CZ145489A3 - Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu - Google Patents
Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ145489A3 CZ145489A3 CS891454A CS145489A CZ145489A3 CZ 145489 A3 CZ145489 A3 CZ 145489A3 CS 891454 A CS891454 A CS 891454A CS 145489 A CS145489 A CS 145489A CZ 145489 A3 CZ145489 A3 CZ 145489A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- reaction
- compound
- process according
- methyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká způsobu přípravy dimethyl-1,4dihydro-2,6-dimethyl-4- (2 · -nitrof enyl) pyridin-3,5-dikarboxylátu dále uvedeného vzorce I, označovaného také názvem nifedipin.
Dosavadní stav techniky
Je známo, Že nifedipin je cenným ant agónie tou vápníku, lilroce používaný při léčení hypertenze vMech druhů a onemocnžní srdečního svalu /US patent i· 3).485,847/· • Pro přípravu nifedipinu jsou známé různé metody· A«Hantzsoh £ Justus Liebigs Annalen der Chemie 215, 1 /1882/ “] popisuje obecnou metodu pro přípravu 1,4-dibydropyridinových derivátů reakcí aldehydu s esterem kyseliny 3-ketokarboxylové za přítomnosti přebytku amoniaku· Beakoe je znázornžna v reakčním schématu A·.
-1TVSW z/·
S-CEC + 2 ^-CO-Cr^-COOR^. + NH^ /přebytek/·
reakční schéma A
Další obecný způsob A. IIA^tzsch-Beyera /* C. Beyer, ber. Dtsch. Ghem. Ges. 24, 1662 /1891 /7 je ukázán v reakčním schématu B.
reakční schéma B
Podle tohoto způsobu se nechá reagovat aldehyd s dvěma ekvivalenty esteru enaminokarboxylová kyseliny. B.knoevenagel /~3er. Dtsch. Chern. u-es. 31, 743 /lSSS/^/ propracoval reakci esteru yliden karboxylové kyseliny a esterů enaminokarboxylově kyseliny. Tato reakce je znázorněna v reakčním .schématu C ·»->
reakční schéma íi.iio ί’οχ et al· gc «Crg. Chem. 16, 12>5 /1951/ T studoval reakci aldehydů, esterů 3-ketokarhoxylové kyseliny a esterů enarni.nokarboxylove kvseliny. Reakce je ukázána v v «7 v v reakčním schématu J r-·. ' r p , τ s fo'· ' <’<>!'·' · Ή 1 '-7 Δ — k-Z *Ť 1 V 1 k/ ·^ X 1 j — V J \.j to ·» y—* I i X 1 '—·>
i c* ά x i
reakční schéma L /praví 3 - amino
I
Podle nOS č. 2,117,571 se dihydropyridiny. při reakcí nitrofenylhenzylidenacetoacetátu s esterem krotonovc kyseliny nebo s amoniakem je znázorněna v reakčním schématu 2 aeetoacetátem. Reakce
•čazeni
Ϊ/X v. v ?
. e -.χ..
_ V... . i . / \ . ... J. ., j. ¥ π .«./.> 'c‘ -1 i v w·’ . '·.> μ-α Vé ·; t· .... v. · .1111
..'I ·7
-/ J. G. <. O ‘ó O cl - - O ζ'ν.·’&ύΐΐ V za přítomnosti nřohvíku amoniaku. líská se však červenohnědý • · v · V I SZ Z V , z mli θ CL Λ p χ 01 Z 1.Θ Ci is· v G jí ·. C G v;, .·. *Z 'Z veleno, žo pri reprodukci příkladu 1 německého pase dm i vedle;· . ..n .ar r-r
Ί L ! V ·» Z*· *· · I z* 1 . '< .· | · J · . » / ·» «< .3 » 5 I o TJ t- '3'Λ'ί -ý · J. i-kX i’''-ii? Cloúkij Θ iiX‘x *ύϊ C KG X-.iOCLO.O C Gi.íx vOjXOOO 2· Χ. X ví <
a je ·,·.!
fcorťfcu c· ljQiíCjVi/ so z i sku. nxieciipin zitccisOs liSXfnX p 2? O CL 01 i i. v v ·
X «z líaiarský patent č. 1>2,>4S se tiká modifikované a zlepštn < formy výše jřavedené Knoevenagelovy syntézy aplikované na příprava symetrických 1,4-d.ihydropyridindikarboxy látá, včetně nifedipinu.
V prvním šlápni syntézy se nechá 2-nitrobenzaldehyd . reagovat s methylacetoacetátem .za přítomnosti katalytického množství /0,01 až 0,7 molu, vztaženo na 1 mol methylacetoacetátu /piperidinacetátu a získá se ;jmethyl-2-aitrobenzylidoi acetoacetát ve vysokém výtěžku 97 /. Tento produkt se nechá reagovat po nebo bez izolace s methy1-3-aminokrotonátem.
v
Výtěžek druhého stupně je 07 celkový výtěžek obou stupňů v
je S4,4 Podle uvedeného maďarského patentu neobsahuje nifedipin podle chromatografie v tesalvé vrstvě žádné vedlejší produkty /desky podle Hercka potažené silikagelem; jako eluens směs chloroformu, acetonu a petroletheru v poměru 3:2:5 /.
V průběhu dřívějších postupů, zejména v případě syntézy Hantzschova typu, jestliže je přítomen během celé reakce volný· amoniak mohou nastat nežádoucí reakce a mohou sc vytvořit vedlejší produkty znečistupící konečný produkt. Protože jsou požadavky Pharmacopoeia na nifedipin velmi vysoké a standard '.jakosti pro léky se stále zvyšuje, je zapotřebí připravit nifedipin o vysoké čistotě, bez znečištěnin.
v
Použití způsobu uvedeného v maďarském patentu č. 192,546 v průmyslovém měřítku, má několik nedostatků. Z ekonomického hlediska je nepříznivé, že poloviční množství esterové složky použité při reakci je tvořeno nákladným methyl-3amino_krotonátem. Další nevýhodou je dlouhá celková reakční doba. 7 prvním stupni je reakční doba pro vytvoření methyl2-nitro’oenzylidenacetoacetátu 16 hodin, zatímco ve druhém stupni vyžaduje převedení uvedené ylidenové sloučeniny na nifedipin 36 hodin. Celková reakční doba je 52 hodin. Použitý methyl-3-aminokrotonát se musí připravovat odděleně a je nákladnější.
Úkolem vynálezu je vyvinout hospodárný způsob výroby nifedipinu v průmyslovém měřítku, který by vyžadoval kratší reakční dobu a při němž by bylo možno získat čistý produkt neobsahující nečistoty.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob přípravy dimethyl1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu vzorce I
H jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
kde n je 1 nebo 3, přičemž, když n je 1, potom R značí skupinu vzorce (a) (II) (a)
(b) a když n je 3, potom R znamená vodík, s methylacetoacetátem vzorce III ch3-co-ch2-cooch3 (III) a případně s aminosloučeninou obecného vzorce IV /«/
Ρ H íí.
(IV) /H/, kde Z je skupina vzorce (c) ch3-c=ch-cooch3 (c) k je 1 a oba symboly p jsou 0, nebo Z značí přímou nebo rozvětvenou alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo uhličitanový, hydrogenuhličitanový nebo hydroxylový anion, k je 1 a oba symboly p jsou 1, nebo k je 0, jeden z obou symbolů p je 0 a další je 1, v inertním rozpouštědle.
Podle vynálezu se použije jako výchozí látka l-aethoxy-l-/2 *~nit?oíen?l/&»/2 *-nitrofenyl/-aethylen«* neth&naain obecného vzoroe IIA /—χ OCiL·,-\ / \\_CH « N-CH J \\ /111/ \ 1»2 coS jo sloučenina obecného vxorco II, kde R je skupina vzorce /a/ a a je 1. Reakce je ukázána v reakSnáa ccheaatu P.
-> t kli.
nebo
-χ
PyJCOJ 2 «Ο
1IH.+ Ctk-CO-CIU-CeOCR·,
Ii9o reakční scliema
V průběhu reakce se nechá reagovat jeden mol sloučeniny vzorce IIA se 3 moly raethylacetoacetátu a 1 molem metliyl-3-aminokro tonátu. Poslední složka se může také připravit in šitu reakcí methylacetoacotátu s amoniakem. Pro tento účel se může použít vodny hydroxid amonný nebo methanolicky amoniak. Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel, Jako reakční prostředí se může použít jakékoliv vhodné inertní rozv pouštědlo, které neovlivňuje výchohí látky za použití ureakčních podmínek, mohou se použít polární protická rozpouštědla /například voda,' alkoholy, například methanol, ethanol atd.},amidy, například íorniamid, acetamid atd./nebo dipolární aprotická rozpouštědla /například acetonitril, aceton, dimethylsulfoxid, nitrobenzen atd./ Je velice výhodné pracovat v methanolu jako prostředí. Reakce ss může provádět v širokém teplotním rozmezí, s výhodou při teplotě v rozmezí - 10 až + 120 °C, výhodní v rozmezí 5 at 100 °C, zojména při ieplotí v rozmezí 25 až 80 <>0. Heakční doba závisí na toplotí a může trvat 12 al 60 hodin, s výhodou 25 až 55 hodin· Reakce je obočná skončena híhom 36 hodin při vysokém výtéžku·
S výhodou se pracuje tak, že se spřidájí k suspenzi
ee zahřívá k varu 36 hodin·
Sloučenina vzorce IIA se můře také převést na nifodipln bez izolaee ve stejném přístroji·
Fo skončení rěake1 se nifedipin může izolovat z reakční saěs i jednoduchými metodami· Beakční sta? a se ochladí, vy «rážený nifedipin se odfiltruje, rozpustí ee v teplé kyseliaž octové, vysráží se vodou, promyje a suží. Produkt odpovídá /
požadavkům Fharmacopoeia a není zapotřebí rakrystalizaee·
Podle dalží formy provedení způsobu podle vynálezu se použije jako výchozí látka 1-/2*- nitrofeuyl/-N,W*-bis-/2*-nitrofenyl/aothylen-saethandiamin vzorce llfi. To je sloučenina vzoroo II, kde n je 1 a R je skupina vzorce /b/· Reakce je znásornéna v reakční» ehhematu 0·
-ccc i-J.
nebo
Z---------- -.....\
re o , v i
ί)Γίί:)θιΐν vzorce 1.
....—>
schéma
Cr reakce se u
- 12 s 5 moly methylacetoacetátu a 1 molem methyl-3-aminokrotonátu· To je sloučenina obecného vzorce IV, kde Z je skupina vzorce /c/, k je 1 a oba symboly p jsou 0· Poslední složka se může také připravit in šitu reakcí methylacetoacetátu a amoniaku· Pro tento účel se může použít vodný roztok hydroxidu amonného nedso methanolický roztok amoniaku· Reakce se může provádět v inertním rozpouštědle nebo směsi rozpouštědel· Jako reakční prostředí se může použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, které neovlivňuje výchozí látku za dreakčních podmínek· Mohou se použít inertní rozpouštědla uvedená ve spojení s použitím výchozí látky vzorce IIA·
Zejména je výhodné pracovat v methanolickém prostředí·
Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí· Reakční teplota může být v rozmezí - 10 až + 120 °C, výhodně v rozmezí 5 až 100 °C, zejména v rozmezí 25 až 80 °C· Reakční doba závisí na teplotě a reakce trvá obecně 12 až 6D hodin, s výhodou 25 až 55 hodin· Reakce je obecně skončena během 36 až 40 hodin při vysokém výtěžku·
Sloučenina vzorce I1B se může také převést na nifedipin bezýizolace ve stejném přístroji·
Po skončené reakci se nifedipin může izolovat z reakční směsi jednoduchými metodami· Vysrážený nifedipin se s výhodou filtruje, promyje a suší· Nebo se může také nifedipin s výhodou rozpustit za tepla v kyselině octové a produkt se vysráží přidáním vody· Takto získaný nifedipin odpovídá požadavkům Pharmacopoeia a není zapotřebí žádné rekrystalizace·
Podle dallí íongr provedení zp&SObu podle vynálezu se použije jako výchézí látko trimerní 2-nitrobeazaldiaia vzorce IIC
'/
-ch ch l i >2 NH XH /IIC/ x / »°2 cn
NO,
Tato sloučenina existuje také τ monomerní formě a jo sloučeninou obecného vzorce II, kde a je 3 a R značí vodík* Reakce jo znázorněna v reakčním schématu H.
Η reakční schéma Η
V průb/íěhu reakce se nechá reagovat 1 mol sloučeniny kvzorce IIC se 6 moly methylacetoacetátu· Reakce se provádí v
v inertním rozpouštědle, které neovlivňuje výchozí látky za použitých reakčních podmínek· Jako reakční prostředí se může použít rozpouštědlo nebo směs rozpouštědel uvedené ve spojení s použitím výchozí látky vzorce IIA· Výhodně use pracuje v methanolu jako prostředí· Reakční teplota může být v širokém rozmezí· Obecně se pracuje při teplotě v rozmezí - 10 až + 120 °C, s výhodou v rozmezí 5 až 100 °C , zejména
- 15 výhodně vůrozmesí 25 al 80 °C. Reakční doba xivtaí aa teplotě a reakce trvá obecni 12 al 60 hodin, s výhodou 25 al 55 hodin. Ze Jeana výhodná reakční doba jo 36 al 50 hodin.
Sloučenina vsorco XIC ao mdlo také převést na nifedipin bos izolace ve stejném přístroji.
Takto získaný niíedipia se aůlo izolovat z reakční směsi jednoduchými metodami. Reakční seče se mdle ochladit, niíedipia ss oddělí filtrací nebo odstředěním, nebo se niíe* dipin rozpustí v teplé kyselině octové, vysráží eo přidáním vody, promyje se a suSÍ. Takto sí skaný niíedipia splňuje požadavky Pharmaeopoeia.
Výchozí látky obecného vzorce 11 jsou nové sloučeniny , které nejsou popsány ve stavu techniky. Tyto sloučeniny je možno získat tak, že
A/ se pro přípravu sloučeniny obecného vzorce il, kde n sje 1 a H značí skupinu vzorce /a/, nechá reagovat 2— nitrobenzaldehyd a amonnou 6 solí obecného vzorce R^-C00NU^ , kde je vodík nebo alkyl s 1 al 4 atomy uhlíku, a methanolem} nebo
B/ ae pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, kde a je 1 a R značí skupinu vzorce /b/, nechá reagovat 2«* nitrobenzaldehyd a amonnou soli obecného vzorce R^-COCNH^ , kde má výle uvedený význam nebe a hydroxidem amonným; noha
- 16 C/ se pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, kde n je 3 a R značí vodík, nechá reagovat 2-nitrobenzaldehyd s amoniakem v inertním rozpouštědle } a případně se takto získaná sloučenina obecného vzorce II izoluje z reakční směsi·
Podle výše uvedeného způsobu /A/ se nechá reagovat
2-nitrobenzaldehyd s amonnou solí obecného vzorce R^-CCONH^ a methanolem· R^ může být přímá nebo rozvětvená alkylová skupina mající 1 až 4 atomy uhlíku /například methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl atd·/ Jako amonná sůl obecného vzorce R^-COONH^ se může s výhodou použít acetát amonný· Methanol použitý jako reakční složka se může také s výhodou použít v přebytku, přičemž také působí jako reakční prostředí· Reakce se může provádět v širokém teplotním rozmezí· Může se pracovat při teplotě v rozmezí - 10 až + 80 °C, s výhodou v rozmezí 15 až 40 °C. Reakce se p.rovádí v poměrně krátké době, trvá asi 1,5 až 7 hodin· v
Žádaná sloučenina vzorce IIA se získá ve vynikajícím výtěžku během 7 hodin·
Reakce se může také provádět v jakémkoliv jiném inertním rozpouštědle, které neovlivňuje výchozí látky za použitých podmínek·
Takto získaná sloučenina vzorce IIA se může izolovat z· ís z reakční směsi známými způsoby· Produkt může velice jeldnoduše izolovat ochlazením reakční směsi, filtrací
- 17 nebo odstředěním a následujícím promytím a sušením· Sloučenina vzorce IIA se může také převést přímo bez izolace na nifedipin ve stejném přístroji·
Podle způsobu B/ se nechá 2-nitrobenzaldehyd reagovat s amonnou solí vzorce R^-COONH^ nebo hydroxidem amonným·
Jako amonná sůl obecného vzorce R^-COONH^ se s výhodou může použít acetát amonný. Reakce 2-nitrobenzaldehydu a acetátu amonného se může provádět v inertním rozpouštědle jako prostředí· Pro tento účel se může použít jakékoliv inertní rozpouštědlo, které neovlivňuje výchozí látky za použitých reakčních podmínek. Mohou se s výhodou použít polární protická rozpouštědla /například voda; alifatické alkoholy mající alespoň 2 atomy uhlíku jako ethanol, isopropanol atd·; amidy, například formamid, acetamid atd·/ nebo dipolární aprotická rozpouštědla /například acetonitril, aceton, dimethyl_jsulfoxid, nitrobenzan atd· /· Reakce se může s výhodou provádět v isopropanolu jako prostředí·
Může se také nechat reagovat 2-nitrobenzaldehyd s hydroxidem amonným. Jako reakční prostředí se s výhodou použije methanol.
Reakce podle způsobu B/ se může .provádět v širokém teplotním rozmezí. Reakce s výhodou probíhá při teplotě v rozmezí - 10 až + 80 °C, zejména v rozmezí 15 až 40 °C· Reakce probíhá v poměrně krátké době a trvá obecně *6 až 7 hodin. Sloučenina vzorce IIB se získá ve vynikajícím výtěžku
- 18 během 7 hodin·
Takto získaná sloučenina vzorce IIB se může izolovat známými a jednoduchými metodami, například jak popsáno ve spojení s izolací sloučeniny vzorce IIA·
Sloučenina vzorce IIB se může také převést na nifedipin bez izolace ve stejném přístroji·
Podle způsobu C/ se 2-nitrobenzaldehyd nechá reagovat v inertním rozpouštědle s amoniakem· S výhodou se nechá reagovat roztok 2-nitrobenzaldehydu a methanolu s methanol ickým roztokem amoniaku· Reakce se může však také provádět v jakémkoliv inertním rozpouštědle, které neovlivňuje výchozí látky za použitých podmínek· Bohou se použít roz pouštědla uvedená ve spojení s použitím výchozí látky vzorce IIB /způsob B /·
Reakce se může provádět v širokém teplotním intervalu· Může se opracovat při teplotě v rozmezí - 10 až + 80 °C, s výhodou 15 až 40 °C. Reakce trvá obecně 5 až 25 hodin.
Sloučenina vzorce IIC se může izolovat jednoduchými metodami, například jako uvedeno v souvislosti se způsobem A/ · Sloučenina vzorce IIC se může také převést na nifedipin bez izolace ve stejném přístroji·
Bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce II se mohou připravit ve vynikajícím výtěžku a takové čistotě, Že se mohou převést přímo bez rekrystalizace na vysoce čistý nifedipin, což odpovídá požadavkům a standardům
Phansacopofiia»
Bylo nooČeksávene zjiStěno, Se /jestliže se 2-nitrobenzaldehyd nechá reagovat ve stejném organické» rozpouštědle v methanolu» závisí struktura vytvořená sloučeniny obecného vzoroe II n^eharakteru použitého zdroje amoniaku· Vztah mezi zdrojem amoniaku a strukturou sloučeniny obecného vzorce II je ukázán v tabulce I.
SgJ?,A.I
| Zdroj amoniaku | Struktura produktu | VýŽčšek |
| Acotát amonný | IIA | 98 £ |
| Hydroxid amonný | XIB | 92 £ |
| Vodný roztok amoniaku | líc | 75 £ |
Použité výchozí látky /2-»nitrobenzaldehyd, amonné soli obecného vzorce Rj- ($>m4 , hydroxid amonný, methanol/ jsou obchodně dostupné produkty·
X
-2.0 — 22 Výhody vynálezu se mohou shrnout v následujícími
Fři použiti tich známých metod, ktorá nejsou reakcemi Hantssehova $ypu /t.j· jesliže kromS) ketokarbexylová kyseliny se taká použiji nákladnájží estery jfnaainekarboxyloví kyseliny/, tvoři složka uvedenáho nákladního esteru enaainokarboxylová kyseliny přesní polovinu eelkováho množství použitá esterová výchozí látky· Tak podle způsobu uvedenáho v macLarskáa patentu 8· 192,546 so použije 1 mol raethyl3-aainokrotonátu, vztaženo na 1 mol methylaoetoacetátu.
Na druhá straní · při způsobu podle vynálezu se estery enaainokarboxylová kyseliny /methy1-3-aainokrotonát, se nepoužijí bul vůbec ^v /připadá výchozí látky vzorce líc/ nebo jejich množství je pouze íortina X množství použitá celková esterová složky ^v připadá výchozí látky vzorce HB? nebo vlak jedna ítvrtina množství celková použitá esterová složky^v připadá výchozí látky vzorce Ilá/·
Reakání doba je kratží než v připadá způsobu uvedenáho v mažarzkám patentu 2. 192,546· V prvním ztupni uvedená známá syntézy vyžaduje tvorba ylidinováho derivátu 16 hodin, zatímco výchozí látky způsobu a) podle vynálesu se vytvoří prakticky kvantitativná a rejhleji asi bíhem 7 hodin ^viz sejmáha reakíní schéma G a ?. J'. Konverze slouSeniny obecního vzorce II na nifcdipin vyžaduje přibližní stejnou dobu
- 23 jako druhý stupen sp&sebu uvedeného v ma&arském patentu Č. 192,346 ^konverze ylidenevého mekiproduktu na nifedipln/· Je neočekávané a nepředvídané, Me přes komplikovaný reakční mechanismus ae získá novým postupem podle spůeobu a/ vysoce čistý nifedipia a vynikajícím výt Šikem, který je vhodný pro farmaceutické účely boa dalČÍ krystalizace a čižtční.
Yynálea bude podrobné objasnSn v následujících příkladech, ani i by byl omezen jeho rozsah·
Příklad 1
K ouspensi 313,3 g /1 mol/ l-aethexy-l-/2*- nltrefeny 1 /-N~/2*- nl trefeny 1/ -methy lentfeihanaminu a jednoho litru methanolu se přidá 348,3 g /3 mely/ methylacetoacetátu a potem 119,1 g /1 mel/ methyl-3-aminokrotoaátu· Beakční sačs se zahřívá 36 hodin k varu, n&čei se ochladí· Yyeráiený produkt se filtruje, odsaje de sucha, rozpustí se při zahřívání v kysellnč octové a produkt se vysráií vedou·
Produkt se filtruje, ipromyje methanolem a suší se· Získá se 572 g nifedipinu, výtěžek 82,6 fy, t.t·: 172 až 174 °C·
Takto získaný produkt se rozpustí v chloroformu a podrobí se vysokotlaké ehromatografii v tenké vrstvě za použití desek ze silikagelu 60 v lázni obsahující diisopropylether po dobu 2 hodin· Chromatogram neukazuje žádné další /cizí/ skvrny·
Výchozí látka se může připravit následujícím způsobem:
151,1 g /1 mol/ 2-nitrobenzaldehydu se rozpustí ve 250 ml methanolu, načež se přidá za míchání 80 g /1,04 molu/ acetátu amonného· Reakční směs se míchá 15 minut Xpři 40 °C a potom 7 hodin při teplotě místnosti· Reakční směs se ochladí vysrážený produkt se filtruje, promyje se vodou a suší·
Získá se 154,5 g l-methoxy-l-/2*- nitrofenyl/-N-/2*- nitrefeny l/-me thy leňme thanaminu, výtěžek 98 fy, t.t.: 117 až 118 °C.
Příklad 2
31,5 g /0,1 molu/ l-methoxy-l-/2- nitrofenyl/-N-/
2*-nltrofenyl/-methylenmethanaminu se suspenduje ve 100 ml methanolu. Přidáůse 46,45 g /0,4 molu/ methylacetoacetátu, načež se přidá po kapkách hydroxid amonný obsahující ekvivalentní množství amoniaku· Reakční směs se zahřívá 14 hodin k varu, potom se ochladí· Vysrážený produkt se filtruje, promyje studeným methanolem a vodou a suší se. Získá se
49,2 g nifedipinu, výtěžek 71,%, t.t. 170 až 172 °C.
- 25 Příklad 3
Ke směsi 31,5 g /0,1 molu/ l-methoxy-l-/2*- nitrofenyl/N-/2*- nitrofenyl/-methylenmethanaminu a 68 ml methanolu se nejprve přidá 46,45 g /0,4 molu/ methylacetoacetátu a potom methanolický roztok amoniaku obsahující 1,7 g /0,1 molu/ amoniaku· Reakční směs se zahřívá 36 hodin k varu, potom se ochladí· Vysrážený produkt se filtruje, odsaje do sucha, rozpustí se při zahřívání v kyselině octové, vysráží se vodou, filtruje se, promyje se vodou a suší· Získá se 51,3 g nifedipinu, výtěžek 74 %, t#t. 171 až 175 °C.
Příklad 4
K suspenzi 433,4 g /1 mol/ 1-/2*- nitrofenyl/-NřN*bis-/2*- nitrofenyl/-methylenmethandiaminu a 1,5 1 methanolu se přidá za míchání 580,6 g /5 molů/ methylacetoacetátu a
115,1 g /1 mol/ methyl-3-aminokrotonátu. Reakční směs se zahřívá 46 hodin k varu, potom se ochladí. Vysrážený produkt se filtruje, odsaje do sucha, rozpustí se při zahřívání v kyselině octové, vysráží se vodou, filtruje se a suší·
Získá se 810,2 g nifedipinu, výtěžek 78,5 $9 t.t·: 173 až 174 oC.
Výchozí látka se připraví následujícím způsobem : a/ K 500 ml isopropanolu se přidá nejprve 151,1 g /1 mol/ 2-nitrobenzaldehydu a potom 80 g /1,04 molu/ acetátu amonného· Reakční směs se míchá 15 minut při 40 °C a potom 7 hodin při teplotě místnosti· Reakční směs se ochladí,
- 26 vysráženýnprodukt se filtruje, promyje se vodou a suší·
Získá se 141,6 g 1-/2*- nitrofenyl/-N,N*-bis-/2*-nitrofeny1/methyleňmethandiaminu, výtěžek 98 $, t.t·: 124 až 127 °C.
b/ K roztoku 15,1 g /0,1 mělu/2-nitrobenzaldehydu a 40 ml methan&lu se přidá za míchání roztok hydroxidu amonného obsahující 1,7 g /0,1 molu/ amoniaku· Roztok se míchá 25 hodin při teplotě místnosti, potom se ochladí, vysrážený produkt se filtruje, promyje se methanolem a sušá se· Získá se 13,3 g l-/2*-nitrofenyl/-K,N*-bis-/2*- nitrofenyl/-methylenmethandiaminu, výtěžek 92 $, t.t.: 123 až 126 °C·
Příklad 5
K suspenzi 43,3 g /0,1 molu/ 1-/2*- nitrofenyl/-N,N*bis-/2 *-ni trof eny l/-methylenmethandiaminu a 140 ml methanolu se přidá za míchání 69,7 g /0,6 molu/ methylacetoacetátu a 8,7 ml 25$ roztoku hydroxidu amonného. Reakční směs se míchá 42 hodiny při 45 °C, potom se ochladí. Vysrážený produkt se filtruje, rozpustí se při ; zahřívání v kyselině octové, vysráží se vodou $ suší se. Získá se 79,0 g nifedipinu, výtěžek 76 $, t.t.: 172 až 173 °C.
Příklad 6 g /0,02 molu/ trimerního 2-Aitrobenaaldehydiminu a 14 g /0,12 molu/ methylacetoacetátu se rozpustí ve 25 ml methanolu. Reakční směs se míchá za varu 25 hodin, potom se ochladí. Vysrážené krystáhly se rozpustí za tepla v kyselině octové, vysráží se vodou, ochladí se, filtruje se a promyje
- 27 - 29 vodou a «ethanolem a euží ae· Zíakd ee 12,4 g nifedipinu, výtěžek 60 %, t.t.-i 170 až 171 °C.
Výchozí látka ae aŮže připravit následující» spůaobean
K roztoku 15,1 g /0,1 «olu/ 2-nitrobeasaldehydu a 40 al ií methanolu ee přidá po kapkách ^zar mí cháni nethanelicRýxř Iroztok 1,7 g /0,1 «olu/ amoniaku· Reakční e«8e ao BÍchá 20 hodin při teplotě aíetnoeti, potom ae ochladí, vyarážený produkt ao filtru jo, proayje methenolea a suší ae. Zíaká ae 11|3 iř^ trinerního 2-nitrobon«aldohydi«inu, výtížek 75,1 t.t.j 117 až 11$ °C.
Claims (26)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy dimethyl-l,4-dihydro-2,6-dimethy1-4-(2'-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu vzorce IH (I) vyznačující se sloučenina obecného vzorce II tím, že se nechá reagovat (II) kde n je 1 nebo 3, přičemž, když n je 1, potom R značí skupinu vzorce (a) (a) a když n je 3, potom R znamená vodík, s methylacetoacetátem vzorce III ch3-co-ch2-cooch3 (III) a případně s aminosloučeninou obecného vzorce IV /H/./ z /k /H/P kde Z je skupina vzorce (c) ch3-c=ch-cooch3 (IV) (c) k je 1 a oba symboly p jsou 0, nebo Z značí přímou nebo rozvětvenou alkanoyloxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku nebo uhličitanový, hydrogenuhličitanový nebo hydroxylový anion, k je 1 a oba symboly p jsou 1, nebo k je 0, jeden z obou symbolů p je 0 a další je 1, v inertním rozpouštědle.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R je skupina vzorce (a) a n je 1, tedy l-methoxy-l-(2'-nitrofenyl)-N-(2'-nitrofenyl)-methylenmethanaminu vzorce IIA
- 3. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že se nechá reagovat l mol sloučeniny vzorce IIA se 3 moly methylacetoacetátu a 1 molem sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z je skupina vzorce (c), k = 1 a oba ' symboly p jsou 0, tedy s methyl-3-aminokrotonátem.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m, že se reakcí methylacetoacetátu s amoniakem vytvoří in šitu methyl-3-aminokrotonát vzorce IV.
- 5. Způsob podle nároku 4, vyznačuj ící se t í m, že se použije vodného roztoku hydroxidu amonného nebo methanolického roztoku amoniaku.
- 6. Způsob podle nároku 2, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina vzorce IIA nechá reagovat bez izolace s methylacetoacetátem a methyl-3-aminokrotonátem.
- 7. Způsob podle nároků 2 až 6, vyznačující se t í m, že se jako inertního rozpouštědla použije methanolu.
- 8. Způsob podle nároků 2 až 7, vyznačuj ící se t í m, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -10 až +12O“C.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačuj ící se t í m, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí 5 až 100’C, s výhodou 25 až 80’C.
- 10. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že se jako výchozí látky použije sloučeniny obecného vzorce II, kde R je skupina vzorce (fo) a n je 1, tedy l-(2'nitrofenyl)-Ν,N'-bis(2'-nitrofenylJmethyleňmethandiaminu vzorce IIB (IIB)
- 11. Způsob podle nároku 10,vyznačuj ící se t í m, že se nechá reagovat 1 mol sloučeniny obecného vzorce IIB s 5 moly methylacetoacetátu a 1 molem methyl-3aminokrotonátu, tedy sloučeniny obecného vzorce IV, kde Z je skupina vzorce (c), k je 1 a oba symboly p jsou 0.
- 12. Způsob podle nároku 11,vyznačuj ící setím, že se methyl-3-aminokrotonát vytvoří in šitu reakcí methylacetoacetátu s amoniakem.
- 13. Způsob podle nároku 12,vyznačuj ící se t í m, že se použije vodného roztoku hydroxidu amonného nebo methanolického amoniaku.
- 14. Způsob podle nároku 10, vyznačuj ící se t í m, že se sloučenina vzorce IIB nechá reagovat bez izolace s methylacetoacetátem a methyl-3-aminokrotonátem.
- 15. Způsob podle nároků 10 až 14, vyznačující s e t í m, že se reakce provádí v nižším alifatickém alkoholu, výhodně v methanolu nebo isopropylalkoholu.
- 16. Způsob podle nároků 10 až 15, v y z n a č u jící se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -10 až +120eC.
- 17. Způsob podle nároku 16,vyznačuj ící se t í m, že se reakce provádí při teplotě 5 až 100 °C, s výhodou 25 až 80°C.
- 18. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že se jako výchozí látky použije trimerního 2-nitrobenzaldiminu vzorce líc tedy sloučeniny obecného vzorce II, kde R je vodík a n je 3.
- 19. Způsob podle nároku 18, vyznačuj ící se t í m, že se nechá reagovat 1 mol sloučeniny vzorce IIC se 6 moly methylacetoacetátu.
- 20. Způsob podle nároku 19,vyznačuj ící se t í m, že se jako inertního rozpouštědla použije methanolu
- 21. Způsob podle nároků 18 až 20, vyznačující se t í m, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IIC bez izolace s methylacetoacetátem.
- 22. Způsob podle nároků 18 až 21, vyznačující se tím, že se reakce provádí při teplotě v rozmezí -10 až +120°C.
- 23. Způsob podle nároku 22,vyznačuj ící se t í m, že se reakce provádí při teplotě 5 až 100 °C, s výhodou 25 až 80°C.
- 24. Způsob podle nároku 23, vyznačuj ící se t í m, že se použije 20 až 30% hmot*? vodného roztoku hydroxidu amonného.
- 25. Způsob podle nároku 24,vyznačuj ící se t í m, že se použije 25% hmot* roztoku hydroxidu amonného.
- 26. Způsob podle nároků 24 až 25, v y z n a č u jící se t í m, že se reakce provádí 2 až 5 hodin.01-128-89-Ho
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU881112A HU200320B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for production of derivatives of azometine |
| HU111188A HU201912B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for producing dihydropyridine-carboxylic acid esters |
| HU405588A HUT54647A (en) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | Process for producing nifedipine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ145489A3 true CZ145489A3 (cs) | 1999-04-14 |
| CZ285313B6 CZ285313B6 (cs) | 1999-07-14 |
Family
ID=27269951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS891454A CZ285313B6 (cs) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5126457A (cs) |
| JP (1) | JPH01316358A (cs) |
| KR (1) | KR0131338B1 (cs) |
| AT (1) | AT395586B (cs) |
| AU (1) | AU615521B2 (cs) |
| BE (1) | BE1003199A5 (cs) |
| CA (1) | CA1340193C (cs) |
| CH (1) | CH677490A5 (cs) |
| CY (1) | CY1760A (cs) |
| CZ (1) | CZ285313B6 (cs) |
| DE (1) | DE3907508A1 (cs) |
| DK (1) | DK113189A (cs) |
| ES (1) | ES2012687A6 (cs) |
| FI (1) | FI92056C (cs) |
| FR (1) | FR2628421B1 (cs) |
| GB (2) | GB2216521B (cs) |
| GR (1) | GR1002248B (cs) |
| IL (1) | IL89536A0 (cs) |
| NL (1) | NL8900569A (cs) |
| PL (1) | PL159098B1 (cs) |
| SE (1) | SE469659B (cs) |
| YU (1) | YU47689B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU640019B2 (en) * | 1990-05-22 | 1993-08-12 | Unichema Chemie Bv | Lubricants |
| DE19727350C1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Nifedipin |
| LV12200B (lv) * | 1997-07-03 | 1999-04-20 | Gunārs DUBURS | Antidiabētisks līdzeklis |
| HUP9900353A3 (en) * | 1999-02-15 | 2002-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acids |
| CN103204814A (zh) * | 2010-09-02 | 2013-07-17 | 常州市第四制药厂有限公司 | 硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2863920A (en) * | 1956-07-26 | 1958-12-09 | Gen Aniline & Film Corp | Process of preparing hydrobenzamide |
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS4936682A (cs) * | 1972-08-16 | 1974-04-05 | ||
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DD120019A1 (cs) * | 1975-04-11 | 1976-05-20 | ||
| US4012032A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-15 | International Business Machines Corporation | Document reproduction having output means with plural outputs operable in a plurality of modes |
| DE2639257A1 (de) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ES537914A0 (es) * | 1984-11-23 | 1985-11-01 | Coma Julia Concepcio | Procedimiento de obtencion del dimetil ester del acido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilico |
| EP0191724A3 (de) * | 1985-01-15 | 1986-12-03 | Sandoz Ag | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE3501855A1 (de) * | 1985-01-22 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-aryl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| PL141347B1 (en) * | 1985-10-10 | 1987-07-31 | Inst Przemyslu Farmaceutic | Method of obtaining chromatographically pure 4-/2-nitrophenyl/-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridine |
-
1989
- 1989-02-28 GR GR890100133A patent/GR1002248B/el unknown
- 1989-03-03 CH CH799/89A patent/CH677490A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-06 YU YU46689A patent/YU47689B/sh unknown
- 1989-03-08 PL PL1989278134A patent/PL159098B1/pl unknown
- 1989-03-08 CA CA000593128A patent/CA1340193C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 AT AT0052589A patent/AT395586B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 DK DK113189A patent/DK113189A/da unknown
- 1989-03-08 ES ES8900848A patent/ES2012687A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 IL IL89536A patent/IL89536A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 FI FI891111A patent/FI92056C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 CZ CS891454A patent/CZ285313B6/cs unknown
- 1989-03-08 SE SE8900813A patent/SE469659B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 KR KR1019890002844A patent/KR0131338B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 GB GB8905270A patent/GB2216521B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 JP JP1053968A patent/JPH01316358A/ja active Pending
- 1989-03-08 BE BE8900247A patent/BE1003199A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 DE DE3907508A patent/DE3907508A1/de not_active Withdrawn
- 1989-03-08 NL NL8900569A patent/NL8900569A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-03-08 AU AU31129/89A patent/AU615521B2/en not_active Ceased
- 1989-03-08 FR FR8903043A patent/FR2628421B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 US US07/321,293 patent/US5126457A/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-04-24 GB GB9108770A patent/GB2243608B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-15 CY CY176094A patent/CY1760A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6046337A (en) | Process for the preparation of a dihydropyridine derivative | |
| IE57715B1 (en) | Asymmetrical diesters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-pyridine-3,5-dicarboxylic acid | |
| EP1125924B1 (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, preparation process and corresponding utilization | |
| CZ145489A3 (cs) | Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu | |
| BG65657B1 (bg) | Метод за получаване на амплодипин бензенсулфонат | |
| CZ2003530A3 (cs) | Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt | |
| HU193399B (en) | Process for producing pyrrolidone derivatives | |
| FI83641B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. | |
| CZ2002759A3 (cs) | Meziprodukty pro přípravu derivátů chinolonkarboxylové kyseliny | |
| HU196375B (en) | Process for producing in a given case substituted 2-//1-carbamoyl-1,2-dimethyl-propyl/-carbamoyl/-3-quinclin-carboxylic acid, nicotinic acid andbenzic acid | |
| CZ301121B6 (cs) | Zpusob prípravy enantiomerne cistého N-methyl-N-[(1S)-1-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-difenylacetamidu | |
| US5977369A (en) | Process to prepare dihydropyridine and derivatives thereof | |
| HU198200B (en) | Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid | |
| US5216157A (en) | 1,4,Dihydro-pyridine intermediates | |
| JP3241741B2 (ja) | 「３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法」 | |
| JPH0662564B2 (ja) | 対称性１，４−ジヒドロピリジンジカルボン酸エステルの製造方法 | |
| KR100850558B1 (ko) | 아토르바스타틴의 효율적인 제조방법 | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| AU695348B2 (en) | The manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine | |
| JPH0733374B2 (ja) | フエニルイミダゾ−ル誘導体 | |
| KR100393744B1 (ko) | 1,2,3,9-테트라하이드로-9-메틸-3-[(2-메틸-1ｈ-이미다졸-1-일)메틸]-4ｈ-카바졸-4-온의 제조방법 | |
| JPH01224363A (ja) | （２−アミノベンゾイル）酢酸エステル誘導体 | |
| EP1337519A1 (en) | Process for the preparation of 1,5-disubstituated-3-amino-1,2,4-triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds | |
| EP0109049A2 (en) | Process for preparation of substituted dihydropyridines and intermediates therefor | |
| JPS62273950A (ja) | ４−アルコキシ−３−ピロリン−２−オン−１−イル−酢酸アミド、その製造および使用 |