EA008193B1 - Способ получения глимепирида и соответствующего промежуточного соединения - Google Patents

Способ получения глимепирида и соответствующего промежуточного соединения Download PDF

Info

Publication number
EA008193B1
EA008193B1 EA200501321A EA200501321A EA008193B1 EA 008193 B1 EA008193 B1 EA 008193B1 EA 200501321 A EA200501321 A EA 200501321A EA 200501321 A EA200501321 A EA 200501321A EA 008193 B1 EA008193 B1 EA 008193B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
trans
pivalate
methylcyclohexylamine
formula
glimepiride
Prior art date
Application number
EA200501321A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501321A1 (ru
Inventor
Станислав Радль
Камаль Ярраг
Original Assignee
Зентива А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Зентива А.С. filed Critical Зентива А.С.
Publication of EA200501321A1 publication Critical patent/EA200501321A1/ru
Publication of EA008193B1 publication Critical patent/EA008193B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Способ получения глимепирида формулы Iпри котором пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VIIподвергают взаимодействию, либо непосредственно, либо после превращения в транс-4-метилциклогексиламин или его другую соль, с алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбаматом общей формулы IVгде R представляет собой С-Салкил, с получением глимепирида формулы пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII.

Description

Область техники
Изобретение относится к пивалату транс-4-метилциклогексиламина, его получению и использованию для производства противодиабетического лекарства глимепирида. Пивалат транс-4метилциклогексиламина является новым, до сих пор не раскрытым веществом, которое, согласно настоящему изобретению, можно предпочтительно использовать для синтеза 1-(4-(2-(3-этил-4-метил-2оксо-3 -пирролин-1 -карбоксамид о)этил)фенилсульфонил)-3 -(транс-4-метилциклогексил)мочевины формулы I, известной под непатентованным наименованием «глимепирид».
(I)
Упомянутое лекарство является известным представителем противодиабетических лекарств группы сульфонамидов.
Предшествующий уровень техники
Глимепирид получают в соответствии с первым патентом ЕР 031058 (И8 4379785), либо осуществляя взаимодействие 3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидропиррол-1-карбокс-[2-(4-сульфамсоилфенил)этил] амида формулы II
8Ο2ΝΉ2 с транс-4-метилциклогексилизоцианатом формулы III (ΠΙ) либо проводя реакцию алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбамата формулы IV (IV) где К представляет собой С1-С5алкил, с транс-4-метилциклогексиламином формулы V (V) транс-4-Метилциклогексилизоцианат формулы III снова получают из транс-4метилциклогексиламина формулы V.
Для производства глимепирида ключевым фактором является достаточная чистота транс-4метилциклогексиламина формулы V при самом низком возможном содержании цис-изомера. Чаще всего применяется восстановление 4-метилциклогексанон-оксима формулы VI ,ОН (VI) с использованием натрия в спиртах, чаще всего в этаноле (Т. Р. Ιοϊιηδΐοη, 0.8. МсСа1еЬ, Р.8. Орй§ег, \¥.К.Га81ег, Ι.Α. Моп1§ошегу, I. Мей. Сйеш. 1971, 14, 600-614). Амин, полученный этим методом, обычно содержит от 8 до 10% цис-изомера (Η. Воо1Ь, О.С. О1й1еу, Р.К. ИюгпЬштоту, I. Сйеш. 8ос. (В) 1971, 10471050). Дальнейшая очистка этого амина до более высокого содержания транс-изомера посредством кристаллизации его солей недостаточно подтверждена документально. В более ранней литературе описана очистка неочищенного транс-4-метилциклогексиламина путем кристаллизации его гидрохлорида, но в большинстве случаев не приведено ни выходов, ни содержания цис-изомера. Единственное достаточно подробное описание такой очистки приведено в вышеупомянутой статье (Т. Р. Ιοϊιηδΐοη, 0.8. МсСа1еЬ, Р.8. Орй§ег, \У.К.Га81ег, ГА. Моп1§ошегу, I. Мей. Сйеш. 1971, 14, 600-614), в которой описано, что ее авторы путем трехкратной кристаллизации в ацетонитриле неочищенного гидрохлорида, имеющего т. пл. 250°С, получили вещество, плавящееся при 260°С, но с выходом 27%.
Описание изобретения
В данном изобретении раскрыт пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII соон (VII)
- 1 008193 имеющий высокое содержание транс-изомера, и его непосредственное использование в производстве глимепирида. Содержание цис-изомера обычно не превышает 0,5%, и амин, выделенный из образцов авторов изобретения, имел температуру плавления (его гидрохлорид) обычно примерно при 261 °С.
В задачу данного изобретения входит предложить способ производства глимепирида формулы I
при котором пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII
соон (VII) подвергают взаимодействию либо непосредственно, либо после превращения в транс-4метилциклогексиламин или другую его соль с алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Нпиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбаматом общей формулы IV
(IV) где К представляет собой С1-С5алкил, с получением глимепирида формулы.
Другим объектом данного изобретения является пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII, имеющий высокое содержание трансизомера, который можно непосредственно использовать для производства глимепирида. В целом способ основан на неожиданном открытии того, что неочищенный транс-4-метилциклогексиламин формулы V с содержанием цис-изомера вплоть до 10% можно очистить от нежелательного цис-изомера путем превращения его в соответствующий пивалат и кристаллизации из подходящего растворителя. Другое неожиданное открытие касается того, что этот пивалат можно выгодно использовать для взаимодействия с алкил[4-(2-([(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбаматом формулы IV, где К представляет собой Ср С5алкил, что приводит к очень высоким выходам очень чистого глимепирида.
Далее следует более подробное описание изобретения.
Пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII может быть получен из транс-4метилциклогексиламина или же из его солей путем приведения его во взаимодействие с пивалиновой кислотой или ее солью. Для этой цели можно использовать нейтрализацию - взаимодействие транс-4метилциклогексиламина с пивалиновой кислотой, замещение соли слабой кислоты транс-4метилциклогексиламина кислотой или двойное замещение. В данном изобретении нейтрализация предпочтительна благодаря ее относительной простоте. Однако все другие способы также приводят к эффекту очистки, описанному ниже.
Оказалось, что гидрохлорид транс-4-метилциклогексиламина, полученный посредством обычной методики, то есть восстановлением 4-метилциклогексаноноксима формулы VI натрием, разложения реакционной смеси водой и перегонки с водяным паром со сбором в соляную кислоту, который содержит вплоть до 10% цис-изомера, можно превратить в чистый пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII, имеющий высокое содержание транс-изомера, путем однократной кристаллизации или перемешивания в подходящем растворителе, последующего превращения в пивалат и дополнительной кристаллизации из подходящего растворителя. Оказалось, что подходящими растворителями для кристаллизации сырого гидрохлорида являются С1-С5 спирты, их эфиры с С1-С5 кислотами или же смеси таких двух растворителей, как безводные, так и с содержанием воды вплоть до 50%, предпочтительно вплоть до 5%. Доказано, что подходящими растворителями для очистки пивалата являются циклические С5-С8 углеводороды, причем особенно выгодно использование циклогексана, ароматических углеводородов, причем особенно выгодным является толуол, или смесей этих растворителей с добавлением других сорастворителей. В качестве сорастворителей можно использовать С1-С5 спирты, их эфиры с С1-С5 кислотами или смеси этих двух растворителей, как безводные, так и с содержанием воды вплоть до 50%, предпочтительно вплоть до 5%.
Пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII с высоким содержанием транс-изомера, полученный посредством этой методики, можно превратить в основание транс-4-метилциклогексиламина или в любую его соль, используя стандартные методы, при которых не происходит изомеризация и содержание транс-изомера остается постоянным. Однако наиболее предпочтительно непосредственно использовать пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII для получения глимепирида. Эта методика аналогична использованию свободного амина, то есть алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5дигидро-1Н-пиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбамат формулы IV, где К представ
-2008193 ляет собой С1-С5алкил, предпочтительно метил (Я = Ме) или этил (Я = Е1). нагревают с пивалатом транс4-метилциклогексиламина формулы VII в подходящем растворителе. например. в толуоле или в диоксане. При обычной методике два исходных вещества смешивают с подходящим растворителем при комнатной температуре. Что касается количества растворителя. оно может быть выбрано в широком диапазоне. так чтобы после завершения реакции и охлаждения смеси кристаллы продукта выпали в осадок с высоким выходом. Затем температуру повышают в соответствии с используемым растворителем до 40 120°С. предпочтительно до 70 - 110°С. Полезно использовать растворитель с точкой кипения в упомянутом диапазоне. например. толуол. При такой повышенной температуре реакцию проводят в течение нескольких часов. Когда используют подходящий растворитель в соответствующем количестве. очень чистый глимепирид с высоким выходом выпадает в осадок из реакционной смеси после ее охлаждения.
Однако используемый в качестве исходного транс-4-метилциклогексиламин формулы V на воздухе легко превращается в карбонат и. кроме того. с ним трудно обращаться. С другой стороны. пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII имеет цвет от белого до слегка желтоватого. негигроскопичен. кристаллическое вещество стабильно на воздухе. В отличие от транс-4-метилциклогексиламина. пивалат не имеет типичного запаха амина.
Кроме того. в некоторых случаях достигали лучших выходов и/или более высокой чистоты неочищенного продукта. Данное изобретение. далее. относится к очистке неочищенного глимепирида. Ее можно осуществлять посредством кристаллизации из подходящего растворителя. например диоксана. тетрагидрофурана. диметоксиэтана. диметоксиметана. уксусной кислоты. диметилсульфоксида. их смеси либо смеси с добавлением ацетона. ацетонитрила. диметилформамида.
Кристаллизация из этих растворителей дает очень эффективный источник для конечной очистки неочищенного глимепирида. С другой стороны. ее недостатком является то. что нагревание в растворителе может привести в результате к гидролизу продукта. который дает сульфонамид формулы II.
Однако оказалось. что достаточно чистый продукт может быть получен посредством перемешивания неочищенного глимепирида. полученного из упомянутых промежуточных продуктов. в подходящем органическом растворителе при температуре лаборатории или слегка более высокой. Полезными растворителями для этого перемешивания являются диметилсульфоксид. ацетонитрил. ацетон или толуол.
Когда неочищенный продукт более загрязнен. можно объединять эти два способа. то есть после кристаллизации проводят дополнительную очистку продукта путем перемешивания.
При одновременном применении очистки транс-4-метилциклогексиламина через его пивалат формулы VII и дополнительной очистки неочищенного глимепирида формулы I в соответствии с изобретением можно получить исключительно чистое противодиабетическое лекарство глимепирид с содержанием нежелательного цис-изомера ниже 0.5%. даже в том случае. когда исходный транс-4метилциклогексиламин загрязнен его цис-формой вплоть до 10%.
Изобретение более подробно объяснено в приведенных ниже рабочих примерах. Эти примеры. которые иллюстрируют предпочтительные варианты изобретения. имеют только иллюстративный характер и ни в каком отношении не ограничивают объем изобретения.
Примеры
Пример 1. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
Раствор 1.50 кг 4-метилциклогексаноноксима (VI) в абсолютном этаноле (23.4 л) нагревали до кипения и добавляли 2.88 кг свеженарезанного натрия в небольших дозах в течение 2 ч. Затем эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение следующих 2 ч и после охлаждения ее растворяли водой (29 л). Полученную в результате смесь перегоняли с водяным паром. дистиллят собирали в смесь воды (1.8 л) и соляной кислоты (1.8 л). Полученный в результате кислотный дистиллят упаривали до сухости в испарителе. Выход составлял 1.290 г неочищенного гидрохлорида транс-4-метилциклогексиламина (73%) с содержанием транс-изомера 91%.
Неочищенный продукт дополнительно очищали. перемешивая с этилацетатом (3 л) в течение 2 ч при температуре лаборатории. После высушивания получили 1.270 г гидрохлорида транс-4метилциклогексиламина. который растворяли в минимальном количестве воды (2 л) и подщелачивали гидроксидом натрия (530 г). После отделения верхней фазы с выделенным транс-4метилциклогексиламином (V) нижнюю фазу встряхивали с дихлорметаном. Дихлорметан отделяли дистилляцией и остаток после дистилляции добавляли к первой отделенной фазе. Объединенные фракции транс-4-метилциклогексиламина растворяли в метаноле (3 л) и к полученному в результате раствору добавляли 858 г пивалиновой кислоты. Получили примерно 1700 г неочищенного продукта. который растворяли в гексане (8 л) в условиях кипения. Через 1 ч эту смесь охлаждали и выпавшие в осадок белые кристаллы высушивали. Выход составил 1670 г пивалата транс-4-метилциклогексиламина (VII) (выход 66%. вычислен по исходному оксиму (VI) с 99.6% содержанием транс-изомера. Температура плавления 173-175°С. Из небольшого образца. выделенного из этого образца. получили гидрохлорид. имеющий температуру плавления 261.5-262°С.
Пример 2. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
В процедуре. описанной в примере 1. кристаллизацию неочищенного гидрохлорида проводили из этанола. а кристаллизацию пивалата - из смеси толуола и циклогексана 1:3. с выходом 59% пивалата
- 3 008193 транс-4-метилциклогексиламина (VII) с 99,5% содержанием транс-изомера. Температура плавления 173175°С.
Пример 3. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
В процедуре, описанной в примере 1, кристаллизацию гидрохлорида проводили из этанола и этилацетата, а кристаллизацию пивалата - из циклогексана, с выходом 63% пивалата транс-4метилциклогексиламина (VII) с 99,5% содержанием транс-изомера. Температура плавления 174-176°С.
Пример 4. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
В процедуре, описанной в примере 1, предварительную кристаллизацию неочищенного гидрохлорида проводили путем перемешивания с этилацетатом, содержащим 5% воды, а кристаллизацию пивалата проводили из циклогексана, с выходом 66% пивалата транс-4-метилциклогексиламина (VII) с 99,3% содержанием транс-изомера. Температура плавления 173-175°С.
Пример 5. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
В процедуре, описанной в примере 1, кристаллизацию неочищенного гидрохлорида проводили из 2бутанона, а кристаллизацию пивалата - из смеси толуола и гептана 1:1, с выходом 53% пивалата транс-4метилциклогексиламина (VII) с 99,4% содержанием транс-изомера. Температура плавления 173-175°С.
Пример 6. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина (VII)
Из 250 г чистого гидрохлорида транс-4-метилциклогексиламина с 99,5% содержанием трансизомера выделяли транс-4-метилциклогексиламин, который превращали в пивалат транс-4метилциклогексиламина (VII) по методике, описанной в примере 1. Выход составлял 322 г (90%) продукта с 99,7% содержанием транс-изомера. Температура плавления 173-176°С.
Пример 7. Глимепирид
41,0 г пивалата VII добавляли к перемешанной смеси 70,0 г этил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5дигидро-1Н-пиррол-1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбамата (IV, В = Е1) в толуоле (840 мл) и эту смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения до 15°С твердую фракцию высушивали и промывали холодным толуолом. Выход составлял 74,5 г (92%) неочищенного продукта с содержанием, согласно ВЭЖХ, 98,5%. Этот неочищенный продукт последовательно очищали путем трехкратного кипячения в толуоле (820 мл) в течение 3 ч с последующим охлаждением и высушиванием. Выход составлял 68,5 г глимепирида (84%) с содержанием ВЭЖХ 99,5% (99,7 % транс-изомера). Температура плавления 206-207°С.
Пример 8.
По методике, описанной в примере 1, метил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол1-ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбамат (IV, В = Ме) использовали в качестве исходного вещества, выход 77% продукта с температурой плавления 205-206°С.
Пример 9.
В процедуре, описанной в примере 1, диоксан использовали в качестве растворителя вместо толуола; выход 76% продукта с точкой плавления 206°С.
Пример 10.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид перемешивали в ацетоне, выход 87% продукта с температурой плавления 205-207°С.
Пример 11.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид кристаллизовали из диоксана, выход 81% продукта с температурой плавления 205-206°С.
Пример 12.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид растворяли в тетрагидрофуране, после чего осаждали пентаном; выход 73% продукта с температурой плавления 205-206°С.
Пример 13.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид кристаллизовали из уксусной кислоты. Выход 76% продукта с температурой плавления 205-207°С.
Пример 14.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид кристаллизовали из диметилсульфоксида. Выход 68% продукта с точкой плавления 205-206°С.
Пример 15.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид очищали путем повторного перемешивания в смеси диметилсульфоксида и ацетона при температуре лаборатории. Выход 82% продукта с температурой плавления 204-205°С.
Пример 16.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид очищали путем повторного перемешивания в смеси диметилсульфоксида и ацетонитрила при температуре лаборатории. Выход 78% продукта с температурой плавления 206-207°С.
- 4 008193
Пример 17.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид очищали путем повторного перемешивания со смесью диметилсульфоксида и ацетонитрила при температуре 50°С. Выход 74% продукта с температурой плавления 204-206°С.
Пример 18.
В процедуре, описанной в примере 1, неочищенный глимепирид очищали путем повторного перемешивания с ацетонитрилом при температуре 50°С, выход 81% продукта с температурой плавления 205206°С.

Claims (18)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ отличающийся тем, что пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII (I) (VII) подвергают взаимодействию с алкил[4-(2-{[(3-этил-4-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-1ил)карбонил]амино}этил)фенил]сульфонилкарбаматом общей формулы IV (IV) где К представляет собой С1-С5алкил, с получением глимепирида формулы I.
  2. 2. Способ по π. 1, где пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII получен путем осуществления взаимодействия транс-4-метилциклогексиламина или его соли с пивалиновой кислотой или ее солью.
  3. 3. Способ по п.2, где используют перекристаллизованный пивалат формулы VII.
  4. 4. Способ по п.З, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя, возможно из смеси растворителей, выбранных из группы, включающей С5-С8 алифатические, циклические и ароматические углеводороды.
  5. 5. Способ по п.4, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя, выбранного из группы, включающей гексан, гептан, циклогексан и толуол.
  6. 6. Способ по п.4 или 5, где пивалат формулы VII перекристаллизован из растворителя с добавлением по меньшей мере одного сорастворителя, выбранного из группы, включающей С1-С5 спирты и их эфиры с С1-С5 кислотами, возможно с добавлением вплоть до 50% воды.
  7. 7. Способ по п.5, где пивалат формулы VII перекристаллизован из смеси толуола и циклогексана с объемным отношением 1:3.
  8. 8. Способ по π. 1, где пивалат формулы VII получен при взаимодействии транс-4метилциклогексиламина или его соли с пивалиновой кислотой или ее солью, причем указанные транс-4метилциклогексиламин или его соль получены из перекристаллизованного пивалата формулы VII при взаимодействии его с основанием.
  9. 9. Способ по п.8, где указанный транс-4-метилциклогексиламин получен из пивалата формулы VII, перекристаллизованного из смеси толуола и циклогексана с объемным отношением 1:3.
  10. 10. Способ по любому из пп. 1-9, где используют соединение общей формулы IV, где К представляет собой метил.
  11. 11. Способ по любому из пп. 1-9, где используют соединение общей формулы IV, где К представляет собой этил.
  12. 12. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем повторного кипячения в толуоле.
  13. 13. Способ по п.12, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем трехкратного кипячения в толуоле.
  14. 14. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем кристаллизации из растворителя, выбранного из группы, включающей диоксан, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диэтоксиметан, уксусную кислоту, диметилсульфоксид, их смеси друг с другом и смеси с добавлением ацетона, ацетонитрила или диметилформамида.
    -5 008193
  15. 15. Способ по любому из пп.1-11, при котором полученный неочищенный глимепирид дополнительно очищают путем перемешивания со смесью диметилсульфоксида и ацетонитрила при температуре от 0 до 80°С, предпочтительно от 10 вплоть до 50°С.
  16. 16. Пивалат транс-4-метилциклогексиламина формулы VII (VII)
  17. 17. Глимепирид формулы I (I) полученный способом по пп.9-15, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 99,5% своего транс-изомера.
  18. 18. Глимепирид по п.17, отличающийся тем, что он содержит по меньшей мере 99,7% своего транс изомера.
EA200501321A 2003-02-21 2004-02-20 Способ получения глимепирида и соответствующего промежуточного соединения EA008193B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2003530A CZ293789B6 (cs) 2003-02-21 2003-02-21 Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt
PCT/CZ2004/000009 WO2004073585A2 (en) 2003-02-21 2004-02-20 Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501321A1 EA200501321A1 (ru) 2006-02-24
EA008193B1 true EA008193B1 (ru) 2007-04-27

Family

ID=32602129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501321A EA008193B1 (ru) 2003-02-21 2004-02-20 Способ получения глимепирида и соответствующего промежуточного соединения

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7282517B2 (ru)
EP (1) EP1594839A2 (ru)
JP (1) JP2006522019A (ru)
CA (1) CA2515520A1 (ru)
CZ (1) CZ293789B6 (ru)
EA (1) EA008193B1 (ru)
PL (1) PL378560A1 (ru)
SK (1) SK50692005A3 (ru)
WO (1) WO2004073585A2 (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2005329763A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Usv Limited A novel process for preparation of substantially pure Glimepiride
CN103601661B (zh) * 2013-09-22 2015-10-21 江苏德峰药业有限公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法
CN103508932B (zh) * 2013-09-22 2015-06-10 江苏德峰药业有限公司 糖尿病药物格列美脲的合成方法
CN106866485A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲δ晶型及其制备方法
CN106866487A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲ε晶型及其制备方法
CN106866486A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲α晶型及其制备方法
CN106883161A (zh) * 2017-02-08 2017-06-23 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲β晶型及其制备方法
CN106699631A (zh) * 2017-02-08 2017-05-24 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲γ晶型及其制备方法
CN112028807A (zh) * 2020-08-07 2020-12-04 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种格列美脲原料药的精制方法
CN114264765B (zh) * 2020-09-16 2023-10-03 徐州万邦金桥制药有限公司 一种利用hplc测定格列美脲中间体中有关物质的分析方法
CN114839286B (zh) * 2022-04-26 2023-05-30 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种格列美脲原料药中有关物质的测定方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0031058A1 (de) * 1979-12-19 1981-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0031058A1 (de) * 1979-12-19 1981-07-01 Hoechst Aktiengesellschaft Sulfonylharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DENG, YONG ET AL.: "Studies on synthetic process of glimepiride, new hypoglycemic agent," ZHONGGUO YAOWU HUAXUE ZAZHI, 10(2), 134-137 CODEN: ZYHZEF; ISSN: 1005-0108, 2000, XP008033170 figure 1 *
SHIRAHATA, AKIRA ET AL.: "Trans-4-methylcyclohexylamine, a potent new inhibitor of spermidine synthase," CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 36(8), 3220-2 CODEN: CPBTAL; ISSN: 0009-2363, 1988, XP002290042, page 3220, paragraph 2 *
WEYER, R. ET AL.: "Acylureidoalkylphenylsulfonylureas with blood glucose lowering efficacy," ARZNEIMITTEL-FORSCHUNG, 38(8), 1079-80 CODEN: ARZNAD; ISSN: 0004-4172, 1988, XP001194548, page 1080, column 2, paragraph 2 *

Also Published As

Publication number Publication date
PL378560A1 (pl) 2006-05-02
US7282517B2 (en) 2007-10-16
JP2006522019A (ja) 2006-09-28
WO2004073585A2 (en) 2004-09-02
SK50692005A3 (sk) 2005-11-03
CZ2003530A3 (cs) 2004-07-14
US20070054954A1 (en) 2007-03-08
CA2515520A1 (en) 2004-09-02
EA200501321A1 (ru) 2006-02-24
EP1594839A2 (en) 2005-11-16
CZ293789B6 (cs) 2004-07-14
WO2004073585A3 (en) 2004-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2163597C2 (ru) Способ получения соли 3-этил-5-метил-2-(2-аминоэтоксиметил)-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидро-3,5-пиридиндикарбоксилата и бензолсульфокислоты (безилата амлодипина)
KR20030064880A (ko) 아토르바스타틴의 결정 형태
EA008193B1 (ru) Способ получения глимепирида и соответствующего промежуточного соединения
WO2017029362A1 (en) Asymmetric bisamidation of malonic ester derivatives
CA1306261C (fr) 1,4-dihydropyridines, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
BG65657B1 (bg) Метод за получаване на амплодипин бензенсулфонат
CN113788766A (zh) 一种阿托伐他汀钙中间体的制备方法
EP0349432B1 (fr) Sel de strontium, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
CN1173928C (zh) 制备(1r,2s,4r)-(-)-2-[(2′-({n,n-二甲基氨基}乙氧基)]-2-[苯基]-1,7,7三[甲基]-二环[2.2.1]庚烷及其可药用酸加成盐的方法
WO2004101540A2 (de) Verfahren zur herstellung von phenylessigsäurederivaten
AU2006220258A1 (en) Process for producing atorvastatin hemicalcium
KR101012917B1 (ko) 피롤 헵탄산 화합물의 신규한 결정형
JP2578797B2 (ja) Ｎ−（スルホニルメチル）ホルムアミド類の製造法
EA011763B1 (ru) Способы получения венлафаксина и формы i венлафаксина гидрохлорида
JP2012031130A (ja) アトルバスタチンヘミカルシウム塩の新規な結晶形、その水和物、及びその製造方法
JPH09255668A (ja) ビスオキサゾリン類の製造方法
US6355836B1 (en) Process for the preparation of cis 5-fluoro-2-methyl-1[p-(methylthio)benzyliden]-inden-3-acetic acid
WO2024062310A1 (en) Co-crystals derived from empagliflozin and dapagliflozin with l-proline
JPS6038364A (ja) エチレン尿素及びその製造方法
JP2857037B2 (ja) Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの晶析方法
CA2578721A1 (en) Process for preparation of 4-fluoro-.alpha.-[2-methyl-1-oxopropyl].gamma.-oxo-n-.beta.-diphenylbenzene butane amide
RU2237662C1 (ru) Способ получения 1-ацетил-2-имидазолидона
GB2184725A (en) Taurine derivatives
JP2004244340A (ja) α−ハロゲノカルボン酸エステルの製造方法
WO2006054688A1 (ja) テトラヒドロピラン－４－カルボン酸化合物の製法