CZ2003530A3 - Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt - Google Patents
Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2003530A3 CZ2003530A3 CZ2003530A CZ2003530A CZ2003530A3 CZ 2003530 A3 CZ2003530 A3 CZ 2003530A3 CZ 2003530 A CZ2003530 A CZ 2003530A CZ 2003530 A CZ2003530 A CZ 2003530A CZ 2003530 A3 CZ2003530 A3 CZ 2003530A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pivalate
- formula
- methylcyclohexylamine
- process according
- glimepiride
- Prior art date
Links
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 title claims abstract description 33
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 title claims abstract description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 7
- VMUYLFLXEGYING-MEZFUOHNSA-N CC(C)(C)C(O)=O.C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O.C[C@H]1CC[C@H](N)CC1 VMUYLFLXEGYING-MEZFUOHNSA-N 0.000 claims abstract description 31
- KSMVBYPXNKCPAJ-UHFFFAOYSA-N 4-Methylcyclohexylamine Chemical compound CC1CCC(N)CC1 KSMVBYPXNKCPAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 4
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 claims description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 13
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- -1 sulfonyl carbamate Chemical compound 0.000 claims description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N ethoxymethoxyethane Chemical compound CCOCOCC KLKFAASOGCDTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 4
- WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N sulfonylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)N=S(=O)=O WZHRJGWXUCLILI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 3
- XQARYSVUDNOHMA-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylcyclohexylidene)hydroxylamine Chemical compound CC1CCC(=NO)CC1 XQARYSVUDNOHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- GIRKJSRZELQHDX-UHFFFAOYSA-N (4-methylcyclohexyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1CCC(N)CC1 GIRKJSRZELQHDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-methyl-N-[2-[4-[[[(4-methylcyclohexyl)amino]-oxomethyl]sulfamoyl]phenyl]ethyl]-5-oxo-2H-pyrrole-1-carboxamide Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCC(C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 2
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 2
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-tranylcypromine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 1
- SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-methylcyclohexane Chemical compound CC1CCC(N=C=O)CC1 SWSXEZOUBBVKCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Chemical compound CNC1CCCCC1 XTUVJUMINZSXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N N-methylcyclohexylamine Natural products CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- QPESVQUXCCFSRB-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[4-[2-[(4-ethyl-3-methyl-5-oxo-2h-pyrrole-1-carbonyl)amino]ethyl]phenyl]sulfonylcarbamate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)OCC)=CC=C1CCNC(=O)N1C(=O)C(CC)=C(C)C1 QPESVQUXCCFSRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
- C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
- C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/38—2-Pyrrolones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Vynález se týká pivalátu /ra«s-4-methylcyklohexylaminu, jeho výroby a použití k výrobě antidiabetika glimepiridu. Pivalát Zra«5-4-methylcyklohexylaminu je nová, dosud nepopsaná látka, kterou lze podle předkládaného vynálezu s výhodou použít k syntéze 1 -(4-(2-(3-ethyl-4methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)ethyl)fenylsulfonyl)-3-(/ra/i5-4-methylcyklohexyl) močoviny vzorce I, známé pod nechráněným názvem glimepirid.
Uvedené léčivo je významným představitelem antidiabetických léčiv ze skupiny sulfonamidů.
Dosavadní stav techniky
Glimepirid se vyrábí dle původního patentu EP 031058 (US 4379785) buď reakcí 3-ethyl-4•methyl-2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-l-karbox-[2-(4-sulfamoyl-fenyl)ethyl]-amidu vzorce II
(II)
V 7 s íra/75-4-methylcyklohexyli^okyanátem vzorce III —< >N=C=O (III)
- 2 —
(IV) .
nebo reakcí alkyl [4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-clihydro-l//-pyrrol-lyl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátu vzorce IV
O
kde R je C1-C5 alkyl, s /ra/zsM-methylcyklohexylaminem vzorce V
'NH2 (V)
Zrans-4-Methylcyklohexylisokyanát vzorce III se opět vyrábí z trans-4methylcyklohexylaminu vzorce V.
Pro výrobu glimepiridu je klíčovým faktorem dostatečná čistota trans-4methylcyklohexylaminu vzorce V s co nejnižším obsahem czs-isomeru. Nejběžnějším používaným postupem je redukce 4-methylcyklohexanonoximu vzorce VI
(VI) sodíkem v alkoholech, nejčastěji v ethanolu. Tímto způsobem získaný amin má typicky obsah czs-isomeru v rozmezí 8 až 10 % (Τ. P. Johnston, G.S. McCaleb, P.S. Opliger, W.R.Laster, J.A. Montgomery, J. Med. Chem. 1971,14, 600-614). Další dočištění aminu na vyšší obsah írazw-isomeru není dostatečně dokumentováno.
Tento vynález popisuje pivalát Zra«s-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
COOH (VII) o vysokém obsahu /razzs-isomeru a jeho přímé použití k výrobě glimepiridu.
- 3 Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby glimepiridu vzorce I
jehož podstata spočívá v tom, že pivalát řrans-Á-methylcyklohexylaminu vzorce VII —< >··'ΝΗ2
COOH (VII) se nechá reagovat, buď přímo nebo po převedení na trans 4-methylcyklohexylamin popřípadě jeho další sůl, s alkyl-[4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l//-pyrrol-lyl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-sulfonylkarbamátem obecného vzorce IV
kde R je C1-C5 alkyl, za vzniku glimepiridu vzorce I.
Předmětem vynálezu je rovněž pivalát Ira«s-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII s vysokým obsahem řrans-isomeru, který může být přímo použit k výrobě glimepiridu. Celý tento postup je založen na překvapivém zjištění, že surový Zra/;5-4-methylcyklohexylamin vzorce V o obsahu až 10 % cri-isomeru lze převedením na příslušný pivalát a krystalizaci z vhodného rozpouštědla zbavit nežádoucího czs-isomeru. Dalším překvapivým zjištěním je fakt, že tento pivalát lze s výhodou použít k reakci s alkyl [4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l//- pynol-l-yl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátem vzorce IV, kde R je C1-C5 alkyl, vedoucí k vysokým výtěžkům velmi čistého glimepiridu.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Pivalát Zratts-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII lze připravit z řra«s-4methylcyklohexylaminu, popřípadě jeho solí, reakcí s kyselinou pivalovou nebo její solí.
K tomuto účelu je možno využít neutralizace - reakce /razzó-4-methylcyklohexylaminu s kyselinou pivalovou, vytěsnění soli slabé kyseliny /ra«s-4-methylcyklohexylaminu kyselinou nebo podvojné záměny. Ve vynálezu je upřednostňována neutralizace pro její relativní jednoduchost, všechny další metody však vedou rovněž k níže popsanému čisticímu efektu.
Ukázalo se, že běžným postupem, tj. redukcí 4-methylcyklohexanonoximu vzorce VI t
sodíkem, rozkladem reakční směsi vodou a přeháněním vodní parou s jímáním do kyseliny chlorovodíkové, získaný hydrochlorid ZraMS-4-methylcyklohexylaminu o obsahu až 10 % cisisomeru lze jedinou krystalizací nebo vymícháním ve vhodném rozpouštědle, následným převedením na pivalát a další krystalizací z vhodného rozpouštědla převést na čistý pivalát /rčms-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII o vysokém obsahu Zrazis-isomeru. Jako vhodné rozpouštědlo pro krystalizací surového hydrochloridu se ukázaly C1-C5 alkoholy, jejich estery s kyselinami C1-C5, popřípadě směsi obou, a to jak bezvodé, tak s obsahem vody do 50 %, s výhodou do 5 %. Jako vhodné rozpouštědlo pro čištění pivalátu se osvědčily cyklické C5-C8 uhlovodíky, zvláště výhodným se ukázalo použití cyklohexanu, aromatické uhlovodíky, zvláště výhodným se ukázal toluen, nebo směsi těchto rozpouštědel s přídavkem dalších korozpouštědel. Jako korozpouštědla lze použít C1-C5 alkoholy, jejich estery s kyselinami CiC5, popřípadě směsi obou, a to jak bezvodé, tak s obsahem vody do 50 %, s výhodou do 5 %.
Takto získaný pivalát Zrans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII o vysokém obsahu transisomeru lze převést na bázi trans-4-methylcyklohexylaminu, popřípadě jeho libovolnou sůl, standardními metodami, při nichž již nedochází k isomerizaci a obsah trans isomeru je stálý. Nejvýhodnější však je použít pivalát trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII přímo k výrobě glimepiridu. Provedení je obdobné jako při použití volného aminu, tj. alkyl [4-(2{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l//-pyrrol-l-yl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamát vzorce IV, kde R je C1-C5 alkyl, s výhodou methyl (R = Me) nebo ethyl (R = Et), se zahřívá s pivalátem Zra«5-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu nebo dioxanu. Při obvyklém provedení byly obě výchozí látky smíchány s vhodným rozpouštědlem za laboratorní teploty. Množství použitého rozpouštědla lze volit v širokém rozsahu tak, aby po úplném zreagování a ochlazení došlo k vyloučení krystalů produktu ve vysokých výtěžcích. Poté se zvýší teplota, dle použitého rozpouštědla na 40 až 120 °C, s výhodou na 70 až 110 °C. Výhodné je použití rozpouštědla s bodem varu v uvedené oblasti, například toluenu. Při této zvýšené teplotě je reakce prováděna po dobu několika hodin. Při vhodné volbě rozpouštědla a jeho množství po ochlazení vypadne z reakční směsi velmi čistý glimepirid ve vysokém výtěžku.
Původně používaný řra«s-4-methytyklohexylamin vzorce V ale velmi snadno tvoří na vzduchu karbonát a navíc je s ním obtížná manipulace. Oproti tomu pivalát trans-4methylcyklohexylaminu vzorce VII je bílá až slabě nažloutlá, nehygroskopická, na vzduchu stálá krystalická látka. Na rozdíl od tran5-4-methýcyklohexylaminu je pivalát bez typického aminového zápachu.
Navíc byly v některých případech dosaženy lepší výtěžky a/nebo vyšší čistota surového produktu. Dále se vynález týká čištění surového glimepiridu. Toho lze dosáhnout krystalizací z vhodného rozpouštědla, například dioxanu, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, diethoxymethanu, kyseliny octové, dimethylsulfoxidu, jejich vzájemné směsi nebo směsi s přídavkem acetonu, acetonitrilu, dimethylformamidu.
Krystalizace z těchto rozpouštědel poskytuje velmi účinný prostředek k dočištění surového glimepiridu. Její nevýhodou na druhé straně je, že může vlivem zahřívání v rozpouštědle docházet k hydrolýze produktu za vzniku sulfonamidu vzorce II.
Ukázalo se však, že k získání dostatečně čistého produktu postačuje surový glimeprid připravený z uvedených meziproduktů pouze vymíchávat s vhodným organickým rozpouštědlem za laboratorní nebo mírně zvýšené teploty .Výhodná rozpouštědla pro toto vymíchávání jsou dimethylsulfoxid, acetonitril, aceton nebo toluen.
V případech, kdy je surový produkt více znečištěn, je vhodné kombinovat obě metody, tedy po provedené krystalizaci ještě dočistit vymícháváním.
Současnou aplikací čištění íra«s-4-methylcyklohexylaminu přes jeho pivalát vzorce VII a dalším čištěním surového glimepiridu vzorce I podle vynálezu lze získat mimořádně čisté antidiabetikum glimepirid s obsahem nežádoucího cis-isomeru méně než 0,5 %, a to dokonce i v případě, kdy výchozí /ra«s-4-methylcyklohexy lamin obsahoval až 10 % cis formy.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pivalát Zrafls-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Roztok 1,50 kg 4-methylcyklohexanonoximu (VI) v abs. ethanolu (23,4 1) byl vyhřát k varu a během dvou hodin bylo po malých dávkách přidáno 2,88 kg čerstvě nakrájeného sodíku. Poté byla směs další 2 hodiny refluxována a po ochlazení rozložena vodou (29 1). Takto vzniklá / směs byla destilována s vodní parou, destilát byl jímán do směsi vody (1,8 1) a kyseliny chlorovodíkové (1,8 l). Vzniklý kyselý destilát byl na odparce odpařen k suchu. Bylo získáno 1290 g surového hydrochloridu írans-4-methylcyklohexylaminu (73 %) o obsahu 91 % transisomeru.
Tento surový produkt byl dále předčištěn vymícháním za laboratorní teploty s ethylacetátem (3 1) po dobu 2 hodin. Po odsátí bylo získáno 1270 g hydrochloridu trans-4~ methylcyklohexylaminu, který byl rozpuštěn v minimálním množství vody (2 1) a zalkalizován hydroxidem sodným (530 g). Po oddělení horní fáze s uvolněným trans-4methylcyklohexylaminem (V) byla spodní fáze vytřepána dichlormethanem.
Dichlormethan byl oddestilován a destilační zbytek byl přidán k první oddělené fázi. Tyto spojené podíly Zra«5-4-methylcyklohexy laminu byly rozpuštěny v methanolu (3 1) a k takto vzniklému roztoku bylo přidáno 858 g kyseliny pivalové. Bylo získáno přibližně 1700 g surového produktu, který byl za varu rozpuštěn v hexanu (8 1). Po 1 hodině byla směs ochlazena a vyloučené bílé krystaly byly odsáty. Bylo získáno 1670 g pivalátu trans-4methylcyklohexylaminu (VII) (66% výtěžek přepočtený na výchozí oxim (VI) o obsahu 99,6 % /ra/js-isomeru. T.t.173-175 °C.
Příklad 2
Pivalát /rans-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla krystalizace surového hydrochloridu prováděna z ethanolu a krystalizace pivalátu ze směsi toluenu a cyklohexanu 1:3, bylo získáno 59 % pivalátu trans-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,5 % řraws-isomeru. T.t. 173-175 °C.
Příklad 3
Pivalát Zra«5-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla krystalizace surového hydrochloridu prováděna ze směsi ethanolu a ethylacetátu a krystalizace pivalátu z cyklohexanu, bylo získáno 63 % pivalátu írntts-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,5 % írans-isomeru. T.t. 174-176 °C.
Příklad 4
Pivalát pYms-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde bylo předčištění surového hydrochloridu prováděno mícháním s ethylacetátem o obsahu 5 % vody a krystalizace pivalátu byla prováděna z cyklohexanu, bylo získáno 66 % pivalátu ZraHs-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,3 % Zra«s-isomeru. T.t. 173-175 °C.
Příklad 5
Pivalát Zra/is-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla krystalizace surového hydrochloridu prováděna z 2-butanonu a krystalizace pivalátu ze směsi toluenu a heptanu 1:1, bylo získáno 53 % pivalátu Zra«5-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,4 % Zra/is-isomeru. T.t. 173-175 °C.
Příklad 6
Pivalát Zra«5-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Z 250 g čistého hydrochloridu Zra«s-4-methylcyklohexylaminu o obsahu 99,5 % transisomeru byl uvolněn Zra«5-4-methylcyklohexylamin, který byl postupem popsaným v příkladu 1 převeden na pivalát írans-4-methylcyklohexylaminu (VII). Bylo získáno 322 g (90 %) produktu o obsahu 99,7 % Zra/is-isomeru. T.t. 173-176 °C.
Příklad 7
GLIMEPIRID
K míchané směsi 70,0 g ethyl [4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l/7-pyrrol-lyl)karbonyl] amino} ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátu (IV, R = Et) v toluenu (840 ml) bylo přidáno 41,0 g pivalátu VII a směs byla refluxována 4 hodiny. Po ochlazení na 15 °C byl pevný podíl odsát a promyt vychlazeným toluenem. Bylo získáno 74,5 g (92 %) surového produktu o HPLC obsahu 98,5 %. Tento surový’ produkt byl následně přečištěn trojnásobným varem v toluenu (820 ml) po dobu 3 hodin, následným ochlazením a odsátím. Bylo získáno 68,5 g glimepiridu (84 %) o HPLC obsahu 99,5 % (99,7 % Zra«s-isomeru). T.t. 206-207 °C.
.8
Příklad 8
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl jako výchozí látka použit methyl [4-(2-{[(3-ethyl4-methy l-2-oxo-2,5 -dihydro-1 //-pyrrol-1 -yl)karbonyl] amino} ethy l)fenyl] sulfonylkarbamát (IV, R = Me), bylo získáno 77 % produktu o t.t. 205-206 °C.
Příklad 9
Postupem popsaným v příkladu 7, kde bylo jako rozpouštědla pro reakci místo toluenu použito dioxanu, bylo získáno 76 % produktu o t.t. 206 °C.
Příklad 10
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid míchán s acetonem, bylo získáno 87 % produktu o t.t. 205-207 °C.
Příklad 11
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid krystalován z dioxanu, bylo získáno 81 % produktu o t.t. 205-206 °C.
Příklad 12
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid rozpuštěn v tetrahydrofuranu a následně srážen pentanem, bylo získáno 73 % produktu o t.t. 205-206 °C.
Příklad 13
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid krystalován z kyseliny octové, bylo získáno 76 % produktu o t.t. 205-207 °C.
Příklad 14
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid krystalován z dimethylsulfoxidu, {' f' bylo získáno 68 % produktu o t.t. 205-206 °C.
Příklad 15
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový- glimepirid čištěn opakovaným mícháním se směsí dimethy lsulfoxidu a acetonu za laboratorní teploty, bylo získáno 82 % produktu o t.t. 204-205 °C.
Příklad 16
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový- glimepirid čištěn opakovaným mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonitrilu za laboratorní teploty, bylo získáno 78 % produktu o t.t. 206-207 °C.
Příklad 17
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid čištěn opakovaným mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonitrilu při teplotě 50 °C, bylo získáno 74 % produktu o t.t. 204-206 °C.
Příklad 18
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový- glimepirid čištěn opakovaným mícháním s acetonitrilem při teplotě 50 °C, bylo získáno 81 % produktu o t.t. 205-206 °C.
Claims (13)
1. Způsob výroby glimepiridu vzorce I vyznačující se tím, že pivalát řrans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
-—( YNH2
COOH (VII) se nechá reagovat, buď přímo nebo po převedení na trans 4-methylcyklohexylamin popřípadě jeho další sůl, s alkyl-[4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l//-pyrrol-lyl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-sulfbnylkarbamátem obecného vzorce IV kde R je C1-C5 alkyl, za vzniku glimepiridu vzorce I.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije pivalát trans-4- methylcyklohexylaminu vzorce VII, získaný reakcí íra«s-4-methylcyklohexylaminu, popřípadě jeho soli, s kyselinou pivalovou nebo její solí.
3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije překrystalovaný pivalát vzorce VII.
4. Způsob podle nároku 3, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije pivalát vzorce VII překry stalo váný z rozpouštědla, popřípadě ze směsi rozpouštědel, vybraných ze skupiny zahrnující C5 až Cs alifatické, cyklické a aromatické uhlovodíky.
5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije pivalát vzorce VII překry stalo váný z rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující hexan, heptan, cyklohexan a toluen.
6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se použije pivalát vzorce VII překry stalovaný z rozpouštědla s alespoň jedním přidaným korozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující Ci až C5 alkoholy a jejich estery s kyselinami Cj až C5, popřípadě s příměsí vody do 50 %.
7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pivalát vzorce VII po překry stalování převede reakcí s bazickou látkou na Zrnn5-4-methylcyklohexylamin, který dále reaguje s látkou vzorce IV.
8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce IV, kde R je methyl.
9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že se použije sloučenina obecného vzorce IV, kde R je ethyl.
10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že se získaný surový glimepirid dále čistí opakovaným varem v toluenu.
11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se získaný surový glimepirid dále čistí krystalizací z rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethoxymethan, kyselinu octovou, dimethylsulfoxid, jejich vzájemné směsi a směsi s přídavkem acetonu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu.
12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, v y z n a č u j í c í se t í m , že se získaný surový glimepirid dále čistí mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonitrilu při teplotě 0 až 80 °C, s výhodou při teplotě 10 až 50 °C.
13. Pivalát Zran5-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
Priority Applications (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2003530A CZ2003530A3 (cs) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt |
| PCT/CZ2004/000009 WO2004073585A2 (en) | 2003-02-21 | 2004-02-20 | Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate |
| EP04712991A EP1594839A2 (en) | 2003-02-21 | 2004-02-20 | Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate |
| CA002515520A CA2515520A1 (en) | 2003-02-21 | 2004-02-20 | Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate |
| SK5069-2005A SK50692005A3 (sk) | 2003-02-21 | 2004-02-20 | Spôsob výroby glimepiridu a príslušný medziprodukt |
| PL378560A PL378560A1 (pl) | 2003-02-21 | 2004-02-20 | Sposób wytwarzania glimepirydu i odpowiedni związek wyjściowy |
| US10/546,238 US7282517B2 (en) | 2003-02-21 | 2004-02-20 | Method of manufacturing glimepiride and the respective intermediate |
| JP2006501456A JP2006522019A (ja) | 2003-02-21 | 2004-02-20 | グリメピリド及び中間体の製造方法 |
| EA200501321A EA008193B1 (ru) | 2003-02-21 | 2004-02-20 | Способ получения глимепирида и соответствующего промежуточного соединения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2003530A CZ2003530A3 (cs) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ293789B6 CZ293789B6 (cs) | 2004-07-14 |
| CZ2003530A3 true CZ2003530A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=32602129
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003530A CZ2003530A3 (cs) | 2003-02-21 | 2003-02-21 | Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7282517B2 (cs) |
| EP (1) | EP1594839A2 (cs) |
| JP (1) | JP2006522019A (cs) |
| CA (1) | CA2515520A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ2003530A3 (cs) |
| EA (1) | EA008193B1 (cs) |
| PL (1) | PL378560A1 (cs) |
| SK (1) | SK50692005A3 (cs) |
| WO (1) | WO2004073585A2 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006103690A1 (en) * | 2005-04-01 | 2006-10-05 | Usv Limited | A novel process for preparation of substantially pure glimepiride |
| CN103508932B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-06-10 | 江苏德峰药业有限公司 | 糖尿病药物格列美脲的合成方法 |
| CN103601661B (zh) * | 2013-09-22 | 2015-10-21 | 江苏德峰药业有限公司 | Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法 |
| CN106866487A (zh) * | 2017-02-08 | 2017-06-20 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种格列美脲ε晶型及其制备方法 |
| CN106866485A (zh) * | 2017-02-08 | 2017-06-20 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种格列美脲δ晶型及其制备方法 |
| CN106699631A (zh) * | 2017-02-08 | 2017-05-24 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种格列美脲γ晶型及其制备方法 |
| CN106866486A (zh) * | 2017-02-08 | 2017-06-20 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种格列美脲α晶型及其制备方法 |
| CN106883161A (zh) * | 2017-02-08 | 2017-06-23 | 深圳市新阳唯康科技有限公司 | 一种格列美脲β晶型及其制备方法 |
| CN112028807A (zh) * | 2020-08-07 | 2020-12-04 | 重庆康刻尔制药股份有限公司 | 一种格列美脲原料药的精制方法 |
| CN114264765B (zh) * | 2020-09-16 | 2023-10-03 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种利用hplc测定格列美脲中间体中有关物质的分析方法 |
| CN114839286B (zh) * | 2022-04-26 | 2023-05-30 | 北京悦康科创医药科技股份有限公司 | 一种格列美脲原料药中有关物质的测定方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2951135A1 (de) * | 1979-12-19 | 1981-06-25 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung |
-
2003
- 2003-02-21 CZ CZ2003530A patent/CZ2003530A3/cs not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-02-20 EA EA200501321A patent/EA008193B1/ru unknown
- 2004-02-20 PL PL378560A patent/PL378560A1/pl not_active Application Discontinuation
- 2004-02-20 CA CA002515520A patent/CA2515520A1/en not_active Abandoned
- 2004-02-20 SK SK5069-2005A patent/SK50692005A3/sk unknown
- 2004-02-20 JP JP2006501456A patent/JP2006522019A/ja active Pending
- 2004-02-20 WO PCT/CZ2004/000009 patent/WO2004073585A2/en not_active Application Discontinuation
- 2004-02-20 EP EP04712991A patent/EP1594839A2/en not_active Withdrawn
- 2004-02-20 US US10/546,238 patent/US7282517B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US7282517B2 (en) | 2007-10-16 |
| WO2004073585A2 (en) | 2004-09-02 |
| SK50692005A3 (sk) | 2005-11-03 |
| EA200501321A1 (ru) | 2006-02-24 |
| CZ293789B6 (cs) | 2004-07-14 |
| EA008193B1 (ru) | 2007-04-27 |
| US20070054954A1 (en) | 2007-03-08 |
| WO2004073585A3 (en) | 2004-10-14 |
| CA2515520A1 (en) | 2004-09-02 |
| EP1594839A2 (en) | 2005-11-16 |
| PL378560A1 (pl) | 2006-05-02 |
| JP2006522019A (ja) | 2006-09-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU593295B2 (en) | Paroxetine hydrochloride hemihydrate | |
| RU2494090C2 (ru) | Способ получения производных r-бета-аминофенилмасляной кислоты | |
| CA2555216C (fr) | Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| CA2597033A1 (fr) | Derives de 1,5-diarylpyrrole, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CZ2003530A3 (cs) | Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt | |
| WO2017029362A1 (en) | Asymmetric bisamidation of malonic ester derivatives | |
| JP2020528064A (ja) | Ｌｆａ−１拮抗薬リフィテグラストを調製および精製するためのプロセス | |
| CZ20023967A3 (cs) | Deriváty 3-azabicyklo[3,1,0]hexanu vykazující afinitu k opiátovým receptorům | |
| KR920002295B1 (ko) | 프롤리디논 유도체의 제조방법 | |
| RU2512591C2 (ru) | Способ получения плевромутилинов | |
| JP2008534576A (ja) | 実質的に純粋なグリメピリドの調製のための新規プロセス | |
| JPS6332073B2 (cs) | ||
| RU2182908C2 (ru) | Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование | |
| KR20090070233A (ko) | 피롤릴헵탄산 화합물의 합성 중간체 및 신규 중간체를이용한 제조방법 | |
| JP2579532B2 (ja) | アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法 | |
| CN1441802A (zh) | 用以治疗阳痿的吡唑并嘧啶酮衍生物的制备方法 | |
| JP2007512260A (ja) | ｛Ｎ−［１−（Ｓ）−カルボアルコキシ−３−フェニルプロピル］−Ｓ−アラニル−２Ｓ，３ａＲ，７ａＳ−オクタヒドロインドール−２−カルボン酸｝化合物類の製造方法 | |
| JP4768109B2 (ja) | １ｈ−２−置換−４（５）−アミノ−５（４）−カルボキサミド−イミダゾールの製造方法 | |
| SU359811A1 (ru) | Способ получения галогенаминокарбокси производных | |
| JPH07267950A (ja) | ５−クロロ−ｎ−（４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾール−２−イル）−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−アミン又はその酸付加塩の製造方法 | |
| KR100404965B1 (ko) | 조합화학(combinatorial chemistry)에서 특징적으로 고체상과 고리화반응 단계에 트리에틸아민과 ＴＨＦ를 이용하여 신규 히덴토인 유도체의 합성법 | |
| EP2938595B1 (fr) | Procede de synthese d'une hydrazine utile dans le traitement du virus du papillome | |
| KR100460414B1 (ko) | 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법 | |
| JP2000344742A (ja) | ３−アミノ−１−フェニルピロリジン−２−オン誘導体の製造方法 | |
| SK9082001A3 (en) | Method for preparing (r)-(+)-3-{1-[2-(4-benzoyl-2-(3,4- difluorophenyl)morpholin-2-yl)ethyl]-4-phenylpiperidin-4-yl}- 1,1-dimethylurea, its salts solvates and/or hydrates |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20130221 |