoniaku. Reakce je znázorněna v reakčním schématu A.
R- CHO + 2 Rf - CO- CH2- COOR2+ NH3 /přebytek/
reakční schéma A
Další obecný způsob A. Hantzsch-Beyera [C. Beyer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24, 1662 /1891/] je ukázán v reakčním schématu B.
reakční schéma B
Podle tohoto způsobu se nechá reagovat aldehyd s dvěma ekvivalenty esteru enaminokarboxylové kyseliny. E. Knoevenagel [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 743 /1898/] propracoval reakci esteru yliden karboxylové kyseliny a esterů enaminokarboxylové kyseliny. Tato reakce je znázorněna v reakčním schématu C
CORf
R—CH = CZ xcoor2
R!-C= ch-coor2 I nh2
reakční schéma C
- 1 CZ 285313 B6
Η. H. Fox et al. [J. Org. Chem. 16, 1259 /1951/] studoval reakci aldehydů, esterů 3ketokarboxylové kyseliny a esterů enaminokarboxylové kyseliny. Reakce je ukázána v reakčním schématu D
R- CHO+ Rí- CO- CH2- COOR2+ Rr C = CH- COOR2NH2
reakční schéma D
Podle DOS č. 2,117,571 se dihydropyridiny připraví reakcí nitrofenylbenzylidenacetoacetátu s esterem β-aminokrotonové kyseliny nebo s amoniakem a acetoacetátem. Reakce je znázorněna v reakčním schématu E
COOR!
R -CH = CZ + CH3- C = CH- COOR2 nebo CH3- CO - CH2- COOR2+ NH3 -----► xcoch3 I nh2
reakční schéma E
Výše uvedené metody byly aplikovány pro přípravu nifedipinu. Podle německého patentu č. 1,620,827 se nifedipin připraví reakcí 2-nitrobenzaldehydu s methylacetoacetátem v methanolu za přítomnosti přebytku amoniaku. Získá se však červenohnědý nifedipin znečištěný četnými vedlejšími produkty. Maďarský patent č. 192,546 obsahuje kritické zhodnocení tohoto způsobu a je zde uvedeno, že při reprodukci příkladu 1 německého patentu č. 1,620,827 se získá nifedipin znečištěný sedmi vedlejšími produkty.
Maďarský patent č. 192,546 se týká modifikované a zlepšené formy výše uvedené Knoevenagelovy syntézy aplikované na přípravu symetrických 1,4-dihydropyridindikarboxylátů, včetně nifedipinu.
V prvním stupni syntézy se nechá 2-nitrobenzaldehyd reagovat s methylacetoacetátem za přítomnosti katalytického množství /0,01 až 0,7 molu, vztaženo na 1 mol methylacetoacetátu /piperidinacetátu a získá se methyl-2-nitrobenzylidenacetoacetát ve vysokém výtěžku 97 %. Tento produkt se nechá reagovat po nebo bez izolace s methyl-3-aminokrotonátem. Výtěžek druhého stupně je 87 %, celkový výtěžek obou stupňů je 84,4 %. Podle uvedeného maďarského patentu neobsahuje nifedipin podle chromatografie v tenké vrstvě žádné vedlejší produkty /desky podle Mercka potažené silikagelem; jako eluens směs chloroformu, acetonu a petroletheru v poměru 3:2:5/.
V průběhu dřívějších postupů, zejména v případě syntézy Hantzschova typu, jestliže je přítomen během celé reakce volný amoniak mohou nastat nežádoucí reakce a mohou se vytvořit vedlejší produkty znečišťující konečný produkt. Protože jsou požadavky Pharmacopoeia na nifedipin
-2 CZ 285313 B6 velmi vysoké a standard jakosti pro léky se stále zvyšuje, je zapotřebí připravit nifedipin o vysoké čistotě, bez znečištěnin.
Použití způsobu uvedeného v maďarském patentu č. 192,546 v průmyslovém měřítku, má několik nedostatků. Z ekonomického hlediska je nepříznivé, že poloviční množství esterové složky použité při reakci je tvořeno nákladným methyl-3-aminokrotonátem. Další nevýhodou je dlouhá celková reakční doba. V prvním stupni je reakční doba pro vytvoření methyl-2nitrobenzylidenacetoacetátu 16 hodin, zatímco ve druhém stupni vyžaduje převedení uvedené ylidenové sloučeniny na nifedipin 36 hodin. Celková reakční doba je 52 hodin. Použitý methyl3-aminokrotonát se musí připravovat odděleně a je nákladnější.
Úkolem vynálezu je vyvinout hospodárný způsob výroby nifedipinu v průmyslovém měřítku, který by vyžadoval kratší reakční dobu a při němž by bylo možno získat čistý produkt neobsahující nečistoty.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy dimethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl—4-(2'-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu vzorce I
HjCOOO
HjC
(I) jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) kde n je 1 nebo 3, přičemž, když n je 1, potom R značí skupinu vzorce (a)
(a) nebo (b)
-3 CZ 285313 B6
a když n je 3, potom R znamená vodík, s methylacetoacetátem vzorce ΠΙ ch3-co-ch2-cooch3(m) a případně s aminosloučeninou obecného vzorce IV /H6η /z /k— /H/p“ kde Z je skupina vzorce (c)
CH3-C=CH-COOCH3 (IV) (c) k je 1 a oba symboly p jsou 0, nebo Z značí přímou nebo rozvětvenou alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo uhličitanový, hydrogenuhličitanový nebo hydroxylový anion, k je 1 a oba symboly p jsou 1, nebo k je 0, jeden z obou symbolů p je 0 a další je 1, v inertním rozpouštědle.
Podle vynálezu se použije jako výchozí látka l-methoxy-l-/2'-nitrofenyl/-N-/2'-nitrofenyl/-methylenmethanamin obecného vzorce IIA
(IIA) což je sloučenina obecného vzorce Π, kde Rje skupina vzorce /a/ a n je 1. Reakce je ukázána v reakčním schématu F.
-4CZ 285313 B6
+ 3 CH3-CO-CH2- COOCH3+ CH3-C = CH-COOCH3 NH2 nebo
NH3+ CH3-CO- CH2-COOCH3
CH3
H3C reakční schéma F
V průběhu reakce se nechá reagovat jeden mol sloučeniny vzorce ΠΑ se 3 moly methylacetoacetátu a 1 molem methyl-3-aminokrotonátu. Poslední složka se může také připravit in šitu reakcí methylacetoacetátu s amoniakem. Pro tento účel se může použít vodný hydroxid amonný nebo methanolický amoniak. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Jako reakční prostředí se může použít jakékoliv vhodné inertní rozpouštědlo, které neovlivňuje výchozí látky za použití reakčních podmínek. Mohou se použít polární protická rozpouštědla /například voda; alkoholy, například methanol, ethanol atd.; amidy, například formamid, acetamid atd./ nebo dipolámí aprotická rozpouštědla /například acetonitril, aceton, dimethylsulfoxid, nitrobenzen atd./. Je velice výhodné pracovat v methanolu jako prostředí. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí, s výhodou při teplotě v rozmezí - 10 až + 120 °C, výhodně v rozmezí 5 až 100 °C, zejména při teplotě v rozmezí 25 až 80 °C. Reakční doba závisí na teplotě a může trvat 12 až 60 hodin, s výhodou 25 až 55 hodin. Reakce je obecně skončena během 36 hodin při vysokém výtěžku.
S výhodou se pracuje tak, že se přidají k suspenzi 1 molu sloučeniny vzorce IIA v methanolu 3 moly methylacetoacetátu a potom 1 mol methyl-3-aminokrotonátu a reakční směs se zahřívá k varu 36 hodin.
Sloučenina vzorce ΠΑ se může také převést na nifedipin bez izolace ve stejném přístroji.
Po skončení reakce se nifedipin může izolovat z reakční směsi jednoduchými metodami. Reakční směs se ochladí, vysrážený nifedipin se odfiltruje, rozpustí se v teplé kyselině octové, vysráží se vodou, promyje a suší. Produkt odpovídá požadavkům Pharmacopoeia a není zapotřebí rekrystalizace.
Podle další formy provedení způsobu podle vynálezu se použije jako výchozí látka 1-/2'nitrofenyl/-N,N'-bis-/2'-nitrofenyl/-methylen-methandiamin vzorce ΠΒ. To je sloučenina vzorce Π, kde n je 1 a R je skupina vzorce /b/. Reakce je znázorněna v reakčním schématu G.
- 5 CZ 285313 B6 ch3-co-ch2-cooch3+ch3-c = ch-cooch3—►
1h2
no2 nebo ' \ nh3+ ch3- co-ch2- cooch3
| r Ti | ||
| 3 H3COO(\ ---->. | V | ^NO2 cooch3 |
| η3οχ reakční schéma G | ^ch3 |
+ 5 H2O
V průběhu reakce se nechá reagovat 1 mol sloučeniny vzorce ΠΒ
(ΠΒ) s 5 moly methylacetoacetátu a 1 molem methyl-3-aminokrotonátu. To je sloučenina obecného vzorce IV, kde Z je skupina vzorce /c/, kje 1 a oba symboly p jsou 0. Poslední složka se může také připravit in šitu reakcí methylacetoacetátu a amoniaku. Pro tento účel se může použít vodný roztok hydroxidu amonného nebo methanolický roztok amoniaku. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel. Jako reakční prostředí se může použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, které neovlivňuje výchozí látku za reakčních podmínek. Mohou se použít inertní rozpouštědla uvedená ve spojení s použitím výchozí látky vzorce ΠΑ. Zejména je výhodné pracovat v methanolickém prostředí. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí. Reakční teplota může být v rozmezí - 10 až + 120 °C, výhodně v rozmezí 5 až 100 °C, zejména v rozmezí 25 až 80 °C. Reakční doba závisí na teplotě a reakce trvá obecně 12 až 60 hodin, s výhodou 25 až 55 hodin. Reakce je obecně skončena během 36 až 40 hodin při vysokém výtěžku.
Sloučenina vzorce ΠΒ se může také převést na nifedipin bez izolace ve stejném přístroji.
Po skončení reakci se nifedipin může izolovat z reakční směsi jednoduchými metodami. Vysrážený nifedipin se s výhodou filtruje, promyje a suší. Nebo se může také nifedipin s výhodou rozpustit za tepla v kyselině octové a produkt se vysráží přidáním vody. Takto získaný nifedipin odpovídá požadavkům Pharmacopoeia a není zapotřebí žádné rekrystalizace.
-6CZ 285313 B6
Podle další formy provedení způsobu podle vynálezu se použije jako výchozí látka trimemí 2nitrobenzaldimin vzorce IIC
Tato sloučenina existuje také v monomemí formě a je sloučeninou obecného vzorce Π, kde n je 3 a R značí vodík. Reakce je znázorněna v reakčním schématu H.
H reakční schéma H
V průběhu reakce se nechá reagovat 1 mol sloučeniny vzorce IIC se 6 moly methylacetoacetátu. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle, které neovlivňuje výchozí látky za použitých reakčních podmínek. Jako reakční prostředí se může použít rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel uvedené ve spojení s použitím výchozí látky vzorce ΠΑ. Výhodně se pracuje v methanolu jako prostředí. Reakční teplota může být v širokém rozmezí. Obecně se pracuje při teplotě v rozmezí - 10 až + 120 °C, s výhodou v rozmezí 5 až 100 °C, zejména výhodně v rozmezí 25 až 80 °C. Reakční doba závisí na teplotě a reakce trvá obecně 12 až 60 hodin, s výhodou 25 až 55 hodin. Zejména výhodná reakční doba je 36 až 50 hodin.
Sloučenina vzorce IIC se může také převést na nifedipin bez izolace ve stejném přístroji.
Takto získaný nifedipin se může izolovat z reakční směsi jednoduchými metodami. Reakční směs se může ochladit, nifedipin se oddělí filtrací nebo odstředěním, nebo se nifedipin rozpustí v teplé kyselině octové, vysráží se přidáním vody, promyje se a suší. Takto získaný nifedipin splňuje požadavky Pharmacopoein.
- 7 CZ 285313 B6
Výchozí látky obecného vzorce Π jsou nové sloučeniny, které nejsou popsány ve stavu techniky. Tyto sloučeniny je možno získat tak, že
A/ se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce Π, kde n je 1 a R značí skupinu vzorce /a/, nechá reagovat 2-nitrobenzaldehyd s amonnou solí obecného vzorce R1-COONH4, kde Ri je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, a methanolem; nebo
B/ se pro přípravu sloučenin obecného vzorce Π, kde n je 1 a R značí skupinu vzorce /b/, nechá reagovat 2-nitrobenzaldehyd s amonnou solí obecného vzorce R1-COONH4, kde RI má výše uvedený význam nebo s hydroxidem amonným; nebo
C/ se pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, kde n je 3 a R značí vodík, nechá reagovat 2nitrobenzaldehyd s amoniakem v inertním rozpouštědle;
a případně se takto získaná sloučenina obecného vzorce II izoluje z reakční směsi.
Podle výše uvedeného způsobu /A/ se nechá reagovat 2-nitrobenzaldehyd s amonnou solí obecného vzorce R1-COONH4 a methanolem. R] může být přímá nebo rozvětvená alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku /například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl atd./ Jako amonná sůl obecného vzorce R1-COONH4 se může s výhodou použít acetát amonný. Methanol použitý jako reakční složka se může také s výhodou použít v přebytku, přičemž také působí jako reakční prostředí. Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí. Může se pracovat při teplotě v rozmezí - 10 až + 80 °C, s výhodou v rozmezí 15 až 40 °C. Reakce se provádí v poměrně krátké době, trvá asi 1,5 až 7 hodin. Žádaná sloučenina vzorce IIA se získá ve vynikajícím výtěžku během 7 hodin.
Reakce se může také provádět vjakémkoliv jiném inertním rozpouštědle, které neovlivňuje výchozí látky za použitých podmínek.
Takto získaný sloučenina vzorce IIA se může izolovat z reakční směsi známými způsoby. Produkt se může velice jednoduše izolovat ochlazením reakční směsi, filtrací nebo odstředěním a následujícím promytím a sušením. Sloučenina vzorce ΠΑ se může také převést přímo bez izolace na nifedipin ve stejném přístroji.
Podle způsobu B/ se nechá 2-nitrobenzaldehyd reagovat s amonnou solí vzorce R]-COONH4 nebo hydroxidem amonným. Jako amonná sůl obecného vzorce R1-COONH4 se s výhodou může použít acetát amonný. Reakce 2-nitrobenzaldehydu a acetátu amonného se může provádět v inertním rozpouštědle jako prostředí. Pro tento účel se může použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, které neovlivňuje výchozí látky za použitých reakčních podmínek. Mohou se s výhodou použít polární protická rozpouštědla /například voda; alifatické alkoholy mající alespoň 2 atomy uhlíku jako ethanol, isopropanol atd.; amidy, například formamid, acetamid atd./ nebo dipolámí aprotická rozpouštědla /například acetonitril, aceton, dimethylsulfoxid, nitrobenzen atd./. Reakce se může s výhodou provádět v isopropanolu jako prostředí.
Může se také nechat reagovat 2-nitrobenzaldehyd s hydroxidem amonným. Jako reakční prostředí se s výhodou použije methanol.
Reakce podle způsob B/ se může provádět v širokém teplotním rozmezí. Reakce s výhodou probíhá při teplotě v rozmezí - 10 až + 80 °C, zejména v rozmezí 15 až 40 °C. Reakce probíhá v poměrně krátké době a trvá obecně 6 až 7 hodin. Sloučenina vzorce ΠΒ se získá ve vynikajícím výtěžku během 7 hodin.
- 8 CZ 285313 B6
Takto získaná sloučenina vzorce IIB se může izolovat známými a jednoduchými metodami, například jak popsáno ve spojení s izolací sloučeniny vzorce ΠΑ.
Sloučenina vzorce HB se může také převést na nifedipin bez izolace ve stejném přístroji.
Podle způsobu C/ se 2-nitrobenzaldehyd nechá reagovat v inertním rozpouštědle s amoniakem. S výhodou se nechá reagovat roztok 2-nitrobenzaldehydu a methanolu s methanolickým roztokem amoniaku. Reakce se může však také provádět v jakémkoliv inertním rozpouštědle, které neovlivňuje výchozí látky za použitých podmínek. Mohou se použít rozpouštědla uvedená ve spojení s použitím výchozí látky vzorce ΠΒ /způsob B/.
Reakce se může provádět v širokém teplotním intervalu. Může se pracovat při teplotě v rozmezí - 10 až + 80 °C, s výhodou 15 až 40 °C. Reakce trvá obecně 5 až 25 hodin.
Sloučenina vzorce IIC se může izolovat jednoduchými metodami, například jako uvedeno v souvislosti se způsobem A/. Sloučenina vzorce IIC se může také převést na nifedipin bez izolace ve stejném přístroji.
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce Π se mohou připravit ve vynikajícím výtěžku a takové čistotě, že se mohou převést přímo bez rekrystalizace na vysoce čistý nifedipin, což odpovídá požadavkům a standardům Pharmacopoeia.
Bylo neočekávaně zjištěno, že jestliže se 2-nitrobenzaldehyd nechá reagovat ve stejném organickém rozpouštědle, v methanolu, závisí struktura vytvořené sloučeniny obecného vzorce Π na charakteru použitého zdroje amoniaku. Vztah mezi zdrojem amoniaku a strukturou sloučeniny obecného vzorce lije ukázán v tabulce I.
Tabulka I
| Zdroj amoniaku | Struktura produktu | Výtěžek |
| Acetát amonný | IIA | 98% |
| Hydroxid amonný | IIB | 92% |
| Vodný roztok amoniaku | nc | 75% |
Použité výchozí látky /2-nitrobenzaldehyd, amonné soli obecného vzorce R1-COONH4, hydroxid amonný, methanol/jsou obchodně dostupné produkty.
Výhody vynálezu se mohou shrnout v následujícím:
Při použití těch známých metod, které nejsou reakcemi Hantzschova typu /tj. jestliže kromě esterů β-ketokarboxylové kyseliny se také použijí nákladnější estery enamínokarboxylové kyseliny/, tvoří složka uvedeného nákladného esteru enamínokarboxylové kyseliny přesně polovinu celkového množství použité esterové výchozí látky. Tak podle způsobu uvedeného v maďarském patentu č. 192,546 se použije 1 mol methyl-3-aminokrotonátu, vztaženo na 1 mol methylacetoacetátu.
Na druhé straně při způsobu podle vynálezu se estery enamínokarboxylové kyseliny /methyl-3-aminokrotonát, se nepoužijí buď vůbec (v případě výchozí látky vzorce IIC), nebo jejich množství je pouze šestina množství použité celkové esterové složky (v případě výchozí látky vzorce ΠΒ) nebo však jedna čtvrtina množství celkové použité esterové složky (v případě výchozí látky vzorce UA).
-9CZ 285313 B6
Reakční doba je kratší než v případě způsobu uvedeného v maďarském patentu č. 192,546. V prvním stupni uvedené známé syntézy vyžaduje tvorba ylidinového derivátu 16 hodin, zatímco výchozí látky způsobu a) podle vynálezu se vytvoří prakticky kvantitativně a lychleji asi během 7 hodin (viz zejména reakční schéma G a F.). Konverze sloučeniny obecného vzorce Π na nifedipin vyžaduje přibližně stejnou dobu jako druhý stupeň způsobu uvedeného v maďarském patentu č. 192,546 (konverze ylidenového meziproduktu na nifedipin). Je neočekávané a nepředvídané, že přes komplikovaný reakční mechanismus se získá novým postupem podle způsobu a) vysoce čistý nifedipin s vynikajícím výtěžkem, který je vhodný pro farmaceutické účely bez další krystalizace a čištění.
Vynález bude podrobně objasněn v následujících příkladech, aniž by byl omezen jeho rozsah.
Příklad 1
K suspenzi 315,3 g /1 mol/ l-methoxy-l-/2'-nitrofenyl/-N-/2'-nitrofenyl/-methylenethanaminu a jednoho litru methanolu se přidá 348,3 g /3 moly/ methylacetoacetátu a potom 115,1 g /1 mol/ methyl-3-aminokrotonátu. Reakční směs se zahřívá 36 hodin k varu, načež se ochladí. Vysrážený produkt se filtruje, odsaje do sucha, rozpustí se při zahřívání v kyselině octové a produkt se vysráží vodou. Produkt se filtruje, promyje methanolem a suší se. Získá se 572 g nifedipinu, výtěžek 82,6 %, t.t.: 172 až 174 °C.
Takto získaný produkt se rozpustí v chloroformu a podrobí se vysokotlaké chromatografii v tenké vrstvě za použití desek ze silikagelu 60 v lázni obsahující diisopropylether po dobu 2 hodin. Chromatogram neukazuje žádné další /cizí/ skvrny.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem: 151,1 g /1 mol/ 2-nitrobenzaldehydu se rozpustí ve 250 ml methanolu, načež se přidá za míchání 80 g /1,04 molu/ acetátu amonného. Reakční směs se míchá 15 minut při 40 °C a potom 7 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí, vysrážený produkt se filtruje, promyje se vodou a suší. Získá se 154,5 g 1-methoxyl-/2'-nitrofenyl/-N-/2'-nitrofenyl/-methylenmethanaminu, výtěžek 98 %, t.t.: 117 až 118 °C.
Příklad 2
31,5 g /0,1 molu/ l-methoxy-l-/2'-nitrofenyl/-N-/2'-nitrofenyl/-methylenmethanaminu se suspenduje ve 100 ml methanolu. Přidá se 46,45 g /0,4 molu/ methylacetoacetátu, načež se přidá po kapkách hydroxid amonný obsahující ekvivalentní množství amoniaku. Reakční směs se zahřívá 14 hodin k varu, potom se ochladí. Vysrážený produkt se filtruje, promyje studeným methanolem a vodou a suší se. Získá se 49,2 g nifedipinu, výtěžek 71 %, t.t. 170 až 172 °C.
Příklad 3
Ke směsi 31,5g /0,1 molu/ l-methoxy-l-/2'-nitrofenyl/—N-/2'-nitrofenyl/-methylenmethanaminu a 68 ml methanolu se nejprve přidá 46,45 g /0,4 molu/ methylacetoacetátu a potom methanolický roztok amoniaku obsahující 1,7 g /0,1 molu/ amoniaku. Reakční směs se zahřívá 36 hodin k varu, potom se ochladí. Vysrážený produkt se filtruje, odsaje do sucha, rozpustí se při zahřívání v kyselině octové, vysráží se vodou, filtruje se, promyje se vodou a suší. Získá se 51,2 g nifedipinu, výtěžek 74 %, t.t. 171 až 175 °C.
-10CZ 285313 B6
Příklad 4
K suspenzi 433,4 g /1 mol/ l-/2'-nitrofenyl/-N,N'-bis-/2'-nitrofenyl/-methylenmethandiaminu a 1,5 1 methanolu se přidá za míchání 580,6 g /5 molů/ methylacetoacetátu a 115,1 g /1 mol/ methyl-3-aminokrotonátu. Reakční směs se zahřívá 46 hodin kvaru, potom se ochladí. Vysrážený produkt se filtruje, odsaje do sucha, rozpustí se při zahřívání v kyselině octové, vysráží se vodou, filtruje se a suší. Získá se 810,2 g nifedipinu, výtěžek 78,5 %, t.t.: 173 až 174 °C.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem:
a/ K 500 ml isopropanolu se přidá nejprve 151,1 g /1 mol/ 2-nitrobenzaldehydu a potom 80 g /1,04 molu/ acetátu amonného. Reakční směs se míchá 15 minut při 40 °C a potom 7 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladí, vysrážený produkt se filtruje, promyje se vodou a suší. Získá se 141,6 g l-/2'-nitrofenyl/-N,N'-bis-/2'-nitrofenyl/-methylenmethandiaminu, výtěžek 98 %, t.t.: 124 až 127 °C.
b/ K roztoku 15,1 g /0,1 molu/ 2-nitrobenzaldehydu a 40 ml methanolu se přidá za míchání roztok hydroxidu amonného obsahující 1,7 g /0,1 molu/ amoniaku. Roztok se míchá 25 hodin při teplotě místnosti, potom se ochladí, vysrážený produkt se filtruje, promyje se methanolem a suší se. Získá se 13,3 g l-/2'-nitrofenyl/-N,N'-bis-/2'-nitrofenyl/-methylenmethandiaminu, výtěžek 92%, t.t.: 123 až 126 °C.
Příklad 5
K suspenzi 43,3 g /0,1 molu/ l-/2'-nitrofenyl/-N,N'-bis-/2'-nitrofenyl/-methylenmethandiaminu a 140 ml methanolu se přidá za míchání 69,7 g /0,6 molu/ methylacetoacetátu a 8,7 ml 25% roztoku hydroxidu amonného. Reakční směs se míchá 42 hodiny při 45 °C, potom se ochladí. Vysrážený produkt se filtruje, rozpustí se při zahřívání v kyselině octové, vysráží se vodou a suší se. Získá se 79,0 g nifedipinu, výtěžek 76 %, t.t.: 172 až 173 °C.
Příklad 6
9g /0,02 molu/ trimemího 2-nitrobenzaldehydiminu a 14 g /0,12 molu/ methylacetoacetátu se rozpustí ve 25 ml methanolu. Reakční směs se míchá za varu 25 hodin, potom se ochladí. Vysrážené krystaly se rozpustí za tepla v kyselině octové, vysráží se vodou, ochladí se, filtruje se a promyje vodou a methanolem a suší se. Získá se 12,4 g nifedipinu, výtěžek 60 %, t.t.: 170 až 173 °C.
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem: K roztoku 15,1 g /0,1 molu/ 2nitrobenzaldehydu a 40 ml methanolu se přidá po kapkách a za míchání methanolický roztok 1,7 g /0,1 molu/ amoniaku. Reakční směs se míchá 20 hodin při teplotě místnosti, potom se ochladí, vysrážený produkt se filtruje, promyje methanolem a suší se. Získá se 11,3 g trimemího 2-nitrobenzaldehydiminu, výtěžek 75,3 %, t.t.: 117 až 119 °C.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy karboxylátu vzorce I dimethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-nitrofenyl)pyridin-3,5-di- (I) vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde n je 1 nebo 3, přičemž, když n je 1, potom R značí skupinu vzorce (a) (a) nebo (b) a když n je 3, potom R znamená vodík, s methylacetoacetátem vzorce ΠΙCHs-CO-CHz-COOCřfy (ΙΠ) a případně s aminosloučeninou obecného vzorce IV / Z /k (IV)-12CZ 285313 B6 kde Z je skupina vzorce (c)CH3-C=CH-COOCH3 (c) k je 1 a oba symboly p jsou 0, nebo Z značí přímou nebo rozvětvenou alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo uhličitanový, hydrogenuhličitanový nebo hydroxylový anion, kje 1 a oba symboly p jsou 1, nebo kje 0, jeden z obou symbolů p je 0 a další je 1, v inertním rozpouštědle.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R je skupina vzorce (a) a n je 1, tedy l-methoxy-l-(2'nitrofenyl)-N-(2'-nitrofenyl)-methylenmethanaminu vzorce Ila (ΠΑ)
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 1 mol sloučeniny vzorce ΠΑ se 3 moly methylacetoacetátu a 1 molem sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z je skupina vzorce (c), k = 1 a oba symboly p jsou 0, tedy s methyl-3-aminokrotonátem.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se reakcí methylacetoacetátu s amoniakem vytvoří in šitu methyl-3-aminokrotonát vzorce IV.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije vodného roztoku hydroxidu amonného nebo methanolického roztoku amoniaku.
- 6. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce HA nechá reagovat bez izolace s methylacetoacetátem a methyl-3-aminokrotonátem.
- 7. Způsob podle nároků 2 až 6, vyznačující se tím, že se jako inertního rozpouštědla použije methanolu.
- 8. Způsob podle nároků 2až7, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -10 až +120 °C.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 5 až 100 °C, s výhodou 25 až 80 °C.
- 10. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce Π, kde R je skupina vzorce (b) a n je 1, tedy l-(2'-nitrofenyl)N,N'-bis(2'-nitrofenyl)methylenmethandiaminu vzorce ΠΒ-13CZ 285313 B6 (ΠΒ)
- 11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 1 mol sloučeniny obecného vzorce ΠΒ s 5 moly methylacetoacetátu a 1 molem methyl-3aminokrotonátu, tedy sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z je skupina vzorce (c), k je 1 a oba symboly p jsou 0.
- 12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, že se methyl-3—aminokrotonát vytvoří in šitu reakcí methylacetoacetátu s amoniakem.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se použije vodného roztoku hydroxidu amonného nebo methanolického amoniaku.
- 14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že se sloučenina vzorce IIB nechá reagovat bez izolace s methylacetoacetátem a methyl-3-aminokrotonátem.
- 15. Způsob podle nároků 10 až 14, vyznačující se tím, že se reakce provádí v nižším alifatickém alkoholu, výhodně v methanolu nebo isopropylalkoholu.
- 16. Způsob podle nároků 10ažl5, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -10 až +120 °C.
- 17. Způsob podle nároku 16, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 5 až 100 °C, s výhodou 25 až 80 °C.
- 18. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije trimemího 2-nitrobenzaldiminu vzorce HC tedy sloučeniny obecného vzorce Π, kde R je vodík a n je 3.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 1 mol sloučeniny vzorce IIC se 6 moly methylacetoacetátu.
- 20. Způsob podle nároku 19, vyznačující se tím, že se jako inertního rozpouštědla použije methanolu.-14CZ 285313 B6
- 21. Způsob podle nároků 18 až 20, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IIC bez izolace s methylacetoacetátem.
- 22. Způsob podle nároků 18až21, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -10 až +120 °C.
- 23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě 5 až 100 °C, s výhodou 25 až 80 °C.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačující se tím, že se použije 20 až 30 % hmotn. vodného roztoku hydroxidu amonného.
- 25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, že se použije 25 % hmotn. roztoku hydroxidu amonného.
- 26. Způsob podle nároků 24 až 25, vyznačující se tím, že se reakce provádí 2 až 5 hodin.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU111188A HU201912B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for producing dihydropyridine-carboxylic acid esters |
| HU881112A HU200320B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for production of derivatives of azometine |
| HU405588A HUT54647A (en) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | Process for producing nifedipine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ145489A3 CZ145489A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ285313B6 true CZ285313B6 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=27269951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS891454A CZ285313B6 (cs) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5126457A (cs) |
| JP (1) | JPH01316358A (cs) |
| KR (1) | KR0131338B1 (cs) |
| AT (1) | AT395586B (cs) |
| AU (1) | AU615521B2 (cs) |
| BE (1) | BE1003199A5 (cs) |
| CA (1) | CA1340193C (cs) |
| CH (1) | CH677490A5 (cs) |
| CY (1) | CY1760A (cs) |
| CZ (1) | CZ285313B6 (cs) |
| DE (1) | DE3907508A1 (cs) |
| DK (1) | DK113189A (cs) |
| ES (1) | ES2012687A6 (cs) |
| FI (1) | FI92056C (cs) |
| FR (1) | FR2628421B1 (cs) |
| GB (2) | GB2216521B (cs) |
| GR (1) | GR1002248B (cs) |
| IL (1) | IL89536A0 (cs) |
| NL (1) | NL8900569A (cs) |
| PL (1) | PL159098B1 (cs) |
| SE (1) | SE469659B (cs) |
| YU (1) | YU47689B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU640019B2 (en) * | 1990-05-22 | 1993-08-12 | Unichema Chemie Bv | Lubricants |
| DE19727350C1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Nifedipin |
| LV12200B (lv) * | 1997-07-03 | 1999-04-20 | Gunārs DUBURS | Antidiabētisks līdzeklis |
| HUP9900353A3 (en) * | 1999-02-15 | 2002-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acids |
| CN103204814A (zh) * | 2010-09-02 | 2013-07-17 | 常州市第四制药厂有限公司 | 硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2863920A (en) * | 1956-07-26 | 1958-12-09 | Gen Aniline & Film Corp | Process of preparing hydrobenzamide |
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS4936682A (cs) * | 1972-08-16 | 1974-04-05 | ||
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DD120019A1 (cs) * | 1975-04-11 | 1976-05-20 | ||
| US4012032A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-15 | International Business Machines Corporation | Document reproduction having output means with plural outputs operable in a plurality of modes |
| DE2639257A1 (de) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ES537914A0 (es) * | 1984-11-23 | 1985-11-01 | Coma Julia Concepcio | Procedimiento de obtencion del dimetil ester del acido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilico |
| EP0191724A3 (de) * | 1985-01-15 | 1986-12-03 | Sandoz Ag | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE3501855A1 (de) * | 1985-01-22 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-aryl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| PL141347B1 (en) * | 1985-10-10 | 1987-07-31 | Inst Przemyslu Farmaceutic | Method of obtaining chromatographically pure 4-/2-nitrophenyl/-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridine |
-
1989
- 1989-02-28 GR GR890100133A patent/GR1002248B/el unknown
- 1989-03-03 CH CH799/89A patent/CH677490A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-06 YU YU46689A patent/YU47689B/sh unknown
- 1989-03-08 BE BE8900247A patent/BE1003199A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 AU AU31129/89A patent/AU615521B2/en not_active Ceased
- 1989-03-08 DK DK113189A patent/DK113189A/da unknown
- 1989-03-08 PL PL1989278134A patent/PL159098B1/pl unknown
- 1989-03-08 DE DE3907508A patent/DE3907508A1/de not_active Withdrawn
- 1989-03-08 AT AT0052589A patent/AT395586B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 CZ CS891454A patent/CZ285313B6/cs unknown
- 1989-03-08 ES ES8900848A patent/ES2012687A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 IL IL89536A patent/IL89536A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 FI FI891111A patent/FI92056C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 NL NL8900569A patent/NL8900569A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-03-08 SE SE8900813A patent/SE469659B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 CA CA000593128A patent/CA1340193C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 FR FR8903043A patent/FR2628421B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 US US07/321,293 patent/US5126457A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 GB GB8905270A patent/GB2216521B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 JP JP1053968A patent/JPH01316358A/ja active Pending
- 1989-03-08 KR KR1019890002844A patent/KR0131338B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-24 GB GB9108770A patent/GB2243608B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-15 CY CY176094A patent/CY1760A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4705797A (en) | N-(3,3-diphenylpropyl) aminoethyl esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid, compositions and use | |
| CA1239401A (en) | Derivatives of dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and pyran-3,5-dicarboxylate | |
| US4600778A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| CA1330994C (en) | Flavone derivatives | |
| CZ285313B6 (cs) | Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu | |
| SU1493104A3 (ru) | Способ получени 5-метилового-3 @ -(N-бензил-N-метиламино)-этилового эфира 2,6-диметил-4-(3Ъ-нитрофенил)-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоновой кислоты или его сол нокислой соли | |
| US5216157A (en) | 1,4,Dihydro-pyridine intermediates | |
| US5808084A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| US7585978B2 (en) | Processes of manufacturing substituted-1,4-dihydropyridines, improved aqueous solutions thereof, and processes of manufacturing the solutions | |
| CA1234573A (en) | Process for the preparation of symmetrical 1,4- dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| US5599938A (en) | Process for preparing a piperidine derivative | |
| JP3916252B2 (ja) | ジメチルアミン安息香酸塩若しくはアニス酸塩触媒による４−（ニトロフェニル）−ジヒドロピリジン類の製造プロセス | |
| DE3312283A1 (de) | Verfahren zur herstellung von unsymmetrischen 1,4-dihydropyridincarbonsaeureestern | |
| RU2161156C1 (ru) | Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| US5910593A (en) | Highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| FI78472B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av osymmetriska 1,4-dihydropyridindikarboxylsyraestrar. | |
| JPH0832683B2 (ja) | 複素環式化合物の製造 | |
| KR900009008B1 (ko) | 비대칭 1,4-디하이드로피리딘디카복실산 에스테르의 제조방법 | |
| CA1234821A (en) | Process for the preparation of unsymmetrical 1,4- dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| IE57630B1 (en) | Process for the preparation of unsymmetrical 1,4-dihydro-pyridinedicarboxylic esters | |
| WO2000047560A2 (en) | Process for the preparation of asymmetrical 1,4-dihydro-pyridine-dicarboxylic acid esters | |
| GB2026471A (en) | Dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition of the same | |
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor | |
| HU192992B (en) | Process for preparing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid |