CZ293789B6 - Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt - Google Patents

Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt Download PDF

Info

Publication number
CZ293789B6
CZ293789B6 CZ2003530A CZ2003530A CZ293789B6 CZ 293789 B6 CZ293789 B6 CZ 293789B6 CZ 2003530 A CZ2003530 A CZ 2003530A CZ 2003530 A CZ2003530 A CZ 2003530A CZ 293789 B6 CZ293789 B6 CZ 293789B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pivalate
methylcyclohexylamine
formula
process according
glimepiride
Prior art date
Application number
CZ2003530A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003530A3 (cs
Inventor
Csc. Rádl Stanislav Ing.
Kamal Ing. Jarrah
Original Assignee
Zentiva, A.S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentiva, A.S. filed Critical Zentiva, A.S.
Priority to CZ2003530A priority Critical patent/CZ2003530A3/cs
Priority to PCT/CZ2004/000009 priority patent/WO2004073585A2/en
Priority to EP04712991A priority patent/EP1594839A2/en
Priority to CA002515520A priority patent/CA2515520A1/en
Priority to SK5069-2005A priority patent/SK50692005A3/sk
Priority to PL378560A priority patent/PL378560A1/pl
Priority to US10/546,238 priority patent/US7282517B2/en
Priority to JP2006501456A priority patent/JP2006522019A/ja
Priority to EA200501321A priority patent/EA008193B1/ru
Publication of CZ293789B6 publication Critical patent/CZ293789B6/cs
Publication of CZ2003530A3 publication Critical patent/CZ2003530A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/34—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton
    • C07C211/35—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of a saturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/36—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/38—2-Pyrrolones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Způsob výroby glimepiridu vzorce I, přičemž pivalát trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII se nechá reagovat, buď přímo nebo po převedení na trans-4-methylcyklohexylamin, popřípadě jeho další sůl, s alkyl-[4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-sulfonylkarbamátem obecného vzorce IV, kde R je C.sub.1.n.-C.sub.5.n. alkyl, za vzniku glimepiridu vzorce I.ŕ

Description

Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt
Oblast techniky
Vynález se týká pivalátu /rans-4-methylcyklohexylaminu, jeho výroby a použití k výrobě antidiabetika glimepiridu. Pivalát trans-4-methylcyklohexylaminu je nová, dosud nepopsaná látka, kterou lze podle předkládaného vynálezu s výhodou použít k syntéze l-(4-(2-(3-ethyl-4methyl-2-oxo-3-pyrrolin-l-karboxamido)ethyl)fenylsulfonyl)-3-(trans-4-methylcykIohexyl)10 močoviny vzorce I, známé pod nechráněným názvem glimepirid.
Uvedené léčivo je významným představitelem antidiabetických léčiv ze skupiny sulfonamidů.
Dosavadní stav techniky
Glimepirid se vyrobí dle původního patentu EP 031058 (US 4379785) buď reakcí 3-ethyl-420 methyl-2-oxo-2,5-dihydro-pyrrol-l-karbox-[2-(4-sulfamoyl-fenyl)ethyl]-amidu vzorce II
(Π) s íraws-4-methylcyklohexylizokyanátem vzorce III
(ΙΠ) nebo reakcí alkyl [4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l/Z-pyrrol-l-yl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátu vzorce IV
(IV)/ kde R je C1-C5 alkyl, s traws-4-methylcyklohexylaminem vzorce V (V)
-1 CZ 293789 B6 /ra«s-4-methylcyklohexylizokyanát vzorce III se opět vyrábí z Zra«5-4-methylcyklohexylaminu vzorce V.
Pro výrobu glimepiridu je klíčovým faktorem dostatečná čistota tr<ms-4-methylcyklohexylaminu vzorce V s co nejnižším obsahem cw-izomeru. Nejběžnějším používaným postupem je redukce 4-methycyklohexanonoximu vzorce VI
(VI) sodíkem v alkoholech, nejčastěji v ethanolu. Tímto způsobem získaný amin má typicky obsah cís-izomeru, v rozmezí 8 až 10 % (T.P. Johnston, G.S. McCaleb, P.S. Opliger, W.R. Laster, J. A. Montgomery, J. Med. Chem. 1971, 14, 600-614). Další dočištění aminu na vyšší obsah transizomeru není dostatečně dokumentováno.
Tento vynález popisuje pivalát tra«s-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
(VH) o vysokém obsahu trans-vzornem ajeho přímé použití k výrobě glimepiridu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je způsob výroby glimepiridu vzorce I
(D, jehož podstata spočívá v tom, že pivalát trazw-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
(VII) se nechá reagovat, buď přímo nebo po převedení na trans 4-methylcyklohexylamin popřípadě jeho další sůl, s alkyl-[4—(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-lZ/-pyrrol-l-yl)karbo35 nyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátem obecného vzorce IV
-2CZ 293789 B6 (IV) ,
kde R je Q-C5 alkyl, za vzniku glimepiridu vzorce I.
Předmětem vynálezu je rovněž pivalát /ra»5-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII s vysokým obsahem trans-izomeru, který může být přímo použit k výrobě glimepiridu. Celý tento postup je založen na překvapivém zjištění, že surový fra«s-4-methylcyklohexylamin vzorce V o obsahu až 10% czs-izomeru lze převedením na příslušný pivalát a krystalizací z vhodného rozpouštědla zbavit nežádoucího czs-izomeru. Dalším překvapivým zjištěním je fakt, že tento pivalát lze s výhodou použít k reakci s alkyl [4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l//-pyrrol-lyl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátem vzorce IV, kde R je C1-C5 alkyl, vedoucí k vysokým výtěžkům velmi čistého glimepiridu.
Následuje podrobnější popis vynálezu.
Pivalát rríws-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII lze připravit z rran.s-4-methylcyklohexylaminu, popřípadě jeho solí, reakcí s kyselinou pivalovou nebo její solí. K tomuto účelu je možno využít neutralizace - reakce frww-4-methylcyklohexylaminu s kyselinou pivalovou, vytěsnění soli slabé kyseliny rrans-4-methylcyklohexylaminu kyselinou nebo podvojné záměny. Ve vynálezu je upřednostňována neutralizace pro její relativní jednoduchost, všechny další metody však vedou rovněž k níže popsanému čisticímu efektu.
Ukázalo se, že běžným postupem, tj. redukcí 4-methylcyklohexanonoximu vzorce IV sodíkem, rozkladem reakční směsi vodou a přeháněním vodní párou s jímáním do kyseliny chlorovodíkové, získaný hydrochlorid trans—4-methylcyklohexylaminu o obsahu až 10% czs-izomeru lze jedinou kiystalizací nebo vymícháním ve vhodném rozpouštědle, následným převedením na pivalát a další krystalizací z vhodného rozpouštědla převést na čistý pivalát rrans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII o vysokém obsahu írans-izomeru. Jako vhodné rozpouštědlo pro krystalizaci surového hydrochloridu se ukázaly C1-C5 alkoholy, jejich estery s kyselinami C1-C5, popřípadě směsi obou, a to jak bezvodé, tak s obsahem vody do 50 %, s výhodou do 5 %. Jako vhodné rozpouštědlo pro čištění pivalátu se osvědčily cyklické C^-Cg uhlovodíky, zvláště výhodným se ukázalo použití cyklohexanu, aromatické uhlovodíky, zvláště výhodným se ukázal toluen, nebo směsi těchto rozpouštědel s přídavkem, dalších korozpouštědel. Jako korozpouštědla lze použít C1-C5 alkoholy, jejich estery s kyselinami C1-C5, popřípadě směsi obou, a to jak bezvodé, tak s obsahem vody do 50 %, s výhodou do 5 %.
Takto získaný pivalát zrans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII o vysokém obsahu transizomeru lze přivést na bázi trans-4-methylcyklohexylaminu, popřípadě jeho libovolnou sůl, standardními metodami, při nichž již nedochází k izomerizaci a obsah trans izomeru je stálý. Nejvýhodnější však je použít pivalát trans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII přímo k výrobě glimepiridu. Provedení je obdobné jako při použití volného aminu, tj. alkyl [4—(2—{[(3—ethyl—4— methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l//-pyrrol-l-yl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamát vzorce IV, kde R je C1-C5 alkyl, s výhodou methyl (R = Me) nebo ethyl (R = Et), se zahřívá s pivalátem rrans-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII ve vhodném rozpouštědle, například v toluenu nebo dioxanu. Při obvyklém provedení byly obě výchozí látky smíchány s vhodným rozpouštědlem z laboratorní teploty. Množství použitého rozpouštědla lze volit v širokém obsahu tak, aby po úplném zreagování a ochlazení došlo k vyloučení krystalů produktu ve vysokých výtěžcích. Poté se zvýší teplota, dle použitého rozpouštědla na 40 až 120 °C, s výhodou na 70 až
-3CZ 293789 B6
110°C. Výhodné je použití rozpouštědla s bodem varu v uvedené oblasti, například toluenu. Při této zvýšené teplotě je reakce prováděna po dobu několika hodin. Při vhodné volbě rozpouštědla a jeho množství po ochlazení vypadne z reakční směsi velmi čistý glimepirid ve vysokém výtěžku.
Původně používaný rrans-4-methylcyklohexylamin vzorce V ale velmi snadno tvoří na vzduchu karbonát a navíc je sním obtížná manipulace. Oproti tomu pivalát rraMS-4-methylcyklohexylaminu vzorce Vlije bílá až slabě nažloutlá, nehygroskopická, na vzduchu stálá krystalická látka. Na rozdíl od /ra«5-4-methylcyklohexylaminu je pivalát bez typického aminového zápachu.
Navíc byly v některých případech dosaženy lepší výtěžky a/nebo vyšší čistoty surového produktu. Dále se vynález týká čištění surového glimepiridu. Toho lze dosáhnout krystalizací z vhodného rozpouštědla, například dioxanu, tetrahydrofuranu, dimethoxyethanu, diethoxymethanu, kyseliny octové, dimethylsulfoxidu, jejich vzájemné směsi nebo směsi s přídavkem acetonu, acetonitrilu, dimethylformamidu.
Krystalizace z těchto rozpouštědel poskytuje velmi účinný prostředek k dočištění surového glimepiridu. Její nevýhodou na druhé straně je, že může vlivem zahřívání v rozpouštědle docházet k hydrolýze produktu za vzniku sulfonamidu vzorce II.
Ukázalo se však, že k získání dostatečně čistého produktu postačující surový glimeprid připravený z uvedených meziproduktů pouze vymíchávat s vhodným organickým rozpouštědlem za laboratorní nebo mírně zvýšené teploty. Výhodná rozpouštědla pro toto vymíchávání jsou dimethylsulfoxid, acetonitril, aceton nebo toluen.
V případech, kdy je surový produkt více znečištěn, je vhodné kombinovat obě metody, tedy po provedené krystalizací ještě dočistit vymícháváním.
Současnou aplikací čištění rrans-4-methylcyklohexylaminu přes jeho pivalát vzorce VII a dalším čištěním surového glimepiridu vzorce I podle vynálezu lze získat mimořádně čisté antidiabetikum glimepirid s obsahem nežádoucího cis-izomeru méně než 0,5 %, a to dokonce i v případě, kdy výchozí /ra«s-4-methylcyklohexylamin obsahoval až 10 % cis formy.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přednostní alternativy podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Pivalát rraMs-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Roztok 1,50 kg 4-methylcyklohexanonoximu (VI) vabs. ethanolu (23,41) byl vyhřát kvaru a během dvou hodin bylo po malých dávkách přidáno 2,88 kg čerstvě nakrájeného sodíku. Poté byla směs další 2 hodiny refluxována a po ochlazení rozložena vodou (29 1). Takto vzniklá směs byla destilována s vodní párou, destilát byl jímán do směsi vody (1,8 1) a kyseliny chlorovodíkové (1,81). Vzniklý kyselý destilát byl na odparce odpařen k suchu. Bylo získáno 1290 g surového hydrochloridu Zrans-4-methylcyklohexylaminu (73 %) o obsahu 91 % tram-izomeru.
Tento surový produkt byl dále předčištěn vymícháním za laboratorní teploty s ethylacetátem (3 1) po dobu 2 hodin. Po odsátí bylo získáno 1270g hydrochloridu rraws-^-methylcyklohexylaminu, který byl rozpuštěn v minimálním množství vody (2 I) a zalkalizován hydroxidem sodným
(530 g). Po oddělení horní fáze s uvolněním rra«$--4-methylcyklohexylaminem (V) byla spodní fáze vytřepána dichlormethanem. Dichlormethan byl oddestilován a destilační zbytek byl přidán k první oddělené fázi. Tyto spojené podíly zraMs-4-methylcyklohexylaminu byly rozpuštěny v methanolu (3 1) a k takto vzniklému roztoku bylo přidáno 858 g kyseliny pivalové. Bylo získáno přibližně 1700 g surového produktu, který byl za varu rozpouštěn v hexanu (8 1). Po 1 hodině byla směs ochlazena a vyloučené bílé krystaly byly odsáty. Bylo získáno 1670 g pivalátu trans4-methylcyklohexylaminu (VII) (66% výtěžek přepočtený na výchozí oxim (VI) o obsahu 99,6 % řrans-izomeru. T.t. 173 až 175 °C.
Příklad 2
Pivalát íra«s-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla krystalizace surového hydrochloridu prováděna z ethanolu a krystalizace pivalátu ze směsi toluenu a cyklohexanu 1 : 3, bylo získáno 59 % pivalátu řraní-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,5 % trans-izomeru. T.t. 173 až 175 °C.
Příklad 3
Pivalát /raws-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla krystalizace surového hydroxidu prováděna ze směsi ethanolu a ethylacetátu a krystalizace pivalátu z cyklohexanu, bylo získáno 63 % pivalátu trcms4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,5 % trans-izomeru. T.t. 174 až 176 °C.
Příklad 4
Pivalát Zrarcs-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla předčištění surového hydrochloridu prováděno mícháním s ethylacetátem o obsahu 5 % vody, a krystalizace pivalátu byla prováděna z cyklohexanu, bylo získáno 66 % pivalátu rra/K-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,3 % /raws-izomeru. T.t. 173 až 175 °C.
Příklad 5
Pivalát řrans-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Postupem popsaným v příkladu 1, kde byla krystalizace surového hydrochloridu prováděna z 2butanonu a krystalizace pivalátu ze směsi toluenu a heptanu 1:1, bylo získáno 53 % pivalátu Zra/rs-4-methylcyklohexylaminu (VII) s obsahem 99,4 % rra«s-izomeru. T.t. 173 až 175 °C.
Příklad 6
Pivalát Zrans-4-methylcyklohexylaminu (VII)
Z 250 g čistého hydrochloridu rra«s-4-methylcyklohexylaminu o obsahu 99,5 % /raws-izomeru byl uvolněn řraMs-4-methylcykIohexylamin, který byl postupem popsaným v příkladu 1 převe
-5t den na pivalát rraz?s-4-methylcyklohexylaminu (VII). Bylo získáno 322 g (90 %) produktu o obsahu 99,7 % Zrans-izomeru. T.t. 173 až 176 °C.
Příklad 7
GLIMEPIRID
K míchané směsi 70,0 g ethyl [4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-lZZ-pyrrol-lyl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamátu (IV, R = Et) v toluenu (840 ml) bylo přidáno 41,0 g pivalátu VII a směs byla refluxována 4 hodiny. Po ochlazení na 15 °C byl pevný podíl odsát a promyt vychlazeným toluenem. Bylo získáno 74,5 g (92 %) surového produktu o HPLC obsahu 98,5 %. Tento surový produkt byl následně přečištěn trojnásobným varem v toluenu (820 ml) po dobu 3 hodin, následným ochlazením a odsátím. Bylo získáno 68,5 g glimepiridu (84 %) o HPLC obsahu 99,5 % (99,7 % Zrans-izomeru). T.t. 206 až 207 °C.
Příklad 8
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl jako výchozí látka použit methyl [4—(2—{[(3—ethyl—4— methyl-2-oxo-2,5-dihydro-17/-pyrrol-l-yl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]sulfonylkarbamát (IV, R = Me), bylo získáno 77 % produktu o t.t. 205 až 206 °C.
Příklad 9
Postupem popsaným v příkladu 7, kde bylo jako rozpouštědla pro reakcí místo toluenu použito dioxanu, bylo získáno 76 % produktu o t.t. 206 °C.
Příklad 10
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid míchán s acetonem, bylo získáno 87 % produktu o t.t. 205 až 207 °C.
Příklad 11
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid krystalován z dioxanu, bylo získané 81 % produktu o t.t 205 až 206 C.
Příklad 12
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid rozpuštěn v tetrahydrofuranu a následně srážen pentanem, bylo získáno 73 % produktu o t.t. 205 až 206 °C.
Příklad 13
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid krystalován z kyseliny octové, bylo získáno 76 % produktu o t.t. 205 až 207 °C.
-6CZ 293789 B6
I
Příklad 14
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid krystalován z dimethylsulfoxidu, bylo získáno 68 % produktu o t.t. 205 až 206 °C.
Příklad 15
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid čištěn opakovaným mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonu za laboratorní teploty, bylo získáno 82 % produktu o t.t. 204 až 205 °C.
Příklad 16
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid čištěn opakovaným mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonitrilu za laboratorní teploty, bylo získáno 78 % produktu o t.t. 206 až 207 °C.
Příklad 17
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid čištěn opakovaným mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonitrilu při teplotě 50 °C, bylo získáno 74 % produktu o t.t. 204 až 206 °C.
Příklad 18
Postupem popsaným v příkladu 7, kde byl surový glimepirid čištěn opakovaný mícháním s acetonitrilem při teplotě 50 °C, bylo získáno 81 % produktu o t.t. 205 až 206 °C.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Způsob výroby glimepiridu vzorce I (I) vyznačující se tím, že pivalát rrazzs-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII (VII) se nechá reagovat, buď přímo nebo po převedení na trans 4-methylcyklohexylamin, popřípadě jeho další sůl, s alkyl-[4-(2-{[(3-ethyl-4-methyl-2-oxo-2,5-dihydro-l//-pyrrol-l-yl)karbonyl]amino}ethyl)fenyl]-sulfonylkarbamátem obecného vzorce IV kde R je C1-C5 alkyl, za vzniku glimepiridu vzorce I.
  2. 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije pivalát trans-4methylcyklohexylaminu vzorce VII, získaný reakcí rrans-4-methylcyklohexylaminu, popřípadě jeho soli, s kyselinou pivalovou nebo její solí.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použije překrystalovaný pivalát vzorce VII.
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se použije pivalát vzorce VII překrystalovaný z rozpouštědla, popřípadě ze směsi rozpouštědel, vybraných ze skupiny zahrnující C5 až Cg alifatické, cyklické a aromatické uhlovodíky.
  5. 5. Způsob podle nároku 4, vyznačující se tím, že se použije pivalát vzorce VII překrystalovaný z rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující hexan, heptan, cyklohexan a toluen.
  6. 6. Způsob podle nároku 4 nebo 5, vyznačující se tím, že se použije pivalát vzorce VII překrystalovaný z rozpouštědla s alespoň jedním přidaným korozpouštědlem vybraným ze skupiny zahrnující C] až C5 alkoholy a jejich estery s kyselinami Ci až C5, popřípadě s příměsí vody do 50 %.
  7. 7. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se pivalát vzorce VII po překrystalování převede reakcí s bazickou látkou na trans—4-methylcyklohexylamin, který dále reaguje s látkou vzorce IV.
  8. 8. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce IV, kde R je methyl.
  9. 9. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 7, vyznačující se tím, že se použije sloučenina obecného vzorce IV, kde R je ethyl.
  10. 10. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se t í m, že se získaný surový glimepirid dále čistí opakovaným varem v toluenu.
  11. 11. Způsob podle kteréhokoli z nároků 1 až 9, vyznačující se tím, že se získaný surový glimepirid dále čistí krystalizací z rozpouštědla vybraného ze skupiny zahrnující dioxan, tetrahydrofuran, dimethoxyethan, diethoxymethan, kyselinu octovou, dimethylsulfoxid, jejich vzájemné směsi a směsi s přídavkem acetonu, acetonitrilu nebo dimethylformamidu.
  12. 12. Způsob podle kteréhokoli z nároků laž9, vyznačující se tím, že se získaný surový glimepirid dále čistí mícháním se směsí dimethylsulfoxidu a acetonitrilu při teplotě 0 až 80 °C, s výhodou při teplotě 10 až 50 °C.
  13. 13. Pivalát rraws-4-methylcyklohexylaminu vzorce VII
CZ2003530A 2003-02-21 2003-02-21 Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt CZ2003530A3 (cs)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2003530A CZ2003530A3 (cs) 2003-02-21 2003-02-21 Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt
PCT/CZ2004/000009 WO2004073585A2 (en) 2003-02-21 2004-02-20 Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate
EP04712991A EP1594839A2 (en) 2003-02-21 2004-02-20 Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate
CA002515520A CA2515520A1 (en) 2003-02-21 2004-02-20 Methode of manufacturing glimepiride and the respective intermediate
SK5069-2005A SK50692005A3 (sk) 2003-02-21 2004-02-20 Spôsob výroby glimepiridu a príslušný medziprodukt
PL378560A PL378560A1 (pl) 2003-02-21 2004-02-20 Sposób wytwarzania glimepirydu i odpowiedni związek wyjściowy
US10/546,238 US7282517B2 (en) 2003-02-21 2004-02-20 Method of manufacturing glimepiride and the respective intermediate
JP2006501456A JP2006522019A (ja) 2003-02-21 2004-02-20 グリメピリド及び中間体の製造方法
EA200501321A EA008193B1 (ru) 2003-02-21 2004-02-20 Способ получения глимепирида и соответствующего промежуточного соединения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ2003530A CZ2003530A3 (cs) 2003-02-21 2003-02-21 Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ293789B6 true CZ293789B6 (cs) 2004-07-14
CZ2003530A3 CZ2003530A3 (cs) 2004-07-14

Family

ID=32602129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003530A CZ2003530A3 (cs) 2003-02-21 2003-02-21 Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt

Country Status (9)

Country Link
US (1) US7282517B2 (cs)
EP (1) EP1594839A2 (cs)
JP (1) JP2006522019A (cs)
CA (1) CA2515520A1 (cs)
CZ (1) CZ2003530A3 (cs)
EA (1) EA008193B1 (cs)
PL (1) PL378560A1 (cs)
SK (1) SK50692005A3 (cs)
WO (1) WO2004073585A2 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006103690A1 (en) * 2005-04-01 2006-10-05 Usv Limited A novel process for preparation of substantially pure glimepiride
CN103508932B (zh) * 2013-09-22 2015-06-10 江苏德峰药业有限公司 糖尿病药物格列美脲的合成方法
CN103601661B (zh) * 2013-09-22 2015-10-21 江苏德峰药业有限公司 Ⅱ型糖尿病药物格列美脲三光气的合成方法
CN106866487A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲ε晶型及其制备方法
CN106866485A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲δ晶型及其制备方法
CN106699631A (zh) * 2017-02-08 2017-05-24 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲γ晶型及其制备方法
CN106866486A (zh) * 2017-02-08 2017-06-20 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲α晶型及其制备方法
CN106883161A (zh) * 2017-02-08 2017-06-23 深圳市新阳唯康科技有限公司 一种格列美脲β晶型及其制备方法
CN112028807A (zh) * 2020-08-07 2020-12-04 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种格列美脲原料药的精制方法
CN114264765B (zh) * 2020-09-16 2023-10-03 徐州万邦金桥制药有限公司 一种利用hplc测定格列美脲中间体中有关物质的分析方法
CN114839286B (zh) * 2022-04-26 2023-05-30 北京悦康科创医药科技股份有限公司 一种格列美脲原料药中有关物质的测定方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
US7282517B2 (en) 2007-10-16
WO2004073585A2 (en) 2004-09-02
SK50692005A3 (sk) 2005-11-03
EA200501321A1 (ru) 2006-02-24
EA008193B1 (ru) 2007-04-27
US20070054954A1 (en) 2007-03-08
WO2004073585A3 (en) 2004-10-14
CA2515520A1 (en) 2004-09-02
EP1594839A2 (en) 2005-11-16
PL378560A1 (pl) 2006-05-02
CZ2003530A3 (cs) 2004-07-14
JP2006522019A (ja) 2006-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU593295B2 (en) Paroxetine hydrochloride hemihydrate
CA2555216C (fr) Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
DK159680B (da) Cycliske imider til anvendelse ved fremstilling af cycliske aminosyrer
CZ293789B6 (cs) Způsob výroby glimepiridu a příslušný meziprodukt
WO2017029362A1 (en) Asymmetric bisamidation of malonic ester derivatives
TW201200508A (en) Processes and intermediates
HU190541B (en) Process for preparing disubstituted proline derivatives
EP2368874A1 (en) Racemisation of (R)-N-Boc-3-hydroxyadamant-1-yl glycine
CZ20023967A3 (cs) Deriváty 3-azabicyklo[3,1,0]hexanu vykazující afinitu k opiátovým receptorům
KR920002295B1 (ko) 프롤리디논 유도체의 제조방법
RU2512591C2 (ru) Способ получения плевромутилинов
KR20070116778A (ko) 실질적으로 순수한 글리메피리드의 신규한 제조방법
RU2182908C2 (ru) Стереоизомерные индольные соединения, способ их получения и их использование
WO2007052296A2 (en) A process of preparing amorphous atorvastatin calcium
HUP1000444A2 (en) Process for the preparation of a pharmaceutical active ingredient
Kruse et al. Single‐step conversion of aliphatic, aromatic and heteroaromatic primary amines into piperazine‐2, 6‐diones
FI88292B (fi) Foerfarande foer framstaellning av n-(sulfonylmetyl)formamider
JP2579532B2 (ja) アミノアセトニトリル誘導体及びその製造方法
FR2885615A1 (fr) Nouveaux derives de phenylpyridinylpiperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
ZA200903939B (en) Azabicyclic compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU2181119C2 (ru) Новые производные феноксиэтиламина, способ их получения, их применение в качестве лекарственных средств и содержащие их фармацевтические композиции
KR100460414B1 (ko) 1-치환피롤-3-카르복실산유도체의제조방법
SU359811A1 (ru) Способ получения галогенаминокарбокси производных
WO2003101971A1 (en) Process for preparing (s)-tetrahydro-a-(1-methylethyl)-2-oxo-1(2h)- pyrimidineacetic acid
WO2006054688A1 (ja) テトラヒドロピラン－４－カルボン酸化合物の製法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130221