PL159098B1 - Method of obtaining derivatives of 1,4-dihydropyridine - Google Patents
Method of obtaining derivatives of 1,4-dihydropyridineInfo
- Publication number
- PL159098B1 PL159098B1 PL1989278134A PL27813489A PL159098B1 PL 159098 B1 PL159098 B1 PL 159098B1 PL 1989278134 A PL1989278134 A PL 1989278134A PL 27813489 A PL27813489 A PL 27813489A PL 159098 B1 PL159098 B1 PL 159098B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- methyl
- nitrophenyl
- reactions
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 66
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 25
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- -1 amine compound Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 90
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 46
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 24
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 18
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 15
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 claims description 14
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 12
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N azane;methanol Chemical compound N.OC CBHOOMGKXCMKIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- XOTDURGROKNGTI-UHFFFAOYSA-N n'-methylmethanediamine Chemical compound CNCN XOTDURGROKNGTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N ethene-1,1-diamine Chemical compound NC(N)=C BSGRLBPZSRZQOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=O CMWKITSNTDAEDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 6
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VKVLTUQLNXVANB-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C=C VKVLTUQLNXVANB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000272814 Anser sp. Species 0.000 description 2
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- CJBFCOOECPQZDM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(2-nitrophenyl)-3-oxopent-4-enoate Chemical compound COC(=O)CC(=O)C=CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O CJBFCOOECPQZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- RKNIEXRSVGCDHY-FKBYEOEOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-amino-3-(4-sulfooxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(OS(O)(=O)=O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 RKNIEXRSVGCDHY-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 108700019005 Tyr-O-sulfate enkephalin-Met Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Chemical group 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-ium;acetate Chemical compound CC([O-])=O.C1CC[NH2+]CC1 RAIYODFGMLZUDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania 1,4-dihydro-2,6- dwumetylo-4-(2'-nitrofenylo)-pirydynodwu- karboksylanu-3,5 dwumetylu o wzorze 1, zna- mienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym n jest 1 lub 3, przy czym jezeli n jest 1, to R oznacza grupe o wzorze 3 lub grupe o wzorze 4, a jezeli n jest 3, to R oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z acetylooctanem metylu o wzorze CH2-CO-CH2-COOCH3 i ewentualnie ze zwiazkiem aminowym o ogól- nym wzorze 5, w którym Z oznacza grupe o wzorze 6, k jest 1 a oba symbole p sa zerami, albo Z oznacza grupe C 1-5 alkanoiloksylowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym albo anion weglanowy, wodoroweglanowy lub hyd- roksylowy, k jest 1 a oba symbole p sa 1, . . . . Wzór 1 Wzór 2 Wzór 5 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1,4-dihtdropirtdtbt użytecznych przy wytwarzaniu środków przeciw nadciśnieniu.
Bardziej szczegółowo wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 1,4-dnhtdro-2,6-dwlyżtylb -4-/2'-nitrofenylo/-pirydynodwukarboksylanu-3,5 dwumetylu o wzorze 1, który w dalszym tekście bedzie nazywany nifedypina. Wiadomo, że nifedypina jest cennym antagonistą wapnia, szeroko używanym w leczeniu nadciśnienia różnego typu i chorób mięśnia sercowego (opis patentowy St.Zjed^Ameryki nr 3 485 847.
Znanych jest kilka sposobów wytwarzania nifedypiny A. Hantzsch /justus Łiebigs Annal-en der ChemiLe 215, 1 /1882/^ opisał ogól.ną metoS łtytwarzanu ^cłiocln^h 1,4-άί^dropirydyny przez reakcje aldehydu z eterem kwasu 3-ketokarboksyabWżgb w obecności nadmiaru amoniaku. Reakcje tę ilustruje schemat 1 na rysunku. Dalszy, ogólny sposób A.Hantzscha Beyera yc.Bżtżr, Be^ Otsch, Chem. Ges.24 ^662^()81/^7 przestawia schiemat 2 na rysunku. Zgodnie z tym sposobem aldehyd poddaje się reakcji z dwoma równoważnikami estru kwasu ebayibokarboksylowżgo. E. Kboevżnagel ^Ber, Otsch. Cłiem. Ges. 31, 743 opisali reakcję estrów kwasu yaidżbbkarbbksyabwegb i estrów kwasu enamibbkarbbkstabwżgo. Reakcję tę ilustruje schemat 3 na rysunku.
H.H. Fox i wsp. /j. Org. Chem. 16, 1259 /1951// badali reakcję aldehydów, estrów kwasu 3-ketokarbokstlowżgo i estrów kwasu ebayibokarbbkstlowego, którą ilustruje schemat 4 na rysunku.
Zgodnie z opisem patentowym RFN DOS nr 2 117 571 d^ydropirydyny wytwarza się przez reakcję acetooctanu nitrofżbtaobżneylidżnu z estrem kwasu /3 -amibokrotonbwegb lub z amoniakiem i acetooctanem. Reakcje tę przedstawia schemat 5 na rysunku.
Omówione wyżej sposoby były stosowane do wytwarzania nifedypiny. Tak więc według opisu patentowego RFN nr 1 620 827 nifedypinę wytwarza się przez reakcję 2-bitrbbżnzaldehydu z acetooctanem metylu w metanolu, w obecności nadmiaru amoniaku. Reakcja ta daje jednak czerwonobrązową nifedypinę zanieczyszczoną licznymi produktami ubocznymi. Węgierski opis patentowy nr 192 546 zawiera krytyczne omówienie tego procesu, w którym podano, że porównawczy przykład 1 opisu patentowego RFN nr 1 620 827 dał jako produkt nifedypinę zanieczyszczoną siedmioma produktami ubocznymi.
Węgierski opis patentowy nr 192 542 dotyczy zmodyfikowanej i ulepszonej postaci wspomnianej wyżej syntezy KbOżVżnagela, zastosowanej do wytwarzania symetrycznych 1,44
159 098
-dihydropirydynodwukarboksyłanów, u tej liczbie nifedypiny.
W pierwszym etapie syntezy 2-nitrobenzaldehyd poddaje się reakcji z acetooctanem metylu w obecności katalitycznej ilości (0,01-0,7 mola na 1 mol acetooctanu metylu) octanu piperydyny i otrzymuje się 2-nitrobenzylidenoacetooctanu metylu z wysoką wydajnością, wynoszącą około 97%. Produkt ten poddaje się po lub bez wyodrębniania reakcji z 3-aminokrotonianem metylu. Wydajność drugiego etapu wynosi 87%, a całkowita wydajność obu etapów sięga 84,4%. Zgodnie z ujawnieniem w cytowanym, węgierskim opisie patentowym chromatogram cienkowarstwowy otrzymanej w ten sposób nifedypiny nie wykazał istnienia produktów ubocznych (płytka typu Meroka powleczona żelem krzemionkowym, rozwijanie chromatogramu mieszaniną 3:2:5 chloroform, aceton i eter naftowy).
W toku wcześniejszych badań, zwłaszcza w przypadku syntezy typu Hantzscha, stwierdzono, że jeżeli w całym okresie reakcji obecny jest wolny amoniak, to mogą występować niepożądane reakcje i mogą tworzyć się produkty uboczne zanieczyszczające produkt końcowy. Jako że wymagania farmakopei wobec nifedypiny są bardzo wysokie, a normy jakościowe dla leków rosną coraz bardziej, istnieje paląca potrzeba wytwarzania nifedypiny o wysokiej czystości, wolnej od zanieczyszczeń.
Stosowany w skali przemysłowej proces według węgierskiego opisu patentowego nr 192 546 ma szereg wad. Z ekonomicznego punktu widzenia jest niekorzystne, że połowa ilości składnika estrowego używanego w reakcji pochodzi z kosztownego 3-aminokrotonianu metylu. Dalszą wadą jest długi łączny czas reakcji. W pierwszym etapie czas tworzenia się 2-nitrobenzylidenoacetooctanu metylu wynosi do 16 godzin, natomiast w drugim etapie, w którym ten związek ylidenowy jest przekształcany w nifedypinę, reakcja trwa 36 godzin. Tak więc łączny czas reakcji wynosi 52 godziny. Stosowany 3-aminokrotonian metylu musi być wytwarzany oddzielnie i jest bardziej kosztowny.
Celem wynalazku jest znalezienie ekonomicznego sposobu wytwarzania nifedypiny w skali przemysłowe], w którym czas reakcji byłby krótszy a otrzymywałoby się czysty, wolny od zanieczyszczeń produkt. Sposób według wynalazku nadaje się do ekonomicznego i wysoce wydajnego w skali przemysłowej wytwarzania nifedypiny o wysokiej czystości.
Zgodnie ze sposobem według wynalazku wytwarzanie 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2'-nitrofenylo/-pirydynodwukarboksylanu-3,5 dwumetylu o wzorze 1 polega na poddawaniu związku o ogólnym wzorze 2, w którym n jest 1 lub 3, przy czym jeżeli n jest 1, to R oznacza grupę o wzorze 3 lub grupę o wzorze 4, a jeżeli n jest 3, to R oznacza atom wodoru, reakcji z acetylooctanem metylu o wzorze CH^-CO-CH^-COOCH^ i ewentualnie reakcji z aminozwiązkiem o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6, k jest 1 a oba symbole p są zerami, albo Z oznacza grupę C1_5~alkanoiloksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym albo anion węglanowy, wodorowęglanowy lub hydroksylowy, k jest 1 a oba symbole p są 1, albo k jest zerem, jeden z dwóch symboli p jest zerem a durgi jest 1, w obojętnym rozpuszczalniku.
Zgodnie z jedną z możliwości realizacji sposobu według wynalazku jako związek wyjściowy stosuje się 1-metoksy-1-/2'-nitrofenylo/-N-/2'-nitrofenylo/-metylenoaminę o wzorze 7. Jest to związek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupę o wzorze 3 a n jest 1. Reakcję przedstawia schemat 6 na rysunku.
W toku reakcji 1 mol związku o wzorze 7 reaguje z 3 molami acetylooctanu metylu i z 1 molem 3-aminokrotonianu metylu. Ten ostatni związek może być również wytwarzany in situ przez reakcję acetooctanu metylu z amoniakiem. W tym celu stosuje się wodny roztwór wodorotlenku amonu lub metanolowy roztwór amoniaku. Reakcja może być prowadzona w obojętnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników. Jako środowisko reakcyjne można stosować dowolny, odpowiedni rozpuszczalnik, który nie oddziaływuje wzajemnie ze związkami wyjściowymi w zastosowanych warunkach reakcji. Tak więc można stosować polarne rozpuszczalniki protyczne, np. wodę, alkohole, np. metanol, etanol, itp. amidy np. formamid, acetamid itp., albo dwupolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. acetonitryl, aceton, dwumetylsulfotlenek, nitrobenzen itd. Bardzo korzystne jest prowadzenie procesu
159 098 ν metanolu jako środowisku reakcji. Reakcje można prowadzić w szerokim zakresie temperatur, korzystnie w temperaturze pomiędzy -10°C i 120°C, korzystniej w temperaturze 5-100°C, zwłaszcza w temperaturze 25-80°C. Czas reakcji zależy od temperatury i może wynosić 12-60 godzin, korzystnie 25-55 godzin. Reakcja jest zwykle zakończona z wysoką wydajnością po 36 godzinach.
Korzystne jest dodanie do zawiesiny 1 mola związku o wzorze 7 w metanolu 3 moli acetooctanu etylu a następnie 1 mola 3-aminokrotonianu metylu i ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej do temperatury wrzenia w ciągu 36 godzin.
Przekształcenie związku o wzorze 7 w nifedypine może być również przeprowadzone bez wyodrębniania, w tym samym urządzeniu. Po zakończeniu reakcji nifedypine wyodrębnia sie z mieszaniny reakcyjnej prostymi metodami. Mieszaninę reakcyjną chłodzi sie, odsącza się wytrąconą nifedypine, rozpuszcza się ją w ciepłym kwasie octowym, wytrąca się wodą, przemywa i suszy. Produkt spełnia wymagania wynikające z farmakopei i nie wymaga rekrystalizacji.
Zgodnie z inną możliwością realizacji sposobu według wynalazku jako związek wyjściowy stosuje się l-/2'-nitrofenylo/-N,N'-bis/2'-nitrofenylo/-metylenometanodwuaminę o wzorze 8. Jest to związek o wzorze 2, w którym n jest 1 a R oznacza grupę o wzorze 4. Reakcje te ilustruje schemat 7 na rysunku.
W toku reakcji 1 mol związku o wzorze 8 poddaje się reakcji z 5 molami acetylooctanu metylu i 1 molem 3-aminokrotonianu metylu. Jest to związek o wzorze 5, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6, k jest 1 a oba symbole p są zerami. Ten ostatni związek może być również wytwarzany in situ w reakcji acetooctanu metylu z amoniakiem. W tym celu stosuje sie wodny roztwór wodorotlenku amonu lub metanolowy roztwór amoniaku. Reakcje można prowadzić w obojętnym rozpuszczalniku lub w mieszaninie rozpuszczalników. Jako środowisko reakcji można stosować dowolny, obojętny rozpuszczalnik, który nie oddziaływuje wzajemnie ze związkami wyjściowymi w warunkach reakcji. Można stosować obojętne rozpuszczalniki wymienione w związku z amoniakiem reakcji, w której używa się jako związku wyjciowego związku o wzorze 7. Szczególnie korzystne jest prowadzenie reakcji w środowisku metanolowym. Reakcje można prowadzić w szerokim zakresie temperatur. Temperatura reakcji może zawierać si.ę pomiędzy -10°C i 120°^ korzystnie w zakresie 5-100°C, zwłaszcza 25-80°C. Czas reakcji zależy od temperatury i reakcja zajmuje zwykle 12-60 godzin, korzystnie 25-55 godzin. W ciągu 36-40 godzin reakcja jest zwykle zakończona z wysoką wydajnością.
Przekształcenia związku o wzorze 8 w nifedypine można również dokonać w tym samym urządzeniu bez wyodrębniania. Po zakończeniu reakcji nifedypine wyodrębnia się z mieszaniny reakcyjnej prostymi metodami. Korzystnie wytrąconą nifedypine odsącza się, przemywa i suszy. Można otrzymany produkt rozpuścić w kwasie octowym podczas ogrzewania i wytrącić produkt przez dodanie wody. Otrzymana w ten sposób nifedypina spełnia wymagania farmakopei i nie wymaga rekrystalizacji.
Zgodnie z inną możliwością realizacji sposobu według wynalazku trymeryczną 2-nitrobenzaldiminę o wzorze 9 stosuje się jako związek wyjściowy. Związek ten istnieje również w postaci monomeru i wtedy jest to związek o wzorze 2, w którym n jest 3 a R oznacza atom wodoru. Reakcje tę ilustruje schemat 9 na rysunku.
W toku reakcji 1 mol związku o wzorze 9 poddaje się reakcji z 6 molami acetooctanu metylu. Reakcje prowadzi sie w obojętnym rozpuszczalniku, który nie oddziaływuje wzajemnie ze związkami wyjściowymi w warunkach reakcji. Jako środowisko reakcji można zastosować rozpuszczalnik lub mieszaninę rozpuszczalników wymienione w związku z omawianiem procesu, w którym stosuje się jako wyjściowy związek o wzorze 7. Jako środowisko szczególnie korzystne stosuje się metanol. Temperatura reakcji może zmieniać się w szerokim zakresu. Zwykle stosuje si.ę temperatury pomi-ędzy -10°C i. l20°C, korzystni.e temperatury 5-100°C, a szczególnie korzystnie 25-80°C. Czas reakcji zależy od temperatury i zwykle reakcja trwa 12-60 godzin, korzystnie 25-55 godzin. Szczególnie korzystny czas reakcji wynosi 36-50 godzin.
159 098
Przekształcenie związku o wzorze 9 w nifedypine może być również przeprowadzone w tym samym urządzeniu bez wyodrębniania. Otrzymaną w ten sposób nifedypine wyodrębnia sie z mieszaniny reakcyjnej prostymi sposobami. Chłodzi sie mieszaninę reakcyjną, oddziela się nifedypine przez odsączenie lub odwirowanie, rozpuszcza się ewentualnie nifedypine w ciepłym kwasie octowym i wytrąca sie ją z tego roztworu przez dodanie wody, sączy sie, przemywa i suszy. Otrzymana w ten sposób nifedypina spełnia wymagania farmakopei.
Związki wyjściowe o ogólnym wzorze 2 są nowe, nie zostały wcześniej opisane w literaturze.
Sposób wytwarzania związków o ogólnym wzorze 2 polega na tym, że A/ w cleu otrzymania związku o ogólnym wzorze 2, w którym n jest 1 a R oznacza grupę o wzorze 3, 2-nitrobenzaldehyd poddaje sie reakcji z solą amonową o ogólnym wzorze R1-COONH^,, w którym R1 oznacza atom wodoru albo grupę Cj_4-alkilową, i metanolem, albo B/ w celu otrzymania związków o ogólnym wzorze 2, w którym n jest 1 a R oznacza grupę o wzorze 4, 2-nitrobenzaldęhyd poddaje się reakcji z solą amonową o ogólnym wzorze R^-COONH^, w którym Ri ma wyżej podane znaczenie, albo z wodorotlenkiem amonowym, albo C/ w celu otrzymania związku o ogólnym wzorze 2, w którym n jest 3 a R oznacza atom wodoru, 2-nitrobenzaldehyd poddaje się reakcji z amoniakiem w obojętnym rozpuszczalniku i, w razie potrzeby wyodrębnia się związek o ogólnym wzorze 2 z mieszaniny reakcyjnej.
Zgodnie z powyższym procesem A/ 2-nitrobęnzaldehyd poddaje się reakcji z solą amonową o ogólnym wzorze R^-COONH4 i metanolem. Ri może być grupą alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym zawierającą 1-4 atomów węgla, np. metylową, etylową, n-propylową, izopropylową, n-butylową itd. Jako sól amonową o ogólnym wzorze Rj-COONH^ stosuje się korzystnie octan amonu. Metanol używany jako reagent może być również korzystnie użyty w nadmiarze, gdyż wtedy działa on jednocześnie jako środowisko reakcji. Reakcje .można prowadzić w szerokim zakresie temperatur. Stosuje się temperaturę pomiędzy -10°C i 80°C, korzystnie temperaturę 15-40°C. Reakcja jest zakończona w stosunkowo krótkim czasie, gdyż trwa około 1,5-7 godzin. Związek o ogólnym wzorze 7 otrzymuje sie z doskonałą wydajnością w czasie trwania reakcji przez około 7 godzin.
Reakcje można również prowadzić w dowolnym innym rozpuszczalniku obojętnym, który w zastosowanych warunkach nie oddziaływuje wzajemnie ze związkami wyjściowymi.
Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 7 można wyodrębnić z mieszaniny reakcyjnej znanymi metodami. Produkt może być bardzo łatwo wyodrębniony przez ochłodzenie mieszaniny reakcyjnej odsączenie lub odwirowanie a następnie przemycie i suszenie. Konwersję związku o wzorze 7 w nifedypine można również przeprowadzić w tym samym urządzeniu bez wyodrębniania.
Zgodnie z procesem BZ 2-nitrobenzaldehyd poddaje się reakcji z solą amonową o wzorze Rj-COONH^ lub z wodorotlenkiem amonu. Jako sól amonową o wzorze R1-COONH4 stosuje się korzystnie octan amonu. Reakcję 2-nitrobęnzaldehydu i octanu amonu prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika. W tym celu można stosować dowolny, obojętny rozpuszczalnik, który nie oddziaływuje wzajemnie ze związkami wyjściowymi w warunkach zastosowanych w reakcji. Tak więc stosuje się korzystnie polarne rozpuszczalniki protyczne, np. wodę, alkohole alifatyczne o co najmniej 2 atomach węgla, takie jak etanol, izopropanol itd., amidy np. formamid, acetamid itd., albo dwupolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. acetonitryl, aceton, dwumetylosulfotlenek, nitrobenzen itd. Reakcję prowadzi się korzystnie w środowisku izopropanolu. Można również prowadzić reakcję 2-nitrobęnzaldehydu z wodorotlenkiem amonu, stosując korzystnie metnaol jako środowisko reakcyjne.
Reakcje B/ prowadzi się w szerokim zakresie temperatur. Korzystnie prowadzi się ją w temperaturze pomiędzy -10°C i 80°C, zwłaszcza w temperaturze 15-40°C. Reakcja trwa stosunkowo krótko, zwykle zajmuje 6-7 godzin. Związek o wzorze 8 otrzymuje się z doskonałą wydajnością w czasie około 7 godzin.
159 098
Otrzymany w ten sposób związek o wzorze 8 wyodrębnia sie znanymi i prostymi metodami, np. takimi jak opisane przy okazji wyodrębniania związku o wzorze 7. Konwersje związku o wzorze 8 w nifedypine można również przeprowadzić w tym samym urządzeniu bez wyodrębniania.
Zgodnie z procesem C/ 2-nitrobenzaldehyd poddaje sie · reakcji w obojętnym rozpuszczalniku z amoniakiem. Korzystnie poddaje sie reakcji roztwór 2-nitrobenzaldehydu w metanolu z metanolowym roztworem amoniaku. Jednak reakcje można również przeprowadzić w dowolnym, obojętnym rozpuszczalniku, który nie. oddziaływuje wzajemnie ze związkami wyjściowymi w warunkach reakcji. Tak wiec można stosować rozpuszczalniki wymienione w związku ze stosowaniem związku o wzorze 8 jako wyjściowego.
Reakcje można przeprowadzać w szerokim zakresie- temperatur, takim jak temperatura pomięty -10 C i. 80°C, korzys^ie w temperaturze 15~40°C. Reakcja trwa zwykle 5-25 godzin. Związek o wzorze 9 wyodrębnia się prostymi metodami,np. takimi jak opisane w związku z procesem A/. Konwersje związku o wzorze 9 w nifedypine można również przeprowadzać w tym samym urządzeniu bez wyodrębniania.
Stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze 2 wytwarza sie z doskonałą wydajnością i w stanie tak czystym, że można je przekształcać bezpośrednio, bez rekrystalizacji, w wysoce czystą nifedypine, która spełnia wymogi i normy jakościowe farmakopei. Stwierdzono nieoczekiwanie, że jeżeli 2-nitrobenzaldehyd reaguje w tym samym rozpuszczalniku organicznym, w metanolu, to budowa związku o ogólnym wzorze 2 wytworzonego w reakcji będzie zależało od rodzaju źródła amoniaku. Zależność miedzy źródłem amoniaku i budową związku o ogólnym wzorze 2, który sie otrzymuje, przedstawia tabela.
Tabela
| 2ródło amoniaku | Budowa związku | Wydajność |
| Octan amonu | wzór 7 | 98« |
| Wodorotlenek amonu | wzór 8 | 92« |
| Bezwodny amoniak | wzór 9 | 75« |
Związki wyjściowe, 2-nitrobęnzaldehyd, sole amonowe o ogólnym wzorze R^-COONH^, wodorotlenek amonu i metanol, są produktami dostępnymi w handlu. Zalet sposobu wełdug wynalazku mogą być następująco podsumowane:
W toku znanych procesów, które nie są reakcjami typu Hantzscha, czyli jeżeli w dodatku do estrów Itwasu β -ketokarboksylowego stosuje sie również bardziej kosztowne estry kwasu anominokarboksylowego, to taki drogi ester kwasu enaminokarboksylowego stanowi dokładnie połowę całkowitej ilości stosowanych estrów wyjściowych. Tak wiec według procesu ujawnionego w węgierskim opisie patentowym nr 192 546 stosuje sie 1 mol 3-aminokrotonianu metylu na 1 mol acetooctanu metylu.
Z drugiej strony zgodnie ze sposobem według wynalazku estrów kwasu enaminokarboksylowego /3-aminokrotonianu metylu/ albo nie stosuje sie w ogóle /w przypadku związku wyjściowego o wzorze 9/ albo ich ilość jest równa zaledwie 1/6 całkowitej ilości stosowanych składników estrowych / w przypadku związku wyjściowego o. wzorze 8/, bądź też 1/4 całkowitej ilości stosowanych składników estrowych /w przypadku związku wyjściowego o wzorze 7/.
Czas reakcji jest krótszy niż w przypadku procesu znanego z węgierskiego opisu patentowego nr 192 546. W pierwszym etapie tej znanej syntezy tworzenie pochodnej ylidynowej wymaga 16 godzin, natomiast związki wyjściowe z procesu prowadzonego sposobem według wynalazku wytwarzane są praktycznie ilościowo i szybciej, w ciągu około 7 godzin /patrz schematy 7 i 6/. Przekształcenie związku o ogólnym wzorze 2 w nifedypine wymaga
159 098 w przybliżeniu takiego samego czasu jak drugi etap procesu znanego z węgierskiego opisu patentowego nr 192 546 /przekształcenie pośredniego ylidenu w nifedypinę/.
Jest to zaskakujące i było niemożliwe do przewidzenia, że mimo skomplikowanego mechanizmu reakcji, nowa droga syntezy według wynalazku daje z tak doskonałą wydajnością wysoce czystą nifedypinę nadającą się do stosowania w farmacji bez dalszych etapów krytalizacji i oczyszczania. Dalsze szczegóły sposobu według wynalazku można znaleźć w przykładach.
Przykład I. Do zwiesiny 315,3g /1 mola/ l-metoksy-l-/2'-nitrofenylo/-N-/2' -nitrofenylo/-N-/2'-nitrofenylo/-metyloenometanoaminy w 1 litrze metanolu dodano 348,2g /3 mole/ acetooctanu metylu a następnie 115,lg /1 mol/ 3-aminokrotonianu metylu.
Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 36 godzin w temperaturze wrzenia, a następnie ochłodzono. Wytrącony proudkt odsączono, odessano do sucha, rozpuszczono w kwasie octowym podczas ogrzewania i produkt wytrącono wodą. Produkt odsączono, przemyto metanolem i suszono. W ten sposób otrzymano 572g nifedypiny, 82.6%, temperatura topnienia 172-174°C.
Otrzymany produkt rozpuszczono w chloroformie i poddano chromatografii cienkowarstwowej HPTLC na płytkach z żelu krzemionkowego Kieselgel 60 w kąpieli zawierającej eter izopropylowy, w ciągu 2 godzin. Chromatogram wykazał brak dodatkowych /wyraźnych/ plamek.
Związek wyjściowy otrzymano następująco: W 250 ml metanolu rozpuszczono 151,lg /1 mol/ 2-nitrobenzaldehydu a następnie dodano podczas mierzenia 80g /1,04 mola/ octanu amonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 minut w temperaturze 40°C a następnie 7 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i suszono. W ten sposób otrzymano l-metoksy-l-/2'nitrofenylo /-N-/2'nitrofenylo/-metylenometanoaminę, wydajność 98%, temperatura topnienia 117-118oC.
Przykład II. W 100 ml metanolu zawieszono 31,5g /0,1 mola/ 1-metoksy-l-/2 nitrofenylo/N-/2'-nitrofenylo/-metylenometanoaminy i dodano 46,45g /0,4 mola/ acetooctanu metylu a następnie dodano kroplami wodorotlenek amonu zawierający równoważną ilość amoniaku. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 14 godzin w temperaturze wrzenia a następnie ochłodzono. Wytrącony produkt odsączono, przemyto zimnym metanolem i wodą i suszono. W ten sposób otrzymano 49,2g nifedypiny, wydajność 71%, temperatura topnienia 170-172°C.
Przykład III. Do mieszaniny 31,5g /0,1 mola/ l-metoksy-l-/2'nitrofenylo/-N-/2'-nitrofenylo/metylenometanoaminy i 68 ml metanolu dodano najpierw 46,45g /0,4 mola/ acetooctanu metylu a następnie metanolowy roztwór amoniaku zawierający l,7g /0,1 mola/ amoniaku. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 36 godzin w temperaturze wrzenia a następnie ochłodzono. Wytrącony produkt odsączono, odessano do sucha, rozpuszczono w kwasie octowym podczas ogrzewania, wytrącono wodę, odsączono, przemyto wodą i suszono. W ten sposób otrzymano 51,2g nifedypi.ny, wydajność 74%, temperatura topnienia 171-173°C·
Przykład IV. Do zawiesiny 433,4 g /1 mola/ 1-/2'nitrofenylo-N,N'-bis/2*-nitrofenylo /-metylenometanodwuaminy w 1,5 litra metanolu dodano podczas mieszania 580,6g /5 moli/ acetooctanu metylu i 115,lg /1 mola/ 3-aminokrotonianu metylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano 46 godzin w temperaturze wrzenia a następnie ochłodzono. Wytrącony produkt odsączono, odessano do sucha, rozpuszczono w kwasie octowym podczas ogrzewania, wytrącono’ wodą, odsączono i suszono. W ten sposób otrzymano 810,2g nifedypiny, wydajność 78,5%, temperatura topnienia 173-174°C. Związek wyjściowy otrzymano następująco: a/ Do 500 ml izopropanolu dodano najpierw 151,lg /1 mol/ 2-nitrobenzaldehydu a następnie 80g /1,04 mola/ octanu amonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 15 minut w temperaturze 40°C a następnie 7 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, wytrącony produkt odsączono, przemyto wodą i suszono. W ten sposób otrzymano 141,6g 1-/2'-nitrofenylo/N,N'-bis/2'-nitrofenylo/-metylenometanodwuaminy, wydajność 98%, temperatura topnienia 124-127°C.
b/ Do roztworu 15,lg /0,1 mola/ 2-nitrobenzaldehydu w 40 ml metanolu dodano podczas mieszania roztwór wodorotlenku amonu zawierający l,7g /0,1 mola/ amoniaku. Roztwór
159 098 mieszano 25 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie ochłodzono, wytrącony produkt odsąaono, przemyto metanolem i suszono. W ten sposób otrzymano 13,3g
1- /2'-nitrofenylo/N,N'-bis /2'-nitrofenylo/-metylenometanodwuaminy, wydajność 92%, temperatura topnienia 123-126°C.
Przykład V. Do zawiesiny 43,3g /0,1 mola/ l-/2'-nitrofenylo/-N,N'-bis/2'-nitrofenylo/metylenometanodwuaminy w 140 ml metanolu dodano, podczas mieszania, 69,7g /0,6 mola/ acetooctanu metylu i 8,7 ml 25% roztworu wodorotlenku amonu. Mieszaninę reakcyjną mieszano 42 godziny w temperaturze 45°C, a następnie ochłodzono. Wytrącony produkt odsączono, rozpuszczono w kwasie octowym podczas ogrzewania, wytrącono wodą i suszono. W ten sposób otrzymano 79,0 g nifedypiny, wydajność 76%, temperatura topnienia 172-173°C.
Przykład VI. W 25 ml metanolu rozpuszczono 9g /0,02 mola/ trymerycznej
2- nitroenzaldehydoiminy i 14g /0,12 mola/ acetooctanu metylu i mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wrzenia 25 godzin, a następnie ochłodzono. Wytrącone kryształy rozpuszczono w kwasie octowym podczas ogrzewania, wytrącono wodą, ochłodzono, suszono, przemyto wodą i metanolem i suszono. W ten sposób otrzymano 12,4g nifedypiny, wydajność 60%, temperatura topnienia 170-173°C. Związek wyjściowy otrzymano następująco:
Do roztworu 15,lg /0,1 mola/ 2-nitrobenzaldehydu w 40 ml metanolu dodano kroplami, podczas mieszania, metanolowy roztwór l,7g /0,1 mla/ amoniaku. Mieszaninę reakcyjną mieszano 20 godzin w temperaturze pokojowej a następnie ochłodzono, wytrącony produkt odsączono, przemyto metanolem i suszono. W ten sposób otrzymano 11,3g trymerycznej 2nitrobenzaldehydoiminy, wydajność 75,3%, tempera^ra topni.enia 117-119%.
Claims (23)
1. Sposób wytwarzania 1,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-/2'-nitrofenylo/-pirydynodwukarboksylanu-3,5 dwumetylu o wzorze 1,znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym n jest 1 lub 3, przy czym jeżeli n jest 1, to R oznacza grupę o wzorze 3 lub grupę o wzorze 4, a jeżeli n jest 3, to R oznacza atom wodoru, poddaje sie reakcji z acetylooctanem metylu o wzorze CHj-CO-^CHj-^COOCHj i ewentualnie ze związkiem aminowym o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6, k jest 1 a oba symbole p są zerami, albo Z oznacza grupę c^_^ alkanoiloksylową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym albo anion węglanowy, wodorowęglanowy lub hydroksylowy, k jest 1 a oba symbole p są 1, albo k jest zerem, jeden z dwóch symboli p jest zerem a drugi jest 1, w obojętnym rozpuszczalniku.
2. Sposób według zastrz. 1,znamienny ty m, że jako związek wyjściowy stosuje sie związek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupę o wzorze 3, a n jest 1, czyli l-metoksy-l/2'-nitrofenylo/-N-/2'-nitrofenylo/-metylenometanoaminę o wzorze
7.
3. Sposób według zastrz. 2,znamienny tym, że 1 mol związku o wzorze 7 poddaje sie reakcji z 3 molami acetooctanu metylu i 1 molem związku o ogólnym wzorze 5, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6, k jest 1 a oba symbole p są zerami, czyli z 3-aminokrotonianem metylu.
4. Sposób według zastrz. 3,znamienny ty m, że 3-aminokrotonian metylu o wzorze 5 wytwarza sie in situ w reakcji acetooctanu metylu z amoniakiem.
5. Sposób według zastrz. 4,znamienny tym, że stosuje sie wodny roztwór wodorotlenku amonu lub metanolowy roztwór amoniaku.
6. Sposób według zastrz. 3,znamienny tym, że związek o wzorze 7 poddaje sie reakcji bez wyodrębniania z acetylooctanem metylu i 3-amonokrotonianem metylu.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje się metanol.
8. Sposób według zastrz. 2, z namienny ty m, że w temperaturze zawartej w zakresie od -10°C do 120°C.
reakcje prowadzi się reakcje prowadzi się
9. Sposób według zastrz. 8, znamienny ty m, że w temperaturze 5-100°C, korzystnie 25-80°C.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek wyjściowy stosuje sie związek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza grupę o wzorze 4 a n jest 1, czyli l-/2'-nitrofenylo/-N,N'-bis/2'-nitrofęnylo/-metylęnometanodwuamine o wzorze 8.
11. Sposób według zastrz. 10, znamienny tyin, że 1 mol związku o wzorze 8 poddaje sie reakcji z 5 molami acetooctanu metylu i 1 molem 3-aminokrotonianu metylu, związku o wzorze 5, w którym Z oznacza grupę o wzorze 6, k jest 1 a oba symbole p są zerami.
12. Sposób według zastrz. 11, znam i en n y ty m, że 3-aminokrotonian metylu wytwarza sie in situ w reakcji acetoacetonianu metylu z amoniakiem.
13. Sposób według zastrz. 12, znam i en n y ty m, że stosuje sie wodny roztwór wodorotlenku amonu lub metanolowy roztwór amoniaku.
14.
, Sposób według zastrz. 10,
znam i
en n y
t y
m, że
związek o
wzorze 8
poddaje
sie reakcji bez wyodrębniania z
acetylooctanem
metylu
i 3-aminokrotanianem
metylu.
15.
, Sposób według zastrz. 10,
, albo 11
albo 12
albo
13 albo
14, znam
ienny
ty,,
że reakcje prowadzi sie w
niższym
alkoholu
alifatycznym,
korzystnie
w metanolu lub izopropanolu.
159 098
16. Sposób według zastrz. 10 albo 11 albo 12 albo 13 albo 14 albo 15, znamienny t y m, że reakcje prowadzi sie w temperaturze zawartej w zakresie od 10°C do 120°C.
17. Sposób według zastrz. 16, znamienny ty m, że reakcje prowadzi sie w temperaturze 5-100°C, korzystnie 25-80°C.
18. Sposób według zastrz. 1,znamienny ty m, że jako związek wyjściowy stosuje sie trymeryczną 2-nitrobenzaldimine o wzorze 9, czyli związek o ogólnym wzorze 2, w którym R oznacza atom wodoru a n jest 3.
19. Sposób według zastrz. 18, znamienny tym, że 1 mol związku o wzorze 9 poddaje sie reakcji z 6 molami acetooctanu metylu.
20. Sposób według zastrz. 19,znamienny tym, że jako obojętny rozpuszczalnik stosuje sie metanol.
21. Sposób według zastrz. 18 albo 19 albo 00, znamienny tym , że związek o wzorze 9 poddaje sie reajccji beo wyodrebninnio o acetylooctanern metllu.
22. Sposób według zastr., 19 aboy L abby 09 abby 21, znamienny t m ni , że reakcje prowadzi sie w temperaturze w zakresie od -10°C do 120°C.
23. Sposób według zastrz. 22,znamienny ty m, że reakcje prowadzi sie w temperaturze 5-100°C, korzystnie 25-80°C.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU111188A HU201912B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for producing dihydropyridine-carboxylic acid esters |
| HU881112A HU200320B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for production of derivatives of azometine |
| HU405588A HUT54647A (en) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | Process for producing nifedipine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL159098B1 true PL159098B1 (en) | 1992-11-30 |
Family
ID=27269951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1989278134A PL159098B1 (en) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Method of obtaining derivatives of 1,4-dihydropyridine |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5126457A (pl) |
| JP (1) | JPH01316358A (pl) |
| KR (1) | KR0131338B1 (pl) |
| AT (1) | AT395586B (pl) |
| AU (1) | AU615521B2 (pl) |
| BE (1) | BE1003199A5 (pl) |
| CA (1) | CA1340193C (pl) |
| CH (1) | CH677490A5 (pl) |
| CY (1) | CY1760A (pl) |
| CZ (1) | CZ285313B6 (pl) |
| DE (1) | DE3907508A1 (pl) |
| DK (1) | DK113189A (pl) |
| ES (1) | ES2012687A6 (pl) |
| FI (1) | FI92056C (pl) |
| FR (1) | FR2628421B1 (pl) |
| GB (2) | GB2216521B (pl) |
| GR (1) | GR1002248B (pl) |
| IL (1) | IL89536A0 (pl) |
| NL (1) | NL8900569A (pl) |
| PL (1) | PL159098B1 (pl) |
| SE (1) | SE469659B (pl) |
| YU (1) | YU47689B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU640019B2 (en) * | 1990-05-22 | 1993-08-12 | Unichema Chemie Bv | Lubricants |
| DE19727350C1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Nifedipin |
| LV12200B (lv) * | 1997-07-03 | 1999-04-20 | Gunārs DUBURS | Antidiabētisks līdzeklis |
| HUP9900353A3 (en) * | 1999-02-15 | 2002-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acids |
| CN103204814A (zh) * | 2010-09-02 | 2013-07-17 | 常州市第四制药厂有限公司 | 硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2863920A (en) * | 1956-07-26 | 1958-12-09 | Gen Aniline & Film Corp | Process of preparing hydrobenzamide |
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS4936682A (pl) * | 1972-08-16 | 1974-04-05 | ||
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DD120019A1 (pl) * | 1975-04-11 | 1976-05-20 | ||
| US4012032A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-15 | International Business Machines Corporation | Document reproduction having output means with plural outputs operable in a plurality of modes |
| DE2639257A1 (de) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ES8600745A1 (es) * | 1984-11-23 | 1985-11-01 | Coma Julia Concepcio | Procedimiento de obtencion del dimetil ester del acido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilico |
| EP0191724A3 (de) * | 1985-01-15 | 1986-12-03 | Sandoz Ag | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE3501855A1 (de) * | 1985-01-22 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-aryl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| PL141347B1 (en) * | 1985-10-10 | 1987-07-31 | Inst Przemyslu Farmaceutic | Method of obtaining chromatographically pure 4-/2-nitrophenyl/-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridine |
-
1989
- 1989-02-28 GR GR890100133A patent/GR1002248B/el unknown
- 1989-03-03 CH CH799/89A patent/CH677490A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-06 YU YU46689A patent/YU47689B/sh unknown
- 1989-03-08 CZ CS891454A patent/CZ285313B6/cs unknown
- 1989-03-08 IL IL89536A patent/IL89536A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 AT AT0052589A patent/AT395586B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 SE SE8900813A patent/SE469659B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 GB GB8905270A patent/GB2216521B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 PL PL1989278134A patent/PL159098B1/pl unknown
- 1989-03-08 DE DE3907508A patent/DE3907508A1/de not_active Withdrawn
- 1989-03-08 CA CA000593128A patent/CA1340193C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 AU AU31129/89A patent/AU615521B2/en not_active Ceased
- 1989-03-08 US US07/321,293 patent/US5126457A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 DK DK113189A patent/DK113189A/da unknown
- 1989-03-08 NL NL8900569A patent/NL8900569A/nl not_active Application Discontinuation
- 1989-03-08 JP JP1053968A patent/JPH01316358A/ja active Pending
- 1989-03-08 BE BE8900247A patent/BE1003199A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 FR FR8903043A patent/FR2628421B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 FI FI891111A patent/FI92056C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 KR KR1019890002844A patent/KR0131338B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 ES ES8900848A patent/ES2012687A6/es not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-04-24 GB GB9108770A patent/GB2243608B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-15 CY CY176094A patent/CY1760A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4948896A (en) | Process for preparing pyridine-2,3-dicarboxylic acid compounds | |
| CA2010430A1 (en) | 1h-imidazo¬4,5-c|quinolin-4-amines | |
| US4824953A (en) | Multi-step process for producing 5-hydroxy-N-(6-oxo-piperidyl-methyl)-2-(2,2,2-trifluoro-ethoxy)-benzamide and derivatives | |
| US4600778A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| PL159098B1 (en) | Method of obtaining derivatives of 1,4-dihydropyridine | |
| EP0142718B1 (en) | Preparation of substituted and unsubstituted 2-((1-carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-carbamoyl)-3-quinolinecarboxylic, nicotinic and benzoic acids | |
| US4769465A (en) | Process for the preparation of 2-(N-benzyl-N-methylamino)-ethyl methyl 2,6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate and its hydrochloride salt | |
| HU198200B (en) | Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid | |
| US4555573A (en) | Certain 6-benzamidomethyl-2(1H)-pyridone derivatives | |
| US5166354A (en) | Quinoline derivatives and processes for the preparation thereof | |
| US4670585A (en) | Process for preparing 2-carboxydibenzoylmethanes | |
| US5216157A (en) | 1,4,Dihydro-pyridine intermediates | |
| JPH0536433B2 (pl) | ||
| US4552967A (en) | Process for the synthesis of intermediates in the preparation of diaminopyridines | |
| SU1099842A3 (ru) | Способ получени 4-/2-нитрофенил/-2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина | |
| EP0079740B1 (en) | Anthraniloyloxyalkanoates | |
| US4656285A (en) | Compound 2-acetamidomethyl-6-methoxy-pyridine | |
| RU1816282C (ru) | Способ получени производных 2-аминоалкилтиометил-1,4-дигидропиридина или их энантиомеров | |
| US5910593A (en) | Highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| KR910005232B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 카복실산의 제조방법 | |
| JPH0155268B2 (pl) | ||
| JPH0832683B2 (ja) | 複素環式化合物の製造 | |
| FI78472C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av osymmetriska 1,4-dihydropyridindikarboxylsyraestrar. | |
| PL162965B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1,4-dlhydro-2,6-dwumetylo-4- [2’-nltrofenylo]-plrydynodwukarboksylanu-3,5-dwumetylu | |
| HU188207B (en) | New process for preparing phenyl-ethanol-amines |