CA1078869A - Procede de preparation de nouvelles benzylamines - Google Patents

Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION

L'invention se rapporte à l'obtention de trifluoro-methylbenzylamines substituées à l'azote, répondant à la formule générale I:

(I) dans laquelle X est de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle et les substituants R1, R2, R3 et R4 sont soit de l'hydrogène soit un substituant hydrocarboné linéaire ou cyclique, sous forme racémique ou optiquement active ainsi que des sels de ces composés avec un acide minéral ou organique qui consiste à cycliser par chauffage une .beta.-halo-éthylurée de formule générale:

Description

7l38~i9 La presente invention concerne des nouveaux inter-mediaires utiles pour la preparation de nouvelles benzylamines substituees à l'azote. Elle concerne plus particulièrement des benzylamines N-substituees dont le noyau aromatique porte un substituant trifluoromethyle en position meta.
Les intermediaires de la presente invention corres-pondent à la formule gênerale II:
X

~ C - NH ~ 6 - NH - ICH - ICH - Hal dans laquelle X, Rl, R2, R3, R4, 0 et Hal seront definis ci-après.
Le procede d'obtention des compos~s de formule generale I:
X

F3C I ~ ~ (I) dans laquelle X represente de l'hydrogène, un atome d'halogène ou un radical trifluoromêthyle;
Rl represente un radical alcoyle inferieur ou un radical cycloalcoyle inferieur;
R2 represente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanement represen-tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone ainsi que des sels des composes de formule generale I avec un acide mineral ou organique, de preference un acide therapeutiquement compatible, _ 1 i~7-138t~9 consiste à cycliser par chauffage du compose de l'invention de formule generale II:
X

R
~ C - NH - I - NH - fH - CH - Hal (II) dans laquelle la definition des substituants X, Rl, 2, R3 et R4 demeure inchangee et Hal represente un atome d'halog~ne pour obtenir un compose de formule generale I:
X

~ I - NH ~/ ~

que l'on peut, si desire, salifier par addition d'un acide mineral ou organique ou d~doubler en ses isomères optiques par combinaison avec un reactif optiquement actif.
Le procede d'obtention des composes de formule generale II de la presente invention consiste en ce qu'on condense une m. trifluoromethylbenzylamine de formule generale III:

~ C - NH2 (III) dans laquelle X, Rl et R2 sont definis comme precedemment avec un isocyanate d'~-halogenoalcoyle de formule generale IV:
X - CH - CH - N = C = B

- 2 -3L6~7~8~9 dans laquelle X est un atome d'halogène R3 et R4 sont definis comme precedemment et B est un atome d'oxygène pour produire une uree de formule generale II.
Les composes de formule generale II peuvent egale-ment être obtenus par un procede qui consiste en ce que l'on condense une m. trifluoromethylbenzylamine de formule genêrale III avec un haloformiate d'aryle de formule genêrale V:
O ( V ) dans laquelle Ar est un radical phenyle ou un radical phenyle substitue par un ou plusieurs radicaux caractere electrophile, pour obtenir un carbamate de formule generale VI:
X

~ f - NH ~ 6 - OAr (VI) dans laquelle X, Rl, R2 et Ar sont definis comme precedemment que l'on condense avec un aminoalcanol de formule generale VII:
2HN - CH - fH - OH (VII) dans laquelle R3 et R4 sont definis comme precedemment pour obtenir une ~-hydroxy alcoyluree de formule generale VIII:

~0'7~ 36~

~ C - NH - CO - NH - CH - ICH - OH (VIII) et soumet celle-ci à l'action d'un agent d'haloge-nation pour former un compose de formule generale II.
Les composes de formule generale I peuvent etre obtenus par les modes d'execution suivants:
- la cyclisation du compose de formule generale II
est effectuee par chauffage de preference en milieu aqueux, en presence ou en l'absence d'un agent basique capable de fixer la molecule d'hydracide formee lors de la reaction de cycli-sation.
- l'agent basique peut être un agent min~ral comme par exemple un carbonate de metal alcalin ou alcalino-terreux, un bicarbonate alcalin, un hydroxyde de metal alcalin, un oxyde de metal alcalino-terreux, de magnesium ou d'aluminium, un carbonate ou un phosphate de magnesium, un sel basique d'aluminium.
- l'agent basique peut être un agent organique comme par exemple une dialcoylamine, une trialcoylamine~ la dimethylaniline, une base pyridique.
2~ - la cyclisation s'effectue par chauffage a une temperature comprise entre 50 et 120C, selon la nature du solvant et de la nature de la molecule à deshydrogener. La cyclisation s'effectue de preference aux environs de 100.
- l'halogenoformate d'aryle de formule generale V
est de preference un chlorure ou un bromure.
- le radical aryle est de preference un radical phenyle, dinitrophenyle, nitrophenyle, ou chloro nitrophenyle.
- la condensation de l'halogenoformate d'aryle avec ~(~7~869 la m. trifluoromethyl benzylamine de formule genêrale III est effectuee en pr~sence d'un agent basique comme une trialcoyl-amine, une dialcoylaniline, la pyridine, la collidine, la 4-dimethylaminopyridine ou le dimethylformamide.
- l'agent d'halogenation est par exemple le chlorure de thionyle, le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, la N-bromoacetamide.
- le dedoublement des composes de formule generale I
est effectuee de preference par salification avec un acide optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique, l'acide NN dimethyl tartramique, l'acide abietique, l'acide d- ou l-chrysanthemique, l'acide d-glucose l-phosphorique, l'acide l-menthoxy acetique ou l'acide d-dibenzoyl tartrique.
Le dedoublement peut être egalement effectue sur une matiere première comme par exemple une m. trifluorom~thyl-benzylamine de formule generale III ou une ~-hydroxy alcoyl-uree de formule generale VIII.
L' on peut aussi obtenir des formes optiquement actives des composes de formule generale I. L'atome de carbone benzylique est substitue par au moins trois radicaux differents et de ce fait asymetrique. Une telle molecule peut être dedoublee en ses antipodes optiques.
En outre lorsque le cycle oxazolique est substitue par une ou plusleurs cha~nes carbonees lineaires ou cycliques, les nouveaux centres de symetrie peuvent donner naissance à
des composes dedoubles. Les isomères optiques qui en resul-tent font egalement partie de l'invention.
L'on peut aussi employer un procede de preparation de la DL N- ~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl~ methy 2-aminooxazoline qui consiste en ce que l'on condense la DL
(3-trifluoromethylphenyl) cyclopropylmethylamine avec l'iso-~3788~;9 cyanate de ~-chloroethyle pour former la N-(~-chloroethyl) N'-~rcyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy ~ uree que l'on cyclise par chauffage en milieu aqueux pour obtenir l'oxazoline desiree.
L'on peut aussi employer un procede de preparation du 2-(a-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazoli-nyl-2' amino) ethane racemique ou optiquement actif qui consiste en ce que l'on condense la 2-(3'-trifluoromethyl-phênyl) 2-(~-cyclopropyl) ethylamine racemique ou optiquement active avec l'isocyanate de ~-chloroethyle pour obtenir la ~-chloroethyl uree correspondante que l'on cyclise par chauffage en 2-(~-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazoli-nyl-2' amino) ethane~
Les isomères optiques de la N- ~ ~-cyclopropyl~ ~3-trifluoromethylphenyl) methy ~ 2-aminooxazoline peuvent être obtenus par un procede qui consiste en ce que l'on dedouble en ses isomères optiques la dl (3-trifluoromethylphenyl~ cyclo-propylmethylamine par salification à l'aide de l'acide d-tartrique, opère la synthèse au depart d'un isomère dedouble et obtient finalement l'oxazoline levogyre ou dextrogyre dedoublee~
Les composes de formule generale I:
X

F3~ ~ ¦ - NH ~/ ~

ainsi que leurs sels d'addition avec un acide mineral ou organique et leurs isomeres optiques peuvent aussi être obtenus~

~L07886~

L'invention comprend ~ titre de composes nouveaux, utiles notamment pour l'obtention des composes de formule generale I, les composes de formule generale II:

~ f - NH - ICl - NH - fH - fH - Hal ( I I ) dans laquelle les substituants X, Rl, R2, R3 et R4 sont definis comme precedemment et Hal est un atome d'halogene, sous forme racemique ou dedoublee.
- les composes de formule generale VIII:
X

~ f - NH - CO - NH - fH - fH - OH (VIII) dans laquelle la definition des substituants X, Rl, R2, R3 et R4 demeure inchangee, sous forme racemique ou dedoublee.
- les benzylamines de formule generale III:
X R

- NH (III) dans laquelle la definition des substituants X, Rl et R2 demeure celle fixee anterieurement, sous forme racemique ou dedoublee.

- les carbamates de formule gênerale VI:

1~7886~

F3C I ~ NH - C - OAr (VI) dans laquelle la definition des substituants X, Rl, R2 et Ar demeure inchangee, sous forme racemique ou dedoublee.
Les composes de formule generale I et leurs sels manifestent des proprietes pharmacologiques interessantes. En particulier ils possedent des proprietes anti-hypertensives tres marquees. Par contre ils ne manifestent de proprietes neurodepressives qu'à des doses très elevees, bien superieures à celles utilisees pour l'effet anti-hypertensif.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs sels trouvent un emploi en th~rapeutique humaine ou animale, notamment comme agent hypertensif.
Ils se differencient des composes de structure analogue comme ceux decrits dans le brevet americain 3,626,067 par l'extrême reduction des proprietes neurodepressives. Le risque d'apparition de phenomenes de somnolence, de sedation ou de relâchement musculaire se trouve ainsi considerablement - reduit.
En vue de l'usage therapeutique, les composes de formule generale I sont employes sous forme de compositions pharmaceutiques, adaptees a l'administration par voie parente-rale, buccale, perlinguale, ou rectale, en association avec un excipient inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Les composes pharmaceutiques se presentent sous forme de comprimes nus ou enrobes, de dragees, de solutions ou suspension buvables ou injectables, de gelules, de supposi-toires, de comprimes sublinguaux, de gels d'emulsions, de sirops ou de gouttes.

i(378869 La posologie utile Yarie selon l'~ge du patient9 la gravite de l'indication therapeutique et la voie d'adminis-tration.
Elle peut s'echelonner entre 0.5 mg et 2~ mg par prise et entre 0.5 mg et 80 mg par jour. La posologie pr~f~r~e s'~chelonne entre 2 mg et 20 mg par prise renouvelee de 1 a 4 fois par jour chez l'homme.
A titre de composes actuellement preferes, on pourra citer plus particulierement: -- la dl 2- ~ 3-trifluorom~thylph~nyl~-cyclopropyl-- methy ~ aminooxazoline - la d 2- ~ 3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl-mthy ~ aminooxazoline - la dl 2- ~ 3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)-cyclopropylmethy ~ aminooxazoline - la dl 2- ~ 3,5-ditrifluoromethylph~nyl)a-cyclo-propylmethy ~ aminooxazoline - la dl 2- ~ 3-trif1uoromethylphenyl) 2-~oxazolinyl-2') amin ~ ethane - la dl 2-(-cyclopropyl) 2-(oxazolinyl-2') amino-2-(3-trifluoromethylphenyl) ethane et ses isomères optiques.
Les ben~ylamines de formule generale III, utilis~es comme matieres premi~res, sont obtenues d'une maniere g~n~rale au depart d'un l-halog~no 3-trifluoromethylbenzène de formule generale:
X

- ~ Hal que l'on fait reaglr avec un metal ou un m~tallolde en presence de chlorure de cadmlum puls avec halogenure d'ac~de ~L~)7~8~9 de formule Rl COCl pour former une c~tone de formule gênerale:

Ç~ lC ~ R 1 puis soumet celle-ci ~ une reduct;on. alcoylante ou non, pour former le d~rive hydroxyle de formule g~nerale:

I OH
~ C - R

F3~
que l'on transforme en amine correspondante selon les m~thodes connues par exemple par formation d'un lsocyanate, transformation en carbamate puis reduct;on.
Lorsque R2 est de l'hydrogène les composes de formule genérale III peuvent également être obtenus par formation d'une oxime au depart d'une cétone de formule génerale:
X

~ CO--R

puis réduction de l'oxime de formule génerale:

~C--R 1 NOH

au moyen d'un metal alcalln dans un alcanol ou d'un hydrure mixte de metal alcalin.
Le metal ou le metallo~de utllise pour le premier stade de la pr~paration de la matière premiere peut être du :IL0788~

magnesium, du zinc, du cadmium, clu mercure, du cuiYre ou de l'etain.
Le substituant X peut ~tre en n'importe quelle position du cycle benzenique a l'exclusion des positions 1 et

3 par rapport a la chaSne benzylique.
Dans les dêfinitions fournies ci-dessus le terme alcoyle inferieur designe un radical hydrocarbone ayant de 1 à
6 atomes de carbone comme un méthyle, un ethyle, un isopropyle ou un n-hexyle.
Le terme cycloalcoyle inferieur designe un radical cyclique sature ayant de 3 a 6 atomes de carbone ~ventuellement substitue par un ou plusieurs alcoyles inferieur comme un 1,1-dimethylcyclopropyle, un 3,3,5-trimethylcyclohexane ou un cyclopentyle.
Les exemples suivants illustrent llinYention. Ils ne là limitent en aucune facon.
EXEMPLE I
DL N- ~ -cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy ~ 2-aminooxazoline stade a) ~-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetone On prepare le derive magnesien du l-(trifluoromethyl3 3-bromobenzène en solution dans l'ether a partir de 22~ 9 de l-(trifluoromethyl) 3-bromobenzène de manière a realiser une concentration de l'ordre de 3 M. On convertit le magnesien en derive cadmie par addition de 0.53 mol de chlorure de cadmium a 0. Le melange est ensuite port~ au reflux du solvant pendant 60 minutes.
L'ether est distille et remplace au fur et ~ mesure par un Yolume double de benzène. On ajoute alors 105 9 de chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique goutte ~ goutte ~L~7~8~9 en maintenant la temperature du milieu reactionnel en dessous de 30. Après achèvement de l'addition, on poursuit l'agita-tion pendant une heure puis detruit l'excès de reactif par addition menagee d'acide chlorhydrique. Après dilution ~
l'eau, on separe la phase benz~nique qu'on lave à l'eau, s~che et distille sous vide. On recueille par distillation frac-tionnee 90 9 d'a-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetone soit un rendement de 42X.
Eb = 115-118 nD25 _ 1,4811 Le spectre IR montre une bande carbonyle.
stade b) a-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetoxime On traite 75 9 8 d'~-cyclopropyl (3-trifluoromethyl-phenyl) cetone par 78 9 de chlorhydrate d'hydroxylamine dans 280 ml d'un melange a parties ~gales de pyridine et d'ethanol au reflux pendant 16 heures.
On obtient ainsi 62 9 d'oxime sous forme d'un melange d'isomeres syn et an~i. Le produit apr~s recristallisation du pentane fond à 60-61.
Le spectre infra-rouge montre une bande hydroxyle 3250 cm 1 et l'absence de bande carbonyle.
stade c) DL--cyclopropyl 3-trifluoromethylbenzylamine On dissout 61 9 d'a-cyclopropyl (3-trifluoromethyl-phenyl) cetoxime dans 450 ml d'êther. On ajoute 20 9 d'hydrure de lithium et d'aluminium et on porte au reflux pendant 3 heures. Après elimination de l'exces de reactif et du solvant~
on obtient 41 9 8 d'amine soit un rendement de 65X.

- ~2 -~(~7~3869 Ebl3 _ 106-1~0 n23 - 1,4775 Le produit est puri~ie par transformation en chlorhydrate F superieur a 260 (sublimation) stade d) chloroethyl) 3- ~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylbenzyl On dissout 4 9 3 d'a-cyclopropyl m. trifluoromethyl-benzylamine dans 8 ml de tetrahydrofuran. On ajoute 2 9 1 d'isocyanate de ~-chloro~thyle dissouts dans 4 ml de tetra-hydrofuran à une temperature ne depassant pas 0. On laisse reposer 4 heures puis distille le solvant sous vide. On recueille ainsi 6.2 g d'uree soit un rendement de 97%. Apr~s recristallisation d'un melange de cyclohexane et de benzene on obtient la l (~-chloroethyl) 3- ~a-cyclopropyl) (3-trifluoro-methylbenzyl ~ uree pure fondant ~ 91-95.
Le spectre infra-rouge montre une bande -NH- a 3300 cm~
stade e) DL N- ~-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) methy ~ 2-amino-oxazoline On met en suspension dans 60 ml d'eau 14 9 de 1~
chloroethyl) 3- ~a-cyclopropyl) (3-trifluoromethylbenzyl ~ uree et on porte au reflux pendant 30 minutes. Le produit se dissout progressivement. Après refroidissement on alcalinise la solution claire par addition progressive de 4 ml d'ammo-niaque. On epuise la phase aqueuse par l'ether ~ trois reprises, on separe les solutions etherees que l'on s~che et distille à sec sous vide. Le residu sec est repris par l'ether isopropyl;que. On obtient ainsi 7 9 de produit pur fondant 84-86 (rendement 60~).

1al78869 Le spectre IR montre une liaison C=N a 1685 cm 1 EXEMPLE_ dl 2-(-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylph~nyl) 2-(oxazolinyl-2' amino) ethane stade a) m~thyl -cyclopropyl (3-tri~luorom~thylphenyl) carbinol On dissout 107 9 d'-cyclopropyl (3-trifluorom~thyl-phenyl3 cetone obtenue au stade a) de l'exemple I,dans 1000 ml d'ether et on ajoute sous atmosphere inerte 600 ml d'une solu-10 tion dans l'ether de methyl lithium 1, 65 M ~ une temperatureinferieure à -10. Apres addition on laisse le m~lange r~ac-tionnel revenir ~ la temperature ordinaire pendant une nuit.
On verse ensuite le melange sur un melange de glace et d'acide chlorhydrique N. La phase aqueuse est epuisee a l'ether. Les solutions organiques sont reunies puis lavees avec une solution de chlorure de sodium jusqu'a ce que les eaux de lavage soient . neutres. On seche ensuite sur sulfate de sodium, filtre et evapore à sec.
On recueille ainsi 106.5 g de methyl a-cyclopropyl 20 (3-trifluoromethylphenyl) carbinol soit un rendement de 93%.
Ebl7 _ 123-125 nD = 1,4765 Analyse C12H13F30 ~ 230,22 C ~1 Calcule 62,61 5,70 Trouve 62,89 5,74 stade b) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(cL-cyclopropyl) ~thylamine A une solution de 46 9 de methyl (c~-cyclopropyl) 30 (3-trifluoromethylphenyl) carbinol dans 100 ml de t~trahydro-furan on a~oute 8 9 d'hydrure de sodium et on porte le m~lange ~0788~

au reflux pendant 10 heures. On introduit alors sous agitation cette solution dans une solution refroidie de 47 g de bromure de cyanogene dans 50 ml de tetrahydrofuran. On maint;ent sous agitation pendant 2 heures ~ temperature ordinaire puis filtre le bromure de sodium forme et evapore ~ sec le filtrat. Le residu sec est repris dans 100 ml de m~thanol et porte au reflux pendant 12 heures. ~a solution de carbamate ainsi o`btenue est evaporee ~ sec. Le résidu est alors additionne de 10~ ml d'acide chlorhydrique concentrê et chauffe ~ 60 pendant 8 heures. Apres avoir alcalinise le melange par addition de . potasse, on epuise la solution aqueuse a plusieurs reprises de l'~ther. On reunit les phases eth~r~es qu'on lave à l'eau, seche, filtre et evapore a sec. On reprend par une solution saturee de gaz chlorhydrique dans l'ether. Le chlorhydrate de 2-(3'-trifluoro~ethylphenyl) 2-(a-cyclopropyl) ethylamin~
precipite. On le separe par filtration et le sèche. Après recrist~llisation de l'acetonitrile il fond ~ 180-lg5.
Analyse~12H14F3N, ClH = 266,70 i C H N Cl~
Calcule54,24 5,69 5,28 13,35 Trouve54,09 5,63 5,39 13,39 stade c) ~ chloroet~yl) 3- ~ -cyclopropyl) methyl (3'-trifluoro-methylphenyl~/ uree En op~rant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade d) on obtient l'uree avec un rendement quantitatif. Le produit est utilise tel quel int~gralement pour l'~tape suivante.
stade d) 3~ dl 2-(a-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazo-linyl-2' amino) ethane En op~rant selon le mode operatoire de l'exemple I

~788~;9 stade e) on obtient avec un rendement de 75% la dl 2~ cyclo-propyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2' amino) ethane. Le produit pur fond à 1l2-119.
Analyse C15Hl7F3N2 - 298~30 C H N%
Calcule 60,39 5,75 9,39 Trouve 60,27 6,05 9,35 EXEMPLE III
N- ~ a-cyclopropyl) (3'-trifluoromethylphenyl) m~thy 2-aminooxazoline levogyre.
La synthese est effectuee au depart de la (3-tri-fluoromethyl)-cyclopropyl methylamine dextrogyre selon le mode operatoire de l'exemple I.
La (3-trifluoromethyl)~-cyclopropyl methylamine est dedoublee par l'acide d-tartrique en contrôlant en chromato-graphie en phase vapeur la purete de l'isomere optique separ~, au moyen du reactif de Mosher.
On obt;ent ainsi les isomeres suivants:
- (3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl methylamine dextrogyre = ~ 35.6 ~c = l~ ethanol) - + l30.4 - N- ~ ~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy~
2-aminooxazoline levogyre F = 59-68 -22 _ _ 2l (c = l% ethanol) = - 86.4 (c = l~ ~thanol) :107B869 EXEMPLE IY
N- ~ -cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy 2-aminooxazoline dextrogyre selon le m~me mode operatolre qu'~ l'exemple III on obtient ~ -cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) methyl-amine levogyre - - 35.8 (c _ l~ ethanol) _ - 129.5 (c = 1% ethanol) - l'(a-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) m~thyl 2-aminooxazoline dextroqyre F = 59-65 - ~ 21.5 (c - i~ ethanol) r~ = ~ 89 (c ~ lX ethanol) EXEMPLE V
dl ~-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2) amin ~ ethane En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au depart du 2-(3'-trifluorom~thylphenyl) 2-amino ethane on obtient la dl 2-(3'-trifluoromethylphenyt) 2-(oxazolinyl-2 amino ethane fondant a 89-94 apres recristall;sation de l'~ther isopropylique. Le produit est soluble dans l'ac1de chlorhydrique normal. Après ~vaporation a sec du solvan~ on recueille le chlorhydrate de dl ~ -(3'-trifluoromethylph~nyl) 2-~oxazolinyl-2) amin ~ ethane.

~07~3~369 Analyse de la base: C12H13F3N2~2 =258~23 ~ N%
Calcule 55,80 5"30 10,82 Trouve 55,69 5"23 10,78 EXEMPLE VI
dl N~ -cyclopropyl) (3'-trifluoromêthyl 4'-fluoro-phenyl) methy~7 2-aminooxazoline.
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au depart du l-iodo 3-trifluoromethyl 4-fluorobenz~ne obtenu au d~part de l'o-chloro trifluoromethylbenzene on obtient successivement:
- la (3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)a-cyclopropyl c~tone Ebo 6 = 104-107 n25 - 1,4805 - la (3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)-cyclopropyl cetoxime fondant en dessous de 50 (rendement 91X~
- la dl ~3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl) (a-cyclo-propyl) methylamine isolee sous forme de chlorhydrate fondant au dessus de 250 (decomp.) - la dl 1-~T3'-trifluorome~hyl 4'-fluorophenyl) (a-cyclopropyl) methy~7 3-(~-chloro~thyl) uree fondant a 108-111 - la dl N-¢c~-cyclopropyl) (3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl) methy~7 2-aminooxazoline fondant ~ 81-87 apres recristallisation du pentane.
Analyse C14H14F4N20 30 C H NX
Calcule 55,63 4,67 9,27 Trouve 55,83 4,77 9,32 Le compose est soluble dans l'acide chlorhydr~que donnant naissance au chlorhydrate.

1~ 7~9 EXEMPLE VII
dl N- ~3,5-ditrifluorom~thylphenyl) (a-cyclopropyl m~thyl ~ 2-aminooxazoline.
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au d~part du l-iodo 3,5-(ditrifluorom~thyl) benzène obtenu selon le proc~de d~crit dans le J. of Am. Chem. Soc. 75 (1953) 4967-4969 on obtient successivement:
- la (3,5-ditrifluoromethyl)~-cyclopropyl cetone Ebl = 79-81 n22 _ 1,444 - la (3,5-ditrifluoromethylphenyl)a-cyclopropyl f- cetoxime Ebo 7 = 82-85 - la dl (3,5-ditrifluorom~thylph~nyl) ~a-cyclopropy1) m~thylamine Ebl2 = 98-102 - son chlorhydrate fond au dessus de 250 - la N-~-chloroethyl) N'- ~ a-cyclopropyl~ (3,5-ditrifluoromethylphenyl) m~thy ~ uree fondant ~ 128-132 - la dl ~ 3,5-ditrifluoromethylphenyl) (a-cyclo-propyl) methy ~ 2-aminooxazoline ~ondant a 133-13B apr~s recristallisation de l'ether de petrole.
Analyse C15H14F6N20 = 352~27 C H N%
Calcule 51,14 4,01 7,95 Trouve 51,54 4,3 7,95 Le compose est soluble dans l'acide chlorhydr~que normal.
EXEMPLE YIII
EtudP pharmacolog~que des composes de formule generale I:
- determination de la toxicite aigue La dose lethale moyenne a ete determinée sur des lots de souris Rockland pesant 20-22 9 par inject~on ~ntr~-1~7886g peritoneale de doses ~roissante~ des produits a essayer. La dose lethale moyenne est determinee graphiquement apras avoir denombre les morts apres 8 jours d'observation. Les resultats suivants ont ~te obtenus:
- compose de l'exemple I DL~o env. lOO mg/kg - compose de l'exemple II DL50 env. 40 m9/kg - compos~ de 7'exemple III DL50 ~ mg/kg - compose de l'exemple IV DL50 ~ mg/kg - compose de l'exemple Y DL50 entre 50 et lOO mg/kg - compos~ de l'exemple YI DL50 entre 50 et lOO mg/kg - compos~ de l'exemple YII DL50 entre lOO et 200 mg/kg - recherche d'une activite neurodepressive Chez la souris la premi~re dose attestant d'une action sur le systeme nerveux central est dejà subtoxique et se situe au voisinage de 25 mg/kg par voie intraperiton~ale.
On constate une legere baisse de la motricite et une perte du tonus musculaire. Une dose de 50 mg/kg n'aggrave pas le tableau de sedation.
Les produits de l'invention ont ete compares avec un analogue structurel non trifluoromethyle. Celui-ci possède une DL50 de 30 mg/kg. La premiere dose neurosedative chez la souris est de l mg/kg par voie intraperitoneale et de 500 y/kg IP chez le rat.
Au contraire le compos~ de l'exemple II a pour effet aussi bien che~ la souris que chez le rat d'augmenter la motricite, le tonus muscualire et l'excitabilite. Il ne paraft donc pas y avoir à ces doses d'effet neurod~presseur.
- determination de l'effet anti-hypertensif L'activite anti-hypertens1ve a éte mise en evidence pour les compos~s de l'invention sur le chien rendu hypertens~
par nephroscl~rose.

~:378~9 Le produit injecte par voie ~ntraveineuse ~ des doses comprises entre 0.05 et O.S mg/kg provoque une baisse de la pression arterielle superieure à 10 mm Hg et d'une duree superieure à 1 heure. En outre on constate une diminution de la frequence cardiaque de 10 a 20X selon les doses injectees.
La presente demande est une demande divisionnaire No.
Serie 229,350 depos~e le 13 juin 1975.

Claims (6)

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale:

dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone; et R5 représente un atome d'halogène ou un hydroxy;
caractérise en ce que:
A) lorsque R5 est un halogène: l'on condense une m. tri-fluorométhylbenzylamine de formule générale III:

(III) avec un isocyanate d'.omega.-halogénoalcoyle de formule générale IV:

(IV) ou B) lorsque R5 est un hydroxyle: l'on condense un carbamate de la formule générale VI:

(VI) dans laquelle Ar est un radical phényle ou un radical phényle substitué, avec un aminoalcanol de formule générale VII:

.

2. Procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale:

dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone; et R5 représente un atome d'halogène, caractérisé en ce que l'on condense une m. trifluorométhyl-benzylamine de la formule générale III:

(III) avec un isocyanate d'.omega.-halogénoalcoyle de formule générale IV:
(IV)

3. Procédé pour la préparation d'un composé de la formule générale:

dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone, et R5 représente hydroxy, caractérisé en ce que l'on condense un carbamate de la formule générale VI:

(VI) dans laquelle Ar est un radical phényle ou un radical phényle substitué, avec un aminoalcanol de la formule générale VII:
(VII)

4. Les composés de la formule générale:

dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone; et R5 représente un atome d'halogène ou un hydroxy, lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.

5. Les composés de la formule générale:

dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone; et R5 représente un atome d'halogène, lorsque préparés par le procédé de la revendication 2 ou par un procédé chimique équivalent.

6. Les composés de la formule générale:

dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur;

R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone; et R5 représente hydroxy, lorsque préparés par le procédé de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.