JP2000344742A - 3−アミノ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の製造方法 - Google Patents
3−アミノ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の製造方法Info
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- JP2000344742A JP2000344742A JP11153216A JP15321699A JP2000344742A JP 2000344742 A JP2000344742 A JP 2000344742A JP 11153216 A JP11153216 A JP 11153216A JP 15321699 A JP15321699 A JP 15321699A JP 2000344742 A JP2000344742 A JP 2000344742A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 医薬品の中間体として有用な3−アミノ−1
−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の工業的に有利
な製造方法を提供する。 【解決手段】 3−ハロ−1−フェニルピロリジン−2
−オン誘導体にヘキサメチレンテトラミンを反応させ、
得られたヘキサメチレンテトラミン付加体を加水分解及
びアルカリ処理する工程を含むことを特徴とする3−ア
ミノ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の製造
方法。
−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の工業的に有利
な製造方法を提供する。 【解決手段】 3−ハロ−1−フェニルピロリジン−2
−オン誘導体にヘキサメチレンテトラミンを反応させ、
得られたヘキサメチレンテトラミン付加体を加水分解及
びアルカリ処理する工程を含むことを特徴とする3−ア
ミノ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の製造
方法。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明は、3−アミノ−1−
フェニルピロリジン−2−オン誘導体の工業的に有利な
製造方法に関する。3−アミノ−1−フェニルピロリジ
ン−2−オン誘導体は、例えば血液凝固阻止剤として有
用なN−[[(3S)−1−(p−アミジノフェニル)
−2−オキソ−3−ピロリジニル]カルバモイル]−β
−アラニンエチルエステル酢酸塩 1/4水和物(一般
名オルボフィバンアセテート)の重要な合成中間体とな
りうる化合物であり、本発明により目的化合物を工業的
に有利に製造することができる。
フェニルピロリジン−2−オン誘導体の工業的に有利な
製造方法に関する。3−アミノ−1−フェニルピロリジ
ン−2−オン誘導体は、例えば血液凝固阻止剤として有
用なN−[[(3S)−1−(p−アミジノフェニル)
−2−オキソ−3−ピロリジニル]カルバモイル]−β
−アラニンエチルエステル酢酸塩 1/4水和物(一般
名オルボフィバンアセテート)の重要な合成中間体とな
りうる化合物であり、本発明により目的化合物を工業的
に有利に製造することができる。
【0002】
【従来の技術】N−[[(3S)−1−(p−アミジノ
フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]カルバモ
イル]−β−アラニンエチルエステル酢酸塩 1/4水
和物(一般名オルボフィバンアセテート)は血液凝固阻
止剤としての有効性が確認されている化合物である。下
記式(1)
フェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]カルバモ
イル]−β−アラニンエチルエステル酢酸塩 1/4水
和物(一般名オルボフィバンアセテート)は血液凝固阻
止剤としての有効性が確認されている化合物である。下
記式(1)
【化5】 で示される3−アミノ−1−(p−シアノフェニル)−
ピロリジン−2−オンはオルボフィバンアセテート製造
における重要な合成中間体であり、その製造方法として
は、従来、例えば特表平8−508732号公報記載の
方法や一般に公知な方法で、下記一般式(2)
ピロリジン−2−オンはオルボフィバンアセテート製造
における重要な合成中間体であり、その製造方法として
は、従来、例えば特表平8−508732号公報記載の
方法や一般に公知な方法で、下記一般式(2)
【化6】 (式(2)中、Xはハロゲン原子を示す)で表される3
−ハロ−1−(p−シアノフェニル)−ピロリジン−2
−オンにアンモニアを反応させることによって製造する
方法が知られている。
−ハロ−1−(p−シアノフェニル)−ピロリジン−2
−オンにアンモニアを反応させることによって製造する
方法が知られている。
【0003】しかしながら、前者の方法では工業的に安
価な原料の入手ができず、また保護基を使用するため合
成工程は多段階にならざるを得ない。一方、後者の方法
では副生物が多量に生成し、収率が低いこと、また、高
価な反応器であるオートクレーブの使用が避けられない
ことから工業的に有利な方法とはいえない。すなわち、
3−アミノ−1−(p−シアノフェニル)−ピロリジン
−2−オンとアンモニアの反応では下記式(3)
価な原料の入手ができず、また保護基を使用するため合
成工程は多段階にならざるを得ない。一方、後者の方法
では副生物が多量に生成し、収率が低いこと、また、高
価な反応器であるオートクレーブの使用が避けられない
ことから工業的に有利な方法とはいえない。すなわち、
3−アミノ−1−(p−シアノフェニル)−ピロリジン
−2−オンとアンモニアの反応では下記式(3)
【化7】 で示される二量体が副生し、その除去が困難である。ま
た、揮発性の高いアンモニアを使用するため、高圧に耐
える密閉容器が必要である。
た、揮発性の高いアンモニアを使用するため、高圧に耐
える密閉容器が必要である。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、かかる従来
技術の問題点を解消するために創案されたものであり、
その目的は医薬品の中間体として有用な3−アミノ−1
−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の工業的に有利
な製造方法を提供することにある。
技術の問題点を解消するために創案されたものであり、
その目的は医薬品の中間体として有用な3−アミノ−1
−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の工業的に有利
な製造方法を提供することにある。
【0005】
【課題を解決するための手段】本発明は、かかる目的を
達成するために工業的に有利な3−アミノ−1−(p−
シアノフェニル)−ピロリジン−2−オンの製造方法に
ついて鋭意検討を重ねた結果、上記一般式(2)で表さ
れる3−ハロ−1−(p−シアノフェニル)−ピロリジ
ン−2−オンに式(4)
達成するために工業的に有利な3−アミノ−1−(p−
シアノフェニル)−ピロリジン−2−オンの製造方法に
ついて鋭意検討を重ねた結果、上記一般式(2)で表さ
れる3−ハロ−1−(p−シアノフェニル)−ピロリジ
ン−2−オンに式(4)
【化8】 で表されるヘキサメチレンテトラミンを反応させ、その
結果得られる一般式(5)
結果得られる一般式(5)
【化9】 (式(5)中、Xはハロゲン原子を示す)で表されるヘ
キサメチレンテトラミン付加体を加水分解することによ
り、目的とする3−アミノ−1−(p−シアノフェニ
ル)−ピロリジン−2−オンが高収率かつ高純度で得ら
れることを見いだした。本発明は、これらの知見に基づ
き完成されたものである。
キサメチレンテトラミン付加体を加水分解することによ
り、目的とする3−アミノ−1−(p−シアノフェニ
ル)−ピロリジン−2−オンが高収率かつ高純度で得ら
れることを見いだした。本発明は、これらの知見に基づ
き完成されたものである。
【0006】即ち、本発明は下記一般式〔I〕で表され
る3−ハロ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体
に下記式〔II〕で表されるヘキサメチレンテトラミンを
反応させ、得られた下記一般式〔III〕で表されるヘキ
サメチレンテトラミン付加体を加水分解及びアルカリ処
理する工程を含むことを特徴とする下記一般式〔IV〕で
表される3−アミノ−1−フェニルピロリジン−2−オ
ン誘導体の製造方法である:
る3−ハロ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体
に下記式〔II〕で表されるヘキサメチレンテトラミンを
反応させ、得られた下記一般式〔III〕で表されるヘキ
サメチレンテトラミン付加体を加水分解及びアルカリ処
理する工程を含むことを特徴とする下記一般式〔IV〕で
表される3−アミノ−1−フェニルピロリジン−2−オ
ン誘導体の製造方法である:
【化10】 (式〔I〕中、R1は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、アミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有する
アルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ
基からなる群から選択され、Xはハロゲン原子を示す)
基、アミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有する
アルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ
基からなる群から選択され、Xはハロゲン原子を示す)
【化11】
【化12】 (式〔III〕中、R1は水素原子、ハロゲン原子、シア
ノ基、アミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有す
るアルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するアルコキ
シ基からなる群から選択され、Xはハロゲン原子を示
す)
ノ基、アミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有す
るアルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するアルコキ
シ基からなる群から選択され、Xはハロゲン原子を示
す)
【化13】 (式〔IV〕中、R1は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、アミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有する
アルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ
基からなる群から選択され、Xはハロゲン原子を示す)
基、アミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有する
アルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ
基からなる群から選択され、Xはハロゲン原子を示す)
【0007】
【発明の実施の形態】本発明の製造方法で行われる一般
式〔I〕で表される3−ハロ−1−フェニルピロリジン
−2−オン誘導体と式〔II〕で表されるヘキサメチレン
テトラミンとの反応は一般に溶媒中で行われる。かかる
溶媒としては、反応に関与しないものである限り従来公
知のものを広く使用することができ、例えばジクロロメ
タン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロ
ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンのよう
な芳香族炭化水素類、ジオキサンのようなエーテル類、
アセトンのようなケトン類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、
これらは適宜混合して用いても良い。一般式〔I〕の化
合物と式〔II〕の化合物の使用割合は、特に限定されず
広い範囲から適宜選択されうるが、通常は前者1モルに
対して後者を0.8〜1.5モル程度使用するのがよ
い。また、反応を実施するに当たり、反応促進剤として
ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを添加してもよ
く、この場合の使用量は一般式〔I〕の化合物1モルに
対して0.01〜1.5モルである。この反応は室温か
ら溶媒の沸点付近で行われるが、通常30〜100℃が
好適である。また、反応時間は反応温度等により異なる
が、通常1〜24時間である。
式〔I〕で表される3−ハロ−1−フェニルピロリジン
−2−オン誘導体と式〔II〕で表されるヘキサメチレン
テトラミンとの反応は一般に溶媒中で行われる。かかる
溶媒としては、反応に関与しないものである限り従来公
知のものを広く使用することができ、例えばジクロロメ
タン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、クロロ
ベンゼンなどのハロゲン化炭化水素類、トルエンのよう
な芳香族炭化水素類、ジオキサンのようなエーテル類、
アセトンのようなケトン類、酢酸エチルのようなエステ
ル類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、
これらは適宜混合して用いても良い。一般式〔I〕の化
合物と式〔II〕の化合物の使用割合は、特に限定されず
広い範囲から適宜選択されうるが、通常は前者1モルに
対して後者を0.8〜1.5モル程度使用するのがよ
い。また、反応を実施するに当たり、反応促進剤として
ヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリウムを添加してもよ
く、この場合の使用量は一般式〔I〕の化合物1モルに
対して0.01〜1.5モルである。この反応は室温か
ら溶媒の沸点付近で行われるが、通常30〜100℃が
好適である。また、反応時間は反応温度等により異なる
が、通常1〜24時間である。
【0008】上記反応によって生成する一般式〔III〕
で表されるヘキサメチレンテトラミン付加体は、濾過、
濃縮等の慣用手段により反応混合物から容易に取り出す
ことが可能であるが、この付加体を単離することなくそ
のまま加水分解反応を継続することもできる。この場
合、実質的には1段階の反応で、目的とする3−アミノ
−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体を製造する
ことができるので、工業的にはより有利になる。
で表されるヘキサメチレンテトラミン付加体は、濾過、
濃縮等の慣用手段により反応混合物から容易に取り出す
ことが可能であるが、この付加体を単離することなくそ
のまま加水分解反応を継続することもできる。この場
合、実質的には1段階の反応で、目的とする3−アミノ
−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体を製造する
ことができるので、工業的にはより有利になる。
【0009】一般式〔III〕の化合物の加水分解反応
は、適当な溶媒中、酸の存在下で行う。これにより、一
般式〔IV〕の化合物の塩を得ることができる。この反応
に使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれ
ば特に限定されない。例えばエタノール、イソプロピル
アルコール、メタノールなどのアルコール類、アセトン
などのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、酢
酸エチルなどのエステル類、ジオキサンなどのエーテル
類及び水などが挙げられ、これらは適宜混合して用いて
も良い。この反応は通常の酸、例えば塩酸、硫酸、リン
酸等の鉱酸や酢酸などの有機酸の存在下に行われ、その
使用量は一般式〔III〕の化合物1モルに対して通常1
〜10モル程度、好ましくは4モル程度である。反応温
度は通常室温から100℃で良く、一般に反応は1〜2
4時間で完結する。なお、得られた一般式〔IV〕の化合
物の塩を、他の酸により別の塩に適宜変換しても良い。
は、適当な溶媒中、酸の存在下で行う。これにより、一
般式〔IV〕の化合物の塩を得ることができる。この反応
に使用する溶媒としては、反応に関与しないものであれ
ば特に限定されない。例えばエタノール、イソプロピル
アルコール、メタノールなどのアルコール類、アセトン
などのケトン類、アセトニトリルなどのニトリル類、酢
酸エチルなどのエステル類、ジオキサンなどのエーテル
類及び水などが挙げられ、これらは適宜混合して用いて
も良い。この反応は通常の酸、例えば塩酸、硫酸、リン
酸等の鉱酸や酢酸などの有機酸の存在下に行われ、その
使用量は一般式〔III〕の化合物1モルに対して通常1
〜10モル程度、好ましくは4モル程度である。反応温
度は通常室温から100℃で良く、一般に反応は1〜2
4時間で完結する。なお、得られた一般式〔IV〕の化合
物の塩を、他の酸により別の塩に適宜変換しても良い。
【0010】一般式〔IV〕の化合物の塩からアミンフリ
ー体への反応(アルカリ処理)は、適当な溶媒中、塩基
の存在下で行う。この反応に使用する溶媒としては、反
応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば
メタノール、エタノールなどのアルコール類や水を挙げ
ることができる。また、これらを混合して使用しても良
い。この反応に用いられる塩基としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、トリエチルアミ
ン等のアミン類等が挙げられる。塩基の使用量は一般式
〔IV〕の化合物の塩1モルに対して通常0.8〜2モ
ル、好ましくは1.2モル程度である。反応温度は0℃
から100℃付近で行われるが、好ましくは25〜50
℃程度である。反応時間は反応温度等により異なるが、
通常1〜24時間である。
ー体への反応(アルカリ処理)は、適当な溶媒中、塩基
の存在下で行う。この反応に使用する溶媒としては、反
応を阻害しないものであれば特に限定されない。例えば
メタノール、エタノールなどのアルコール類や水を挙げ
ることができる。また、これらを混合して使用しても良
い。この反応に用いられる塩基としては、例えば水酸化
ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化物、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等の炭酸塩、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素塩、トリエチルアミ
ン等のアミン類等が挙げられる。塩基の使用量は一般式
〔IV〕の化合物の塩1モルに対して通常0.8〜2モ
ル、好ましくは1.2モル程度である。反応温度は0℃
から100℃付近で行われるが、好ましくは25〜50
℃程度である。反応時間は反応温度等により異なるが、
通常1〜24時間である。
【0011】
【実施例】以下、本発明を実施例により具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0012】実施例1 3−ブロモ−1−(p−シアノフェニル)−ピロリジン
−2−オン150gにアセトニトリル450ml、ヘキ
サメチレンテトラミン87.3gを加えて60℃で5時
間撹拌した。冷却後、析出した結晶を濾集し、アセトニ
トリル200mlで洗浄後、40℃で乾燥したところ、
目的とするヘキサメチレンテトラミン付加体の白色結晶
204.40g(収率89.1%)が得られた。得られ
た化合物の物性を下記に示す。 融点;170℃(dec.) NMR(DMSO-d6)δ値;2.76(2H,m),
4.08(2H,m),4.58(1H,t),4.8
1(6H,s),5.43(3H,d),5.78(3
H,d),8.10(4H,m)
−2−オン150gにアセトニトリル450ml、ヘキ
サメチレンテトラミン87.3gを加えて60℃で5時
間撹拌した。冷却後、析出した結晶を濾集し、アセトニ
トリル200mlで洗浄後、40℃で乾燥したところ、
目的とするヘキサメチレンテトラミン付加体の白色結晶
204.40g(収率89.1%)が得られた。得られ
た化合物の物性を下記に示す。 融点;170℃(dec.) NMR(DMSO-d6)δ値;2.76(2H,m),
4.08(2H,m),4.58(1H,t),4.8
1(6H,s),5.43(3H,d),5.78(3
H,d),8.10(4H,m)
【0013】実施例2 実施例1で得られたヘキサメチレンテトラミン付加体2
00gにイソプロピルアルコール1Lを加え50℃で撹
拌した。ここに、35%塩酸226.4gを滴下した。
滴下終了後、さらに50℃で1時間撹拌し、その後10
℃まで冷却した後、30分間撹拌した。析出した結晶を
濾集し、乾燥したところ、3−アミノ−1−(p−シア
ノフェニル)−ピロリジン−2−オンの塩酸塩94.5
g(収率80.5%)が得られた。得られた化合物の物
性を下記に示す。 融点;243〜245℃ NMR(DMSO-d6)δ値;2.21(1H,m),
2.52(1H,m),3.89(2H,dq),4.
29(1H,t),7.91(4H,s),8.73
(2H,s)
00gにイソプロピルアルコール1Lを加え50℃で撹
拌した。ここに、35%塩酸226.4gを滴下した。
滴下終了後、さらに50℃で1時間撹拌し、その後10
℃まで冷却した後、30分間撹拌した。析出した結晶を
濾集し、乾燥したところ、3−アミノ−1−(p−シア
ノフェニル)−ピロリジン−2−オンの塩酸塩94.5
g(収率80.5%)が得られた。得られた化合物の物
性を下記に示す。 融点;243〜245℃ NMR(DMSO-d6)δ値;2.21(1H,m),
2.52(1H,m),3.89(2H,dq),4.
29(1H,t),7.91(4H,s),8.73
(2H,s)
【0014】実施例3 実施例1で得られたヘキサメチレンテトラミン付加体1
0gにエタノール100mlを加え50℃で撹拌した。
ここに、35%塩酸11.3gを滴下した。滴下終了
後、さらに50℃で1時間撹拌し、その後10℃まで冷
却した後、30分間撹拌した。析出した結晶を濾集し、
乾燥したところ、3−アミノ−1−(p−シアノフェニ
ル)−ピロリジン−2−オンの塩酸塩8.3g(収率7
5.1%)が得られた。得られた化合物の物性は実施例
2で得られた化合物のそれと完全に一致した。
0gにエタノール100mlを加え50℃で撹拌した。
ここに、35%塩酸11.3gを滴下した。滴下終了
後、さらに50℃で1時間撹拌し、その後10℃まで冷
却した後、30分間撹拌した。析出した結晶を濾集し、
乾燥したところ、3−アミノ−1−(p−シアノフェニ
ル)−ピロリジン−2−オンの塩酸塩8.3g(収率7
5.1%)が得られた。得られた化合物の物性は実施例
2で得られた化合物のそれと完全に一致した。
【0015】実施例4 3−ブロモ−1−(p−シアノフェニル)−ピロリジン
−2−オン10gにアセトニトリル30ml、ヘキサメ
チレンテトラミン5.8gを加えて60℃で5時間撹拌
した。冷却後、イソプロピルアルコール120mlを加
え50℃で撹拌した。ここに、35%塩酸17.3gを
滴下し、さらに1時間撹拌した。冷却後析出した結晶を
濾集し、乾燥したところ、目的とする3−アミノ−1−
(p−シアノフェニル)−ピロリジン−2−オンの塩酸
塩6.2g(収率69.0%)が得られた。得られた化
合物の物性は実施例2で得られた化合物のそれと完全に
一致した。
−2−オン10gにアセトニトリル30ml、ヘキサメ
チレンテトラミン5.8gを加えて60℃で5時間撹拌
した。冷却後、イソプロピルアルコール120mlを加
え50℃で撹拌した。ここに、35%塩酸17.3gを
滴下し、さらに1時間撹拌した。冷却後析出した結晶を
濾集し、乾燥したところ、目的とする3−アミノ−1−
(p−シアノフェニル)−ピロリジン−2−オンの塩酸
塩6.2g(収率69.0%)が得られた。得られた化
合物の物性は実施例2で得られた化合物のそれと完全に
一致した。
【0016】実施例5 3−アミノ−1−(p−シアノフェニル)−ピロリジン
−2−オン塩酸塩10.7gに水180mlを加え、2
5℃で撹拌した。ここに、炭酸水素ナトリウム4.5g
を5回に分けて加えた。さらに1時間撹拌した後、析出
した結晶を濾集し、40℃で減圧乾燥したところ、目的
とする3−アミノ−1−(p−シアノフェニル)−ピロ
リジン−2−オン8.31g(収率92.1%)が得ら
れた。得られた化合物の物性を下記に示す。 融点;93〜95℃ NMR(CDCl3)δ値;1.73(1H,br),
1.92(1H,m),2.60(1H,m),3.6
9−3.86(3H,m),7.67(2H,d),
7.82(2H,d)
−2−オン塩酸塩10.7gに水180mlを加え、2
5℃で撹拌した。ここに、炭酸水素ナトリウム4.5g
を5回に分けて加えた。さらに1時間撹拌した後、析出
した結晶を濾集し、40℃で減圧乾燥したところ、目的
とする3−アミノ−1−(p−シアノフェニル)−ピロ
リジン−2−オン8.31g(収率92.1%)が得ら
れた。得られた化合物の物性を下記に示す。 融点;93〜95℃ NMR(CDCl3)δ値;1.73(1H,br),
1.92(1H,m),2.60(1H,m),3.6
9−3.86(3H,m),7.67(2H,d),
7.82(2H,d)
【0017】実施例6 3−ブロモ−1−フェニルピロリジン−2−オン110
gにアセトニトリル450ml、ヘキサメチレンテトラ
ミン45.2gを加えて60℃で2時間撹拌した。冷却
後、析出した結晶を濾集し、アセトニトリル200ml
で洗浄後、40℃で乾燥した。得られたヘキサメチレン
テトラミン付加体の白色結晶110gをエタノール99
0mlに懸濁し、ここに35%塩酸132.9gを加
え、50℃で2時間撹拌した。冷却後、エタノールを減
圧留去し、残査に水900mlを加え40℃で撹拌し
た。ここに20%水酸化ナトリウム水溶液をpHが1
3.5になるまで滴下した(360.9g使用)。反応
混合物にクロロホルム500mlを加え分液後、クロロ
ホルム層を減圧濃縮したところ、目的とする3−アミノ
−1−フェニルピロリジン−2−オン41.3g(収率
72.8%)が得られた。得られた化合物の物性を下記
に示す。 融点;59〜61℃ NMR(CDCl3)δ値;1.84(1H,m),2.
54(1H,m),3.66(1H,t),3.74
(2H,t),7.15(1H,t),7.38(2
H,t),7.62(2H,d)
gにアセトニトリル450ml、ヘキサメチレンテトラ
ミン45.2gを加えて60℃で2時間撹拌した。冷却
後、析出した結晶を濾集し、アセトニトリル200ml
で洗浄後、40℃で乾燥した。得られたヘキサメチレン
テトラミン付加体の白色結晶110gをエタノール99
0mlに懸濁し、ここに35%塩酸132.9gを加
え、50℃で2時間撹拌した。冷却後、エタノールを減
圧留去し、残査に水900mlを加え40℃で撹拌し
た。ここに20%水酸化ナトリウム水溶液をpHが1
3.5になるまで滴下した(360.9g使用)。反応
混合物にクロロホルム500mlを加え分液後、クロロ
ホルム層を減圧濃縮したところ、目的とする3−アミノ
−1−フェニルピロリジン−2−オン41.3g(収率
72.8%)が得られた。得られた化合物の物性を下記
に示す。 融点;59〜61℃ NMR(CDCl3)δ値;1.84(1H,m),2.
54(1H,m),3.66(1H,t),3.74
(2H,t),7.15(1H,t),7.38(2
H,t),7.62(2H,d)
【0018】
【発明の効果】本発明の製造方法によれば、3−アミノ
−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体を高収率で
工業的に有利に製造することが可能であり、例えば血液
凝固阻止剤として有用なN−[[(3S)−1−(p−
アミジノフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]
カルバモイル]−β−アラニンエチルエステル酢酸塩1
/4水和物(一般名オルボフィバンアセテート)の重要
な合成中間体である3−アミノ−1−(p−シアノフェ
ニル)−ピロリジン−2−オンの工業的製造に応用でき
る。
−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体を高収率で
工業的に有利に製造することが可能であり、例えば血液
凝固阻止剤として有用なN−[[(3S)−1−(p−
アミジノフェニル)−2−オキソ−3−ピロリジニル]
カルバモイル]−β−アラニンエチルエステル酢酸塩1
/4水和物(一般名オルボフィバンアセテート)の重要
な合成中間体である3−アミノ−1−(p−シアノフェ
ニル)−ピロリジン−2−オンの工業的製造に応用でき
る。
フロントページの続き (72)発明者 西村 多岐夫 大阪府大東市諸福8丁目3−11 ダイトー ケミックス株式会社内 (72)発明者 坂本 雄輝 大阪府大東市諸福8丁目3−11 ダイトー ケミックス株式会社内 (72)発明者 中山 佳則 大阪府大東市諸福8丁目3−11 ダイトー ケミックス株式会社内 Fターム(参考) 4C069 AB13 BB08 BC12 BC26 CC09
Claims (4)
- 【請求項1】 下記一般式〔I〕で表される3−ハロ−
1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体に下記式〔I
I〕で表されるヘキサメチレンテトラミンを反応させ、
得られた下記一般式〔III〕で表されるヘキサメチレン
テトラミン付加体を加水分解及びアルカリ処理する工程
を含むことを特徴とする下記一般式〔IV〕で表される3
−アミノ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の
製造方法: 【化1】 (式〔I〕中、R1は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、アミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有する
アルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ
基からなる群から選択され、Xはハロゲン原子を示す) 【化2】 【化3】 (式〔III〕中、R1は水素原子、ハロゲン原子、シア
ノ基、アミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有す
るアルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するアルコキ
シ基からなる群から選択され、Xはハロゲン原子を示
す) 【化4】 (式〔IV〕中、R1は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、アミノカルボニル基、1〜6個の炭素原子を有する
アルキル基及び1〜6個の炭素原子を有するアルコキシ
基からなる群から選択され、Xはハロゲン原子を示す) - 【請求項2】 一般式〔I〕で表される3−ハロ−1−
フェニルピロリジン−2−オン誘導体1モルに対して式
〔II〕で表されるヘキサメチレンテトラミン0.8〜
1.5モルの割合で反応させることを特徴とする請求項
1記載の製造方法。 - 【請求項3】 一般式〔III〕で表されるヘキサメチレ
ンテトラミン付加体1モルに対して酸1〜10モルの割
合で加水分解が行われることを特徴とする請求項1又は
2記載の製造方法。 - 【請求項4】 一般式〔IV〕で表される3−アミノ−1
−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の塩1モルに対
して塩基0.8〜2モルの割合でアルカリ処理が行われ
ることを特徴とする請求の範囲1〜3のいずれか記載の
製造方法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11153216A JP2000344742A (ja) | 1999-06-01 | 1999-06-01 | 3−アミノ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP11153216A JP2000344742A (ja) | 1999-06-01 | 1999-06-01 | 3−アミノ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2000344742A true JP2000344742A (ja) | 2000-12-12 |
Family
ID=15557597
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP11153216A Pending JP2000344742A (ja) | 1999-06-01 | 1999-06-01 | 3−アミノ−1−フェニルピロリジン−2−オン誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2000344742A (ja) |
-
1999
- 1999-06-01 JP JP11153216A patent/JP2000344742A/ja active Pending
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