DE3907508A1 - Verfahren und zwischenprodukte, gegebenenfalls n-substituierte, (2-(nitro)-phenyl)-methylenimine zur herstellung von 1,4-di-(hydro)-2,6-di-(methyl)-4-(2'-(nitro) -phenyl)-pyridin-3,5-di-(carbonsaeure- dimethylester) sowie verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukte - Google Patents
Verfahren und zwischenprodukte, gegebenenfalls n-substituierte, (2-(nitro)-phenyl)-methylenimine zur herstellung von 1,4-di-(hydro)-2,6-di-(methyl)-4-(2'-(nitro) -phenyl)-pyridin-3,5-di-(carbonsaeure- dimethylester) sowie verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukteInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein neues besseres Verfahren
zur Herstellung von 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-
(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
[Nifedipin], neue Zwischenprodukte bei diesem
Verfahren darstellende, gegebenenfalls N-substituierte,
[2-(Nitro)-phenyl]-methylenimine sowie ein Verfahren zur
Herstellung dieser Zwischenprodukte.
Es ist bekannt, daß 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-
4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
ein wertvoller Calciumantagonist ist und bei
der Behandlung von Bluthochdruck jeglicher Art und Herzmuskelkrankheiten
verbreitete Verwendung findet (US-PS
34 85 847).
Zur Herstellung von 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-
4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
sind aus dem Fachschrifttum mehrere Verfahren
bekannt geworden. Von A. Hantzsch (Justus Liebig: Annalen
der Chemie 215 [1822], 1) wurde die Umsetzung von
Aldehyden und 3-(Keto)-carbonsäureestern in Gegenwart
eines Überschusses von Ammoniak beschrieben. Dieses Verfahren
wird an Hand des folgenden Reaktionsschemas A ver
anschaulicht.
Hier und bei den folgenden Reaktionsschemata der Verfahren
des Stands der Technik bedeuten
R⁰ einen Nitrophenylrest und
R₁ und R₂ Alkylreste, insbesondere Methylreste.
R⁰ einen Nitrophenylrest und
R₁ und R₂ Alkylreste, insbesondere Methylreste.
Nach dem Verfahren von A. Hantzsch-Bayer (C. Bayer,
Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24 [1891], 1 662) wird ein Aldehyd
mit 2 Äquivalenten eines 3-(Amino)-carbonsäureesters
umgesetzt. Dieses Verfahren wird an Hand des folgenden
Reaktionsschemas B veranschaulicht.
Von E. Knoevenagel (Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31 [1898],
743) wurde über die Umsetzung von Ylidencarbonsäureestern
und Enamino-carbonsäureestern berichtet. Dieses Verfahren
wird an Hand des folgenden Reaktionsschemas C veranschau
licht.
Von H. H. Fox und Mitarbeitern (J. Org. Chem. 16
[1951], 1 259) wurde die Umsetzung von Aldehyden, 3-(Keto)-
carbonsäureestern und Enamino-carbonsäureestern untersucht.
Dieses Verfahren wird an Hand des folgenden Reaktionsschemas
D veranschaulicht.
Nach der DOS 21 17 571 werden Dihydropyridine in der
Weise hergestellt, daß Nitro-benzyliden-acetessigsäureester
mit β-(Amino)-crotonsäureestern oder Ammoniak und
Acetessigsäureestern umgesetzt werden. Dieses Verfahren
wird an Hand des Reaktionsschemas E veranschaulicht.
oder
Nach dem Schrifttum wurden die obigen Verfahren auch
auf die Herstellung von 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-
[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
ausgerichtet. Nach der DE-PS 16 20 827 wird
1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-
pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] durch Umsetzen
von 2-(Nitro)-benzaldehyd und Acetessigsäuremethylester
in Methanol in Gegenwart eines Überschusses von Ammoniak
hergestellt. Der Nachteil dieses Verfahrens liegt darin,
daß der so erhaltene 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-
[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
durch mehrere Nebenprodukte verunreinigt ist.
In der HU-PS 1 92 546 wird das in der DE-PS 16 20 827 beschriebene
Verfahren kritisch erörtert. In dieser ungarischen
Patentschrift wird beim Reproduzieren des Beispiels 1
der DE-PS 16 20 827 darüber berichtet, daß der erhaltene
1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-
phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] durch
7 Nebenprodukte verunreinigt ist.
Nach der HU-PS 1 92 546 wird eine verbesserte Modifizierung
der genannten Knoevenagel-Synthese zur Herstellung
von symmetrischen 1,4-Di-(hydro)-pyridin-dicarbonsäureestern,
unter anderen 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-
4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester],
beschrieben. Nach der ersten Stufe der Synthese
wird 2-(Nitro)-benzaldehyd mit Acetessigsäuremethylester
in Gegenwart einer katalytischen Menge von
Piperidinacetat, und zwar von 0,01 bis 0,7 Mol je Mol
Acetessigsäuremethylester, mit der sehr hohen Ausbeute
von 97% zum 2-(Nitro)-benzyliden-acetessigsäuremethylester
umgesetzt, wonach dieser Ester unmittelbar oder nach
seiner Isolierung mit 3-(Amino)-crotonsäuremethylester umgesetzt
wird. Die Ausbeute der zweiten Stufe beträgt 87%,
wobei die Gesamtausbeute der beiden Stufen 84,4% ist.
Nach dieser ungarischen Patentschrift zeigt das Dünnschichtchromatogramm
(mit Kieselgel überzogene Merck-
Fertigplatten; zur Entwicklung wird ein Gemisch von
Chloroform, Aceton und Petroläther im Verhältnis von
3 : 2 : 5 verwendet) des erhaltenen 1,4-Di-[hydro]-2,6-
di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimeth-ylesters]
keine Nebenprodukte.
Nach den weiter oben genannten bekannten Verfahren,
insbesondere bei den Synthesen des Hantzsch-Typs, ist
während der ganzen Reaktionsdauer freies Ammoniak zugegen,
wobei unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden und
das Endprodukt verunreinigende Nebenprodukte gebildet
werden können. Mit Rücksicht darauf, daß die verschiedenen
Pharmakopoen an den in der Therapie zu verwendenden
1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-
pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] immer höhere
Anforderungen stellen, besteht ein großer Bedarf an
der Herstellung von hochreinem, von Nebenprodukten freiem
1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-
pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester].
Die Durchführung des in der HU-PS 1 92 546 beschriebenen
Verfahren im Betrieb ist mit erheblichen Nachteilen
verbunden. Es ist nämlich nicht günstig, daß der mit
hohem Aufwand verbundene 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
die Hälfte der verwendeten Esterkomponente ausmacht. Ein
weiterer Nachteil liegt in der langen Gesamtreaktionszeit.
In der ersten Stufe nimmt die Bildung des 2-(Nitro)-benzyliden-
acetessigsäuremethylesters 16 Stunden in Anspruch,
wobei in der zweiten Stufe die genannte Ylidenverbindung
mit einer Reaktionszeit von 36 Stunden in 1,4-Di-[hydro]-
2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-
[carbonsäure-dimethylester] überführt wird. Die Gesamtreaktionszeit
beträgt also 52 Stunden. Der als Ausgangsstoff
verwendete 3-(Amino)-crotonsäuremethylester muß
in einem getrennten Schritt hergestellt werden und dieser
Ester ist mit einem verhältnismäßig hohen Aufwand verbun
den.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung
der Nachteile der bekannten Verfahren ein auch im
Betriebsmaßstab einfach und wirtschaftlich durchführbares
Verfahren zur Herstellung von 1,4-Di-[hydro]-2,6-
di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimeth-ylester],
bei welchem die Reaktionsdauer
verkürzt und mit welchem ein von Verunreinigungen freies
reines Produkt erhalten wird, und Zwischenprodukte zu
dessen Durchführung sowie ein Verfahren zur Herstellung
der letzteren zu schaffen.
Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung
erreicht, wobei 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-
[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
in reinem Zustand mit verkürzter Reaktionsdauer
und auch im Betriebsmaßstab mit ausgezeichneten Ausbeuten
erhalten wird.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung
von 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-
phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
der Formel
welches dadurch gekennzeichnet ist, daß
- a) ein, gegebenenfalls N-substituiertes, [2-(Nitro)-
phenyl]-methylenimin der allgemeinen
Formel
worin
n die Zahl 1 oder 3 ist und,- α) falls n 1 ist,
R für einen Rest der Formel oder steht oder Wasserstoff darstellt und, - β) falls n 3 ist,
R Wasserstoff bedeutet,
- α) falls n 1 ist,
- mit Acetessigsäuremethylester der Formel
und gegebenenfalls mit einer Aminoverbindung
der allgemeinen Formel
worin
Z für einen Rest der Formel steht,
k 1 bedeutet und beide
p 0 darstellen oder
Z für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder ein Carbonat-, Bicarbonat- oder Hydroxyl-Anion steht,
k 1 bedeutet und beide
p 1 darstellen oder
k 0 bedeutet,
eines der beiden
p 0 darstellt
und das andere der beiden
p 1 darstellt,
in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird oder - b) 2-(Nitro)-benzaldehyd mit Acetessigsäuremethylester der Formel III und einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung bei einer Temperatur von 101 bis 120°C unter einem Druck von 2,0 bis 6,0 bar in einer Stufe umgesetzt wird.
Nach einer ersten zweckmäßigen Ausführungsform der
Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als
als Ausgangssubstanz dienendes, gegebenenfalls N-substituiertes,
[2-(Nitro)-phenyl]-methylenimin der Formel II
1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-
methylen-methylimin der Formel
das heißt der allgemeinen Formel II, in welcher n 1 bedeutet
und R für den Rest der Formel a steht, verwendet.
Vorteilhaft wird bei dieser Ausführungsform 1 Mol des
1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-
methylen-methylimines der Formel IIA mit 3 Mol Acetessigsäuremethylester
und 1 Mol 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
der allgemeinen Formel IV, in welcher Z den Rest der
Formel c bedeutet, k 1 ist und p 0 darstellt, umgesetzt.
Diese Umsetzung wird an Hand des folgenden Reaktionsschemas
1 veranschaulicht.
Wie es schon aus diesem Reaktionsschema 1 hervorgeht,
wird nach einer speziellen zweckmäßigen Ausführungsform
der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens im Rahmen
der obigen ersten Ausführungsform als 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
ein solcher, welcher aus Acetessigsäuremethylester
und Ammoniak in situ gebildet worden ist, verwendet.
Dabei wird vorteilhaft als 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
ein solcher, zu dessen Bildung in situ als
Ammoniak wäßriges Ammoniumhydroxyd oder methanolisches
Ammoniak eingesetzt worden ist, verwendet.
Nach einer speziellen zweckmäßigen Ausführungsform
der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens im Rahmen
der obigen ersten Ausführungsform wird das 1-[Methoxy]-
1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-
methylimin der Formel IIA ohne Isolierung mit dem Acetessigsäuremethylester
und dem 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
umgesetzt.
Für die Umsetzung des 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-
phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimines der
Formel IIa mit dem Acetessigsäuremethylester der Formel
III und der Aminoverbindung der Formel IV werden als als
Reaktionsmedium dienende inerte Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische
solche, vorzugsweise organische, Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemische, welche unter den angewandten
Reaktionsbedingungen mit den Reaktionsteilnehmern
nicht reagieren, eingesetzt. So können polare protische
Lösungsmittel, zum Beispiel Wasser, Alkohole, wie Methanol
und/oder Äthanol, und/oder Amide, wie Formamid
und/oder Acetamid, und/oder dipolare aprotische Lösungsmittel,
wie Acetonitril, Aceton, Dimethylsulfoxyd und/oder
Nitrobenzol, verwendet werden. Besonders vorteilhaft wird
in Methanol als Medium gearbeitet.
Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen
variiert werden. Zweckmäßig wird die Umsetzung des
1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-
methylen-methylimines der Formel IIa mit dem Acetessigsäuremethylester
der Formel III und der Aminoverbindung
der Formel IV bei einer Temperatur von -10 bis +120°C
durchgeführt. Vorzugsweise wird sie bei einer Temperatur
von 5 bis 100°C, insbesondere 25 bis 80°C, durchge
führt.
Als Reaktionszeit werden in Abhängigkeit von der Temperatur
zweckmäßig etwa 12 bis 60 Stunden, vorzugsweise
25 bis 55 Stunden, gewählt. Die Reaktion verläuft im allgemeinen
innerhalb 36 Stunden mit hohen Ausbeuten.
Vorzugsweise wird bei der obigen ersten Ausführungsform
der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens speziell
in der Weise vorgegangen, daß einer mit Methanol
gebildeten Suspension von 1 Mol des 1-[Methoxy]-1-[2′-
(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimines
der Formel IIA 3 Mol Acetessigsäuremethylester
und 1 Mol 3-(Amino)-crotonsäuremethylester zugesetzt
werden und das Reaktionsgemisch 36 Stunden lang zum Sieden
erhitzt wird. Wie bereits gesagt kann das 1-[Methoxy]-1-
[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-
methylimin der Formel IIA auch ohne Isolierung, und zwar
in derselben Vorrichtung in den 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-
2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-
dimethylester] der Formel I überführt werden.
Nach Ablauf der Reaktion kann der gebildete 1,4-Di-
[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] der Formel I aus dem
Reaktionsgemisch nach sehr einfachen Verfahrensweisen isoliert
werden. So kann nach Abkühlen des Reaktionsgemisches
der ausgeschiedene 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-
(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
abfiltriert, gewaschen und getrocknet werden. Nach einer
bevorzugten Art des Aufarbeiten wird der ausgeschiedene
1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] abfiltriert, in
Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit Wasser gefällt, abfiltriert,
gewaschen und getrocknet. Das erhaltene Produkt
entspricht den Kriterien der Pharmakopoen ohne weiteres
Umkristallisieren oder anderes Reinigen.
Nach einer zweiten zweckmäßigen Ausführungsform der Variante
a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als Ausgangssubstanz
dienendes, gegebenenfalls N-substituiertes,
[2-(Nitro)-phenyl]-methylenimin 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-
bis{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin der Formel
das heißt der allgemeinen Formel II, in welcher n 1 ist
und R den Rest der Formel b bedeutet, verwendet.
Vorteilhaft wird bei dieser Ausführungsform 1 Mol 1-
[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-
methyldiimin der Formel IIB mit 5 Mol Acetessigsäuremethylester
und 1 Mol 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
der allgemeinen Formel IV, in welcher Z den Rest der Formel c
bedeutet, k 1 ist und p 0 darstellt, umgesetzt.
Diese Umsetzung wird an Hand des folgenden Reaktionsschemas
2 veranschaulicht.
Wie es schon aus diesem Reaktionsschema 2 hervorgeht,
wird nach einer speziellen zweckmäßigen Ausführungsform
der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens im Rahmen
der obigen zweiten Ausführungsform als 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
ein solcher, welcher aus Acetessigsäuremethylester
und Ammoniak in situ gebildet worden ist,
verwendet. Dabei wird vorteilhaft als 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
ein solcher, zu dessen Bildung in situ
als Ammoniak wäßriges Ammoniumhydroxyd oder methanolisches
Ammoniak eingesetzt worden ist, verwendet.
Nach einer speziellen zweckmäßigen Ausführungsform der
Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens im Rahmen der
obigen zweiten Ausführungsform wird das 1-[2′-(Nitro)-
phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin
der Formel IIb ohne Isolierung mit dem Acetessigsäuremethylester
und dem 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
umgesetzt.
Für die Umsetzung des 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-
{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimines der Formel
IIB mit dem Acetessigsäuremethylester der Formel III und
der Aminoverbindung der Formel IV werden als als Reaktionsmedium
dienende inerte Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische
solche, vorzugsweise organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische,
welche unter den angewandten Reaktionsbedingungen
mit den Reaktionsteilnehmern nicht reagieren,
eingesetzt. Beispielsweise können dieselben Lösungsmittel
beziehungsweise Lösungsmittelgemische als Reaktionsmedium
dienen, welche im Zusammenhang mit der ersten
Ausführungsform der Variante a) des erfindungsgemäßen
Verfahrens mit Verwendung des 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-
phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimines
der Formel IIA als Ausgangssubstanz aufgezählt wurden.
Besonders vorteilhaft wird in einem niederen aliphatischen
Alkohol oder einem Gemisch von solche, insbesondere Methanol
und/oder Isopropanol, als Medium gearbeitet. Ganz
besonders bevorzugt ist die Verwendung von Methanol.
Die Umsetzung kann in einem breiten Temperaturbereich
durchgeführt werden. Zweckmäßig wird die Umsetzung des
1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-
methyldiimines der Formel IIB mit dem Acetessigsäuremethylester
der Formel III und der Aminoverbindung
der Formel IV bei einer Temperatur von -10 bis +120°C
durchgeführt. Vorzugsweise wird sie bei einer Temperatur
von 5 bis 100°C, insbesondere 25 bis 80°C, durchgeführt.
Als Reaktionszeit werden in Abhängigkeit von der Temperatur
zweckmäßig etwa 12 bis 60 Stunden, vorzugsweise
25 bis 55 Stunden, gewählt. Die Reaktion verläuft im allgemeinen
innerhalb 36 bis 40 Stunden mit guten Ausbeuten.
Wie bereits gesamt, kann das 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-
N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin
der Formel IIB auch ohne Isolierung, und zwar in derselben
Vorrichtung in den 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-
[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
der Formel I überführt werden.
Nach dem Ende der Reaktion kann der gebildete 1,4-Di-
[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-
di-[carbonsäure-dimethylester] der Formel I aus dem Reaktionsgemisch
nach einfachen Verfahrensweisen isoliert werden.
So kann nach Abkühlen des Reaktionsgemisches der ausgeschiedene 1,4-Di-
[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] abfiltriert, gewaschen
und getrocknet werden. Nach einer bevorzugten Art des Aufarbeitens
wird der ausgeschiedene 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-
[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-
dimethylester] abfiltriert, in Essigsäure unter Erwärmen
gelöst und mit Wasser gefällt. Der so erhaltene 1,4-
Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] entspricht den Forderungen
der Pharmakopoen und bedarf keines weiteren Um
kristallisierens.
Nach einer dritten zweckmäßigen Ausführungsform der
Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird als
Ausgangssubstanz dienendes, gegebenenfalls N-substituiertes,
[2-(Nitro)-phenyl]-methylenimin monomeres oder trimeres
2-(Nitro)-benzaldimin der Formel
das heißt der allgemeinen Formel II, in welcher n 1 oder 3
bedeutet und R Wasserstoff darstellt, verwendet.
Vorteilhaft wird bei dieser Ausführungsform 1 Mol trimeres
2-(Nitro)-benzaldimin der Formel IIC mit 6 Mol Acetessigsäuremethylester
umgesetzt. Diese Umsetzung wird an
Hand des Reaktionsschemas 3 veranschaulicht.
Nach einer speziellen zweckmäßigen Ausführungsform
der Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens im Rahmen
der obigen dritten Ausführungsform wird das 2-(Nitro)-
benzaldimin der Formel IIC ohne Isolierung mit dem Acetessigsäuremethylester
umgesetzt. Dabei kann das nicht isolierte
trimere 2-(Nitro)-benzaldimin der Formel IIC in
derselben Vorrichtung in den 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-
4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
der Formel I überführt werden.
Für Umsetzung des 2-(Nitro)-benzaldimines der
Formel IIC mit dem Acetessigsäuremethylester der Formel
III werden als als Reaktionsmedium dienende inerte Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemische solche, vorzugsweise
organische Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische,
welche unter den angewandten Reaktionsbedingungen
mit den Reaktionsteilnehmern nicht reagieren, eingesetzt.
Beispielsweise können dieselben Lösungsmittel beziehungsweise
Lösungsmittelgemische als Reaktionsmedium dienen,
welche im Zusammenhang mit der ersten Ausführungsform der
Variante a) des erfindungsgemäßen Verfahrens mit Verwendung
des 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-
phenyl]-methylen-methylimines der
Formel IIA als Ausgangssubstanz aufgezählt wurden. Besonders
vorteilhaft wird in Methanol als Reaktionsmedium ge
arbeitet.
Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen
variiert werden. Zweckmäßig wird die Umsetzung des 2-(Nitro)-
benzaldimines der Formel IIC mit dem Acetessigsäuremethylester
bei einer Temperatur von -10 bis +120°C
durchgeführt. Vorzugsweise wird sie bei einer Temperatur
von 5 bis 100°C, insbesondere 25 bis 80°C, durchgeführt.
Als Reaktionsdauer werden in Abhängigkeit von der Temperatur
etwa 12 bis 60 Stunden, vorzugsweise etwa 25 bis
55 Stunden, insbesondere etwa 36 bis 50 Stunden, gewählt.
Der so erhaltene 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-
(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch einfach isoliert
werden. Er kann durch Abkühlen und Filtrieren oder Zentrifugieren,
Waschen und Trocknen abgetrennt und isoliert
werden. Nach einer bevorzugten Art des Aufarbeitens wird
der ausgeschiedene 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-
(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
in Essigsäure unter Erwärmen gelöst und mit Wasser gefällt,
gewaschen und getrocknet. Der so erhaltene 1,4-Di-[hydro]-
2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-
dimethylester] entspricht den Kriterien der Pharmakopoen
und bedarf keines Umkristallisierens.
Es wurde erfindungsgemäß festgestellt, daß, wenn die
Umsetzung unter den obigen Bedingungen der Variante b) des
erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt wird, sie binnen
sehr kurzer Zeit abläuft und ein hochreines, den Kriterien
der Pharmakopoen ohne weitere Reinigung entsprechendes Produkt
erhalten wird.
Es war auf Grund der Lehre des Fachschrifttums nicht
zu erwarten, daß die Durchführung der Umsetzung mit Ammoniak
unter Druck bei einer Temperatur von 101 bis 120°C
einen so reinen 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-
(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
liefert. Es wurde nämlich erfindungsgemäß überraschenderweise
festgestellt, daß, falls die Temperatur in den Bereich
von 101 bis 120°C hinein erhöht wird, die zum 1,4-
Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] führende Hauptreaktion
mit sehr großer Geschwindigkeit abläuft, während
die Geschwindigkeit der zur Bildung von unerwünschten Nebenprodukten
führenden Nebenreaktionen nicht zunimmt und
diese Nebenreaktionen während der angewandten kurzen Reaktionszeit
sogar nicht einmal auftreten. Es ist besonders
überraschend, daß in Gegenwart von Ammoniak Nebenprodukte
der sogenannten Diamid- und Monoamidstruktur nicht gebildet
werden und zwar nicht einmal in Gegenwart eines großen
Ammoniaküberschusses (2,0 Mol).
Zweckmäßig wird die Umsetzung des 2-(Nitro)-benzaldehyds
mit dem Acetessigsäuremethylester der Formel III
und der Ammoniumhydroxydlösung der Variante b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens in einem inerten Lösungsmittel
durchgeführt. Besonders vorteilhaft wird diese Umsetzung
in einem niederen aliphatischen Alkohol oder einem Gemisch
von solchen, ganz besonders Methanol, durchgeführt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung des 2-(Nitro)-benzaldehyds
mit dem Acetessigsäuremethylester der Formel III
und der Ammoniumhydroxydlösung der Variante b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens bei einer Temperatur von 101 bis
105°C unter einem Druck von 2,0 bis 2,5 bar, ganz besonders
2,0 bis 2,3 bar, durchgeführt.
Vorteilhaft wird bei der Umsetzung des 2-(Nitro)-benzaldehyds
mit dem Acetessigsäuremethylester der Formel III
und der Ammoniumhydroxydlösung der Variante b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens als Ammoniumhydroxydlösung eine
20- bis 30gew.-%ige verwendet. Bevorzugt ist die Verwendung
einer 25gew.-%igen Ammoniumhydroxydlösung.
Vorteilhaft werden bei der Variante b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens 1 bis 3 Mol Ammoniumhydroxyd enthaltende
wäßrige Ammoniumhydroxydlösung je Mol 2-(Nitro)-benazldehyd
verwendet. Besonders vorteilhaft werden 2,2 bis 3,5 Mol
Acetessigsäuremethylester und 1,04 bis 2,00 Mol Ammoniumhydroxyd
enthaltende wäßrige Ammoniumhydroxydlösung
je Mol 2-(Nitro)-benzaldehyd verwendet.
Vorzugsweise wird die Umsetzung des 2-(Nitro)-benzaldehyds
mit dem Acetessigsäuremethylester der Formel III
und der Ammoniumhydroxydlösung der Variante b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens 2 bis 5 Stunden lang durchgeführt.
Vorzugsweise wird bei der Variante b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens speziell in der Weise vorgegangen, daß
eine Mischung aus 2-(Nitro)-benzaldehyd, Acetessigsäuremethylester,
einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und einem
inerten organischen Lösungsmittel, insbesondere Methanol,
unter einem Druck von 2,0 bis 6,0 bar, ganz besonders
2,0 bis 2,3 bar, auf 101 bis 120°C erhitzt wird. Die Reaktion
läuft sehr schnell ab.
Die Variante b) des erfindungsgemäßen Verfahrens ist
ein 1stufiges Verfahren und die Herstellung des bei den
bekannten Verfahren als Ausgangssubstanz verwendeten
3-(Amino)-crotonsäuremethylesters erübrigt sich.
Das Aufarbeiten des Reaktionsgemisches kann nach einfachen
Verfahrensweisen durchgeführt werden. So kann nach
Ablauf der bei 101 bis 120°C einige Stunden lang durchgeführten
Umsetzung das Reaktionsgemisch, im allgemeinen auf
0 bis 5°C, abgekühlt, und der ausgeschiedene 1,4-Di-[hydro]-
2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-
[carbonsäure-dimethylester] durch Filtrieren oder Zentrifugieren
abgetrennt und mit Methanol gewaschen werden. Der
erhaltene 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-
phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] entspricht
den Kriterien der Pharmakopoen und bedarf keines
weiteren Reinigens.
Die Vorteile des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens
sind zusammengefaßt wie folgt:
Bei den bekannten Verfahren, welche nicht dem Hantzsch-
Typ angehören, das heißt bei welchen neben den β-(Keto)-
carbonsäureestern auch mit höherem Aufwand verbundene
Enamino-carbonsäureester verwendet werden, macht jeweils
der genannte mit höherem Aufwand verbundene Enamino-carbonsäureester
die Hälfte der Gesamtmenge der Esterkomponente
aus. Nach dem in der ungarischen Patentschrift
1 92 546 beschriebenen Verfahren wird 1 Mol 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
je Mol Acetessigsäuremethylester ver
wendet.
Im Gegensatz dazu werden nach der Variante a) des erfindungsgemäßen
Verfahrens Enamino-carbonsäureester, wie
3-(Amino)-crotonsäuremethylester, entweder überhaupt nicht
verwendet (bei Verwendung des 2-(Nitro)-benzaldimines
der Formel IIC als Ausgangssubstanz) oder dessen Menge
kann nur ¹/₆ (bei Verwendung des 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-
bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimines der
Formel IIB als Ausgangssubstanz) beziehungsweise ¼ (bei
Verwendung des 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-
(nitro)-phenyl]-methylen-methylimines der Formel IIA als
Ausgangssubstanz) der Gesamtmenge der als Ausgangssubstanz
eingesetzten Esterkomponente betragen.
Die Reaktionsdauer bei der Herstellung der Ausgangssubstanzen,
gegebenenfalls N-substituierte [2-(Nitro)-
phenyl]-methylenimine der allgemeinen Formel II der Variante
a) des erfindungsgemäßen Verfahrens und dadurch das
Gesamtverfahren der Herstellung des 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-
[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-
dimethylesters] unter deren Verwendung ist kürzer als
die beim in der ungarischen Patentschrift 1 92 546 beschriebenen
Verfahren. In der ersten Stufe der bekannten
Synthese nimmt die Bildung des Ylidenderivates 16 Stunden
in Anspruch, während bei der Herstellung der Ausgangssubstanzen,
gegebenenfalls N-substituierte, [2-(Nitro)-phenyl]-
methylenimine der allgemeinen Formel II für die Variante
a) des erfindungsgemäßen Verfahrens diese Ausgangssubstanzen
schneller, binnen etwa 7 Stunden gebildet werden. Die
Überführung der, gegebenenfalls N-substituierten, [2-(Nitro)-
phenyl]-methylenimine der allgemeinen Formel II zum
1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] der Formel I dauert
etwa so lange, wie die zweite Stufe des bekannten Verfahrens
(Umsetzung des Ylidenderivats zum 1,4-Di-[hydro]-
2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-
[carbonsäure-dimethylester]).
Es ist überraschend und war nicht voraussehbar, daß
trotz des komplizierten Reaktionsmechanismus die Variante
a) des erfindungsgemäßen Verfahrens 1,4-Di-[hydro]-2,6-
di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-
dimethylester] mit ausgezeichneten Ausbeuten in so
reiner Form liefert, daß es zu pharmazeutischen Zwecken
ohne weiteres Reinigen geeignet ist.
I) Einstufenverfahren.
II) Sehr kurze Reaktionsdauer (einige Stunden).
III) Die Verwendung von 3-(Amino)-crotonsäuremethylester wird vermieden.
IV) Sehr gute Ausbeute.
V) Hohe Reinheit.
II) Sehr kurze Reaktionsdauer (einige Stunden).
III) Die Verwendung von 3-(Amino)-crotonsäuremethylester wird vermieden.
IV) Sehr gute Ausbeute.
V) Hohe Reinheit.
Es war nicht vorauszusehen, daß unter den angewandten
Reaktionsbedingungen das vorhandene Ammoniak keine uner
wünschten Nebenreaktionen hervorruft und keine Nebenprodukte
der Diamid- beziehungsweise Monoamidstruktur gebildet
werden. Die erwähnten Nebenreaktionen werden auch
dann zurückgedrängt, wenn die Umsetzung in Gegenwart
eines großen Ammoniaküberschusses (2 Mol) durchgeführt
wird.
Die bei der Variante a) des obigen erfindungsgemäßen
Verfahrens als Ausgangssubstanzen
verwendeten, gegebenenfalls N-substituierten,
[2-(Nitro)-phenyl]-methylenimine der allgemeinen Formel II
sind neue, im Schrifttum nicht beschriebene Verbindungen.
Sie sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung des
1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylesters] der Formel I durch
die Variante a) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch, gegebenenfalls
N-substituierte, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimine der allgemeinen
Formel
worin
n die Zahl 1 oder 3 ist und,
n die Zahl 1 oder 3 ist und,
- α) falls n 1 ist,
R für einen Rest der Formel oder steht oder Wasserstoff darstellt und, - β) falls n 3 ist,
R Wasserstoff bedeutet.
Ferner ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur
Herstellung dieser erfindungsgemäßen Verbindungen, welches
dadurch gekennzeichnet ist, daß
- A) zur Herstellung desjenigen, gegebenenfalls
N-substituierten, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimines
der allgemeinen Formel II, bei welchem
n 1 ist und
R den Rest der Formel a bedeutet,
das heißt des 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-phenyl]- N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimines der Formel IIA, 2-(Nitro)-benzaldehyd mit einem carbonsauren Ammoniumsalz der allgemeinen Formel worin
R₁ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
und Methanol umgesetzt wird oder - B) zur Herstellung desjenigen, gegebenenfalls
N-substituierten, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimines
der allgemeinen Formel II,
bei welchem
n 1 ist und
R den Rest der Formel b bedeutet,
das heißt des 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis- {[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimines der Formel IIB, 2-(Nitro)-benzaldehyd mit einem carbonsauren Ammoniumsalz der allgemeinen Formel V oder mit Ammoniumhydroxyd umgesetzt wird oder - C) zur Herstellung desjenigen, gegebenenfalls
N-substituierten, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimines
der allgemeinen Formel II,
bei welchem
n 1 oder 3 ist und
R Wasserstoff bedeutet,
das heißt des 2-(Nitro)-benzaldimines der Formel IIC, 2-(Nitro)-benzaldehyd mit Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umgesetzt wird,
worauf gegebenenfalls das erhaltene, gegebenenfalls
N-substituierte, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimin
der allgemeinen Formel II aus dem Reaktionsgemisch
isoliert wird.
Bei der Variante A) des obigen erfindungsgemäßen
Verfahrens kann als als Ausgangssubstanz dienendes carbonsaures
Ammoniumsalz der allgemeinen Formel V beispielsweise
ein solches, bei welchem der Alkylrest, für
den R₁ stehen kann, ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-
oder n-Butylrest ist, eingesetzt werden. Als carbonsaures
Ammoniumsalz der allgemeinen Formel V wird vorzugsweise
Ammoniumacetat verwendet. Das als weiterer Reaktionsteilnehmer
verwendete Methanol kann auch im Überschuß eingesetzt
werden, wobei er auch als Reaktionsmedium dienen
kann. Die Reaktionstemperatur kann innerhalb weiter Grenzen
variiert werden und wird zweckmäßig zu -10 bis +80°C,
insbesondere 15 bis 40°C, gewährt. Die Reaktion läuft verhältnismäßig
schnell ab (im allgemeinen in etwa 1,5 bis 7
Stunden) und das gewünschte 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-
phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimin der
Formel IIA kann mit ausgezeichneten Ausbeuten binnen etwa
7 Stunden erhalten werden.
Die Umsetzung kann gegebenenfalls auch in anderen mit
den Ausgangssubstanzen nicht reagierenden inerten Lösungsmitteln
durchgeführt werden.
Das erhaltene 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-
[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimin der Formel IIA
kann aus dem Reaktionsgemisch nach bekannten Verfahrensweisen
isoliert werden. Es kann einfach durch Abkühlen
des Reaktionsgemisches, Abtrennen des festen Reaktionsprodukts
durch Filtrieren oder Zentrifugieren und darauffolgendes
Waschen und Trocknen isoliert werden. Es
kann auch so verfahren werden, daß das 1-[Methoxy]-1-[2′-
(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimin
der Formel IIA in derselben Vorrichtung ohne Isolierung
unmittelbar in den 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-
4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
der Formel I überführt wird.
Vorzugsweise wird bei der Variante B) des obigen erfindungsgemäßen
Verfahrens als als Ausgangssubstanz dienendes
carbonsaures Ammoniumsalz der allgemeinen Formel V
Ammoniumacetat verwendet. Zweckmäßig wird diese Umsetzung des
2-(Nitro)-benzaldehyds mit dem carbonsauren Ammoniumsalz
der allgemeinen Formel V in einem inerten organischen Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch durchgeführt. Zu
diesem Zweck eignen sich mit den verwendeten Ausgangssubstanzen
unter den angegebenen Reaktionsbedingungen nicht
reagierende inerte Lösungsmittel, beispielsweise polare
protische Lösungsmittel, wie Wasser, mindestens 2 Kohlenstoffatome
enthaltende aliphatische Alkohole, wie Äthanol
und/oder Isopropanol, Amide, wie Formamid und/oder Acetamid,
und/oder dipolare aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril,
Aceton, Dimethylsulfoxyd und/oder Nitrobenzol.
Besonders vorteilhaft wird in Isopropanol als Reaktionsmedium
gearbeitet.
Bei der Umsetzung des 2-(Nitro)-benzaldehyds mit Ammoniumhydroxyd
nach einer anderen Ausführungsform der Variante
B) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens wird
als Reaktionsmedium vorzugsweise Methanol verwendet.
Die Umsetzung des 2-(Nitro)-benzaldehyds mit dem carbonsauren
Ammoniumsalz der allgemeinen Formel V oder mit
dem Ammoniumhydroxyd der Variante B) des obigen erfindungsgemäßen
Verfahrens kann innerhalb eines weiten Temperaturbereichs
durchgeführt werden. Zweckmäßig wird bei einer
Temperatur von -10 bis +80°C, insbesondere 15 bis 40°C gearbeitet.
Die Reaktion läuft verhältnismäßig schnell ab.
Sie nimmt im allgemeinen etwa 6 bis 7 Stunden in Anspruch
und das gewünschte 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-
(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin der Formel IIB
kann nach 7stündiger Reaktion mit ausgezeichneter Ausbeute
erhalten werden.
Das erhaltene 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-
(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin der Formel IIB
kann durch einfache Verfahrensweisen, zum Beispiel wie in Bezug
auf die Variante A) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens
angegeben, isoliert werden. Es kann auch in der
Weise vorgegangen werden, daß das erhaltene 1-[2′-(Nitro)-
phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin
der Formel IIB ohne Isolierung in derselben Vorrichtung
in 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-
phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] überführt
wird.
Bei der Umsetzung des 2-(Nitro)-benzaldehyds mit dem
Ammoniak der Variante C) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens
ist das inerte Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
ein solches, welches mit den verwendeten Ausgangssubstanzen
unter den angegebenen Reaktionsbedingungen
nicht reagiert. Nach einer vorteilhaften Ausführungsform
dieser Variante C) wird eine Lösung von 2-(Nitro)-benzaldehyd
in Methanol mit methanolischem Ammoniak umgesetzt.
Als Reaktionsmedium eignen sich auch die anderen in Bezug
auf die Variante B) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens
aufgezählten Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur
kann innerhalb weiter Grenzen variiert werden. Vorteilhaft
wird bei einer Temperatur von -10 bis +80°C, vorzugsweise
15 bis 40°C, gearbeitet. Die Reaktionszeit beträgt
im allgemeinen etwa 5 bis 25 Stunden.
Das erhaltene 2-(Nitro)-benzaldimin der Formel IIC
kann sowohl in der monomeren als auch in der trimeren
Form vorliegen. Es kann nach bekannten Verfahrensweisen einfach
isoliert werden, zum Beispiel in der in Bezug auf die Variante
C) des obigen erfindungsgemäßen Verfahrens angege
benen Weise. Das erhaltene 2-(Nitro)-benzaldimin der Formel
IIC kann auch ohne Isolierung in derselben Vorrichtung
in 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-
pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] überführt wer
den.
Es wurde festgestellt, daß die gegebenenfalls N-substituierten,
[2-(Nitro)-phenyl]-methylenimine der allgemeinen
Formel II durch das obige erfindungsgemäße Verfahren
mit ausgezeichneten Ausbeuten in so reinem Zustand erhalten
werden, daß sie unmittelbar ohne Umkristallisieren
zu den Anforderungen der Pharmakopoen entsprechendem 1,4-
Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] der Formel I umgesetzt
werden können.
Es wurde überraschenderweise auch festgestellt, daß,
wenn 2-(Nitro)-benzaldehyd in demselben organischen Lösungsmittel
Methanol, welches im Fall der Verwendung eines
carbonsauren Ammoniumsalzes, wie Ammoniumacetat, als Ammoniakquelle
gleichzeitig auch als Reaktionsteilnehmer wirkt,
mit verschiedenen Ammoniakquellen behandelt wird, in Abhängigkeit
von der Ammoniakquelle verschiedene, gegebenenfalls
N-substituierte, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimine
der allgemeinen Formel II erhalten werden. Dieser Zusammenhang
zwischen der chemischen Struktur des erhaltenen, gegebenenfalls
N-substituierten, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimines
der allgemeinen Formel II und der verwendeten Ammoniakquelle
ist der folgenden Tabelle zu entnehmen.
Wenn dagegen in einem anderen inerten organischen Lösungsmittel,
zum Beispiel einem Amid, Nitril, Äther, Dioxan
oder mindestens 2 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkohol,
gearbeitet wird, wird im Fall der Verwendung
eines carbonsauren Ammoniumsalzes, wie Ammoniumacetat,
oder Ammoniumhydroxyd als Ammoniakquelle ein 1-[2′-(Nitro)-
phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-
methyldiimin der Formel IIB und im Fall der Verwendung
von wasserfreiem Ammoniak als Ammoniakquelle das monomere
oder trimeres 2-(Nitro)-benzaldimin der Formel IIC erhalten.
So wird beispielsweise in Isopropanol als Lösungsmittel
auch bei Verwendung eines carbonsauren Ammoniumsalzes,
wie von Ammoniumacetat, als Ammoniakquelle das 1-[2′-
(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-
methyldiimin der Formel IIB erhalten, und zwar in einer
Ausbeute von 98%.
Wenn die genannte Umsetzung in einem inerten organischen
Lösungsmittel mit einem Gehalt an Methanol durchgeführt
wird, sind die Produkte wie in der obigen Tabelle
angegeben.
Die höchsten Ausbeuten an den jeweiligen Verbindungen
können bei den folgenden vorteilhaften Ausführungsformen
des genannten erfindungsgemäßen Verfahrens erzielt werden.
- α) Herstellung des 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-phenyl]- N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimines der Formel IIA mit Ammoniumacetat in Methanol.
- β) Herstellung des 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-{[2′′- (nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimines der Formel IIB mit Ammoniumacetat in Isopropanol.
- γ) Herstellung des monomeren oder trimeren 2-(Nitro)- benzaldiimines der Formel IIC mit wasserfreiem Ammoniak in Methanol.
Die verwendeten Ausgangssubstanzen [2-(Nitro)-benzaldehyd,
carbonsäure Ammoniumsalze der allgemeinen Formel V,
Ammoniumhydroxyd und Methanol] sind Handelsprodukte.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele
näher erläutert.
Einer Suspension von 315,3 g (1 Mol) 1-[Methoxy]-
1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-
methylimin und 1 Liter Methanol werden zuerst 348,3 g
(3 Mol) Acetessigsäuremethylester und danach 115,1 g (1 Mol)
3-(Amino)-crotonsäuremethylester unter Rühren zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird 36 Stunden lang zum Sieden erhitzt
und danach abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt
wird abfiltriert, zur Trockne gesaugt, in Essigsäure unter
Erwärmen gelöst und mit Wasser ausgefällt. Das erhaltene
Produkt wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet.
Es werden 572 g 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-
[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
erhalten, Ausbeute 82,6%, F.:172-174°C.
Das erhaltene Produkte wird in Chloroform gelöst.
Das in einem Diisopropyläther enthaltenden Bad an
HPTLC Kieselgel 60-Dünnschichtplatten entwickelte
Dünnschichtchromatogramm zeigt keine fremden Flecke.
Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt:
151,1 g (1 Mol) 2-(Nitro)-benzaldehyd werden in
250 ml Methanol gelöst, worauf unter Rühren 80 g
(1,04 Mol) Ammoniumacetat zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch
wird zuerst bei 40°C 15 Minuten lang und
danach bei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Nach dem
Abkühlen wird das ausgeschiedene Produkt abfiltriert,
mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 154,5 g
1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-
methylen-methylimin erhalten, Ausbeute 98%, F=
117-118°C.
31,5 g (0,1 Mol) 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-phenyl]-
N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimin werden in
100 ml Methanol suspendiert. Der Suspension werden unter
Rühren 46,45 g (0,4 Mol) Acetessigsäuremethylester zugesetzt,
wonach eine äquivalente Menge Ammoniak enthaltendes
Ammoniumhydroxyd tropfenweise zugegeben wird.
Das Reaktionsgemisch wird 14 Stunden lang zum Sieden
erhitzt und dann abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt
wird abfiltriert, mit kaltem Methanol und Wasser gewaschen
und getrocknet. Es werden 49,2 g 1,4-Di-[hydro]-
2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-
[carbonsäure-dimethylester] erhalten. Ausbeute 71%, F.:
170-172°C.
Einem Gemisch von 31,5 g (0,1 Mol) 1-[Methoxy]-1-
[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimin
und 68 ml Methanol werden unter Rühren 46,45 g (0,4 Mol)
Acetessigsäuremethylester zugesetzt, worauf eine methanolische
Ammoniaklösung mit einem Gehalt an 1,7 g (0,1 Mol)
Ammoniak tropfenweise zugegeben wird. Das Reaktions
gemisch wird 36 Stunden lang zum Sieden erhitzt und danach
abgekühlt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, zur
Trockne gesaugt, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit
Wasser ausgefällt und getrocknet. Es werden 51,2 g 1,4-Di-
[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] erhalten. Ausbeute
74%, F.: 171-173°C.
Einer Suspension von 433,4 g (1 Mol) 1-[2′-(Nitro)-
phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin
in 1,5 Liter Methanol werden unter Rühren 580,6 g
(5 Mol) Acetessigsäuremethylester und 115,1 g (1 Mol) 3-
(Amino)-crutonsäuremethylester zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 46 Stunden lang zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt.
Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, zur
Trockne gesaugt, in Essigsäure unter Erwärmen gelöst und
mit Wasser ausgefällt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert
und getrocknet. Es werden 810,2 g 1,4-Di-[hydro]-
2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-
[carbonsäure-dimethylester] erhalten, Ausbeute 78,5%,
F.: 173-174°C.
a) Zu 500 ml Isopropanol werden unter Rühren zuerst
151,1 g (1 Mol) 2-(Nitro)-benzaldehyd und danach 80 g
(0,14 Mol) Ammoniumacetat zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wird 15 Minuten lang bei 40°C und danach 7 Stunden lang
bei Raumtemperatur gerührt. Das ausgeschiedene Produkt
wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es
werden 141,6 g 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-
phenyl]-methylen}-methyldiimin erhalten, Ausbeute
98%, F.: 124-127°C.
b) Einer Lösung von 15,1 g (0,1 Mol) 2-(Nitro)-
benzaldehyd in 40 ml Methanol wird unter Rühren eine Ammoniumhydroxydlösung
mit einem Ammoniakgehalt von 1,7 g
(0,1 Mol) tropfenweise zugesetzt. Die Lösung wird 25 Stunden
lang bei Raumtemperatur gerührt, dann abgekühlt, worauf
das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit Methanol gewaschen
und getrocknet wird. Es werden 13,3 g 1-[2′-(Nitro)-
phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin
erhalten. Ausbeute 92%, F.: 123-126°C.
Einer Suspension von 43,3 g (0,1 Mol) 1-[2′-(Nitro)-
phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-
methyldiimin in 140 ml Methanol werden unter Rühren
69,7 g (0,6 Mol) Acetessigsäuremethylester und 8,7 ml einer
25gew.-%igen Ammoniumhydroxydlösung zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wird 42 Stunden lang bei 45°C gerührt und abgekühlt.
Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert, in
Essigsäure unter Erwärmen gelöst, mit Wasser gewaschen und
getrocknet. Es werden 79,0 g 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-
4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
erhalten, Ausbeute 76%, F.: 172-173°C.
9 g (0,02 Mol) trimeres 2-(Nitro)-benzaldimin und
14 g (0,12 Mol) Acetessigsäuremethylester werden in 25 ml
Methanol gelöst. Das Reaktionsgemisch wird 25 Stunden lang
zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt. Die ausgeschiedenen
Kristalle werden abfiltriert, in Essigsäure unter Erwärmen
gelöst, mit Wasser ausgeschieden, die Lösung wird gekühlt,
filtriert, mit Wasser und Methanol gewaschen und getrocknet.
Es werden 12,4 g 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-
[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
erhalten, Ausbeute 60%, F.: 170-173°C.
Einer Lösung von 15,1 g (0,1 Mol) 2-(Nitro)-benzaldehyd
in 40 ml Methanol wird unter Rühren eine methanolische
Ammoniaklösung mit einem Ammoniakgehalt von 1,7 g
(0,1 Mol) zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur
20 Stunden lang gerührt, dann abgekühlt. Das ausgeschiedene
Produkt wird abfiltriert, mit Methanol gewaschen
und getrocknet. Es werden 11,3 g trimeres 2-(Nitro)-benzaldimin
erhalten, Ausbeute 75,3%, F.: 117-119°C.
In einer Glasreaktionsvorrichtung werden 60,4 g
(0,4 Mol) 2-(Nitro)-benzaldehyd, 102,1 g (0,88 Mol) Acetessigsäuremethylester,
28,25 g (0,415 Mol) einer 25gew.-%igen
wäßigen Ammoniumhydroxydlösung und 150 ml Methanol
eingewogen. Die Reaktionsvorrichtung wird verschlossen und
das Reaktionsgemisch unter Rühren bei einer Temperatur von
101-103°C, unter einem Druck von 2,0-2,2 bar 5 Stunden
lang erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 0-5°C wird das ausgeschiedene
Produkt abfiltriert und mit Methanol gewaschen.
Es werden 110,5 g 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-
(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]
erhalten, Ausbeute 79,8%, F.: 171,5-175°C.
Auf Grund der Dünnschichtchromatographie ist das
Produkt einheitlich. Am Dünnschichtchromatogramm (mit Kieselgel
überzogene Merck-Platten; zur Entwicklung wird eine
3 : 2 : 5-Mischung von Chloroform, Aceton und Petroläther ver
wendet) können keine Nebenprodukte nachgewiesen werden. Nach
moderner HPLC-Analyse (USP XXI, Supplement 3, Seite 2018;
gültig ab 1. Januar 1986) beträgt der 1,4-Di-[hydro]-2,6-
di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-
dimethylester]-Gehalt des Produkts 98,39%. Das so
erhaltene Produkt entspricht den Kriterien der obigen Pharmakopoe
ohne weitere Reinigung.
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied,
daß man die Reaktion bei einer Temperatur von 120°C, unter
einem Druck von 6,0 bar 3 Stunden lang durchführt. Es werden
110,7 g 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-
phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] erhalten,
Ausbeute 80,0%. Das Produkt entspricht den Kriterien
der USP XXI ohne Reinigung, F.: 172-175°C.
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied,
daß man 0,4 Mol 2-(Nitro)-benzaldehyd, 0,8 Mol einer
25gew.-%igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und 0,88 Mol
Acetessigsäuremethylester verwendet. Es werden 111,4 g
1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] erhalten, Ausbeute
80,5%. Das Produkt entspricht den Kriterien von USP XXI
ohne weitere Reinigung, F.: 172-175°C.
Man verfährt wie im Beispiel 7, mit dem Unterschied,
daß man 0,4 Mol 2-(Nitro)-benzaldehyd, 0,415 Mol einer
25gew.-%igen wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung und 1,40 Mol
Acetessigsäuremethylester verwendet. Es werden 112,1 g
1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] erhalten, Ausbeute
81%, F.: 172-175°C.
Das Produkt entspricht den Kriterien von USP XXI
ohne weitere Reinigung.
In einen 250 Liter emaillierten Autoklaven werden
25 kg (0,165 k/Mol) 2-(Nitro)-benzaldehyd, 53 kg (0,456 kMol)
Acetessigsäuremethylester, 16 kg (0,235 kMol) einer
25gew.-%igen Ammoniumhydroxydlösung und 80 Liter Methanol
eingewogen. Der Apparat wird verschlossen und es
wird bei einer Temperatur von 101-103°C, unter einem Druck
von 2,0-2,2 bar 5 Stunden lang gerührt. Das Reaktionsgemisch
wird auf 0-5°C gekühlt, der ausgeschiedene 1,4-Di-
[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-
3,5-di-[carbonsäure-dimethylester] abfiltriert und mit
Methanol gewaschen. Es werden 44,4 kg 1,4-Di-[hydro]-2,6-
di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-
dimethylester] erhalten, Ausbeute 77,5%. Auf Grund
der Dünnschichtchromatographie ist das Produkt einheitlich,
gemäß HPLC beträgt der 1,4-Di-[hydro]-2,6-di-[methyl]-4-
[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-[carbonsäure-dimethylester]-
Gehalt 98,24%. Die Qualität des Produkts entspricht
den Kriterien der USP XXI ohne weitere Reinigung, F.:
171,5-175°C.
Claims (32)
1. Verfahren zur Herstellung von 1,4-Di-[hydro]-2,6-
di-[methyl]-4-[2′-(nitro)-phenyl]-pyridin-3,5-di-
[carbonsäure-dimethylester] der Formel
dadurch gekennzeichnet, daß man
- a) ein, gegebenenfalls N-substituiertes, [2-(Nitro)-
phenyl]-methylenimin der allgemeinen
Formel
worin
n die Zahl 1 oder 3 ist und,- α) falls n 1 ist,
R für einen Rest der Formel oder steht oder Wasserstoff darstellt und, - β) falls n 3 ist,
R Wasserstoff bedeutet,
- α) falls n 1 ist,
- mit Acetessigsäuremethylester der Formel
und gegebenenfalls mit einer Aminoverbindung
der allgemeinen Formel
worin
Z für einen Rest der Formel steht,
k 1 bedeutet und beide
p 0 darstellen oder
Z für einen geradkettigen oder verzweigten Alkanoyloxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder ein Carbonat-, Bicarbonat- oder Hydroxyl-Anion steht,
k 1 bedeutet und beide
p 1 darstellen oder
k 0 bedeutet,
eines der beiden
p 0 darstellt
und das andere der beiden
p 1 darstellt,
in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzt oder - b) 2-(Nitro)-benzaldehyd mit Acetessigsäuremethylester der Formel III und einer wäßrigen Ammoniumhydroxydlösung bei einer Temperatur von 101 bis 120°C unter einem Druck von 2,0 bis 6,0 bar in einer Stufe umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangssubstanz dienendes, gegebenenfalls
N-substituiertes, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimin
der Formel II 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-
phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-methylimin
der Formel
das heißt der allgemeinen Formel II, in welcher
n 1 bedeutet und R für den Rest der Formel a
steht, verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 Mol des 1-[Methoxy]-1-[2′-(nitro)-
phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-
methylimines der Formel IIA mit 3 Mol Acetessigsäuremethylester
und 1 Mol 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
der allgemeinen Formel IV, in welcher Z
den Rest der Formel c bedeutet, k 1 ist und p
0 darstellt, umsetzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1a), 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß man als 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
einen solchen, welcher aus Acetessigsäuremethylester
und Ammoniak in situ gebildet worden ist,
verwendet.
5. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 2 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß man als 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
einen solchen, zu dessen Bildung in situ
als Ammoniak wäßriges Ammoniumhydroxyd oder methanolisches
Ammoniak eingesetzt worden ist, verwendet.
6. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 2 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß man das 1-[Methoxy]-1-[2′-
(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen-
methylimin der Formel IIA ohne Isolierung mit dem
Acetessigsäuremethylester und dem 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
umsetzt.
7. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 2 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 1-[Methoxy]-
1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-
methylen-methylimines der Formel IIa mit dem Acetessigsäuremethylester
der Formel III und der Aminoverbindung
der Formel IV in Methanol als Medium
durchführt.
8. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 2 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 1-[Methoxy]-
1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-
methylen-methylimines der Formel IIa mit dem Acetessigsäuremethylester
der Formel III und der Aminoverbindung
der Formel IV bei einer Temperatur von
-10 bis +120°C durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 2 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 1-[Methoxy]-
1-[2′-(nitro)-phenyl]-N-[2′′-(nitro)-phenyl]-
methylen-methylimines der Formel IIa mit dem Acetessigsäuremethylester
der Formel III und der Aminoverbindung
der Formel IV bei einer Temperatur von
5 bis 100°C, insbesondere 25 bis 80°C, durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet,
daß man als Ausgangssubstanz dienendes, gegebenenfalls
N-substituiertes, [2-(Nitro)-phenyl]-
methylenimin 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-
(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin der Formel
das heißt der allgemeinen Formel II, in welcher n
1 ist und R den Rest der Formel b bedeutet, verwen
det.
11. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 10, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 Mol 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-
N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin
der Formel IIB mit 5 Mol Acetessigsäuremethylester
und 1 Mol 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
der allgemeinen Formel IV, in welcher Z den Rest der
Formel c bedeutet, k 1 ist und p 0 darstellt, um
setzt.
12. Verfahren nach Anspruch 1a), 10 oder 11, dadurch
gekennzeichnet, daß man als 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
einen solchen, welcher aus Acetessigsäuremethylester
und Ammoniak in situ gebildet worden
ist, verwendet.
13. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 10 bis 12, dadurch
gekennzeichnet, daß man als 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
einen solchen, zu dessen Bildung in situ
als Ammoniak wäßriges Ammoniumhydroxyd oder methanolisches
Ammoniak eingesetzt worden ist, verwendet.
14. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 10 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß man das 1-[2′-(Nitro)-phenyl]-
N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-methylen}-methyldiimin
der Formel IIB ohne Isolierung mit dem Acetessigsäuremethylester
und dem 3-(Amino)-crotonsäuremethylester
umsetzt.
15. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 10 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des
1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-
methylen}-methyldiimines der Formel IIB mit dem
Acetessigsäuremethylester der Formel III und der
Aminoverbindung der Formel IV in einem niederen aliphatischen
Alkohol oder einem Gemisch von solchen,
insbesondere Methanol und/oder Isopropanol, als Medium
durchführt.
16. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 10 bis 15, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des
1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-
methylen}-methyldiimines der Formel IIB mit
dem Acetessigsäuremethylester der Formel III und
der Aminoverbindung der Formel IV bei einer Temperatur
von -10 bis +120°C durchführt.
17. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 10 bis 16, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des
1-[2′-(Nitro)-phenyl]-N,N′-bis-{[2′′-(nitro)-phenyl]-
methylen}-methyldiimines der Formel IIB mit dem
Acetessigsäuremethylester der Formel III und der
Aminoverbindung der Formel IV bei einer Temperatur
von 5 bis 100°C, insbesondere 25 bis 80°C, durch
führt.
18. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet,
daß man als als Ausgangssubstanz dienendes, gegebenenfalls
N-substituiertes, [2-(Nitro)-phenyl]-
methylenimin monomeres oder trimeres 2-(Nitro)-
benzaldimin der Formel
das heißt der allgemeinen Formel II, in welcher n
1 oder 3 bedeutet und R Wasserstoff darstellt, ver
wendet.
19. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 18, dadurch gekennzeichnet,
daß man 1 Mol trimeres 2-(Nitro)-
benzaldimin der Formel IIC mit 6 Mol Acetessigsäuremethylester
umsetzt.
20. Verfahren nach Anspruch 1a), 18 oder 19, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-(Nitro)-
benzaldimines der Formel IIC mit dem Acetessigsäuremethylester
der Formel III in Methanol als Medium
durchführt.
21. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 18 bis 20, dadurch
gekennzeichnet, daß man das des 2-(Nitro)-benzaldimin
der Formel IIC ohne Isolierung mit dem
Acetessigsäuremethylester umsetzt.
22. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 18 bis 21, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des
2-(Nitro)-benzaldimines der Formel IIC mit dem
Acetessigsäuremethylester bei einer Temperatur
von -10°C bis 120°C durchführt.
23. Verfahren nach Anspruch 1a) oder 18 bis 22, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-(Nitro)-
benzaldimines der Formel IIC mit dem Acetessigsäuremethylester
bei einer Temperatur von 5 bis 100°C,
insbesondere 25 bis 80°C, durchführt.
24. Verfahren nach Anspruch 1b), dadurch gekennzeichnet,
daß man die Umsetzung des 2-(Nitro)-benzaldehydes
mit dem Acetessigsäuremethylester der Formel
III und der Ammoniumhydroxydlösung bei einer Temperatur
von 101 bis 105°C unter einem Druck von 2,0
bis 2,5 bar durchführt.
25. Verfahren nach Anspruch 1b) oder 24, dadurch gekennzeichnet,
daß man bei der Umsetzung des 2-(Nitro)-
benzaldehydes mit dem Acetessigsäuremethylester
der Formel III und der Ammoniumhydroxydlösung als
Ammoniumhydroxydlösung eine 20 bis 30gew.-%ige
verwendet.
26. Verfahren nach Anspruch 1b), 24 oder 25, dadurch
gekennzeichnet, daß man bei der Umsetzung des
2-(Nitro)-benzaldehydes mit dem Acetessigsäuremethylester
der Formel III und der Ammoniumhydroxydlösung
als Ammoniumhydroxydlösung eine 25gew.-%ige
verwendet.
27. Verfahren nach Anspruch 1b) oder 24 bis 26, dadurch
gekennzeichnet, daß man 2 bis 4 Mol Acetessigsäuremethylester
und 1 bis 3 Mol Ammoniumhydroxyd
enthaltende wäßrige Ammoniumhydroxydlösung je Mol
2-(Nitro)-benzaldehyd verwendet.
28. Verfahren nach Anspruch 1b) oder 24 bis 27, dadurch
gekennzeichnet, daß man 2,2 bis 3,5 Mol
Acetessigsäuremethylester und 1,04 bis 2,00 Mol Ammoniumhydroxyd
enthaltende wäßrige Ammoniumhydroxydlösung
je Mol 2-(Nitro)-benzaldehyd verwendet.
29. Verfahren nach Anspruch 1b) oder 24 bis 28, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Umsetzung des 2-
(Nitro)-benzaldehyds mit dem Acetessigsäuremethylester
der Formel III und der Ammoniumhydroxydlösung
2 bis 5 Stunden lang durchführt.
30. Gegebenenfalls N-substituierte, [2-(Nitro)-phenyl]-
methylenimine der allgemeinen Formel
worin
n die Zahl 1 oder 3 ist und,
n die Zahl 1 oder 3 ist und,
- α) falls n 1 ist,
R für einen Rest der Formel oder steht oder Wasserstoff darstellt und, - β) falls n 3 ist,
R Wasserstoff bedeutet.
31. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch
30, dadurch gekennzeichnet, daß man
- A) zur Herstellung desjenigen, gegebenenfalls
N-substituierten, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimines
der allgemeinen Formel II, bei welchem
n 1 ist und
R den Rest der Formel a bedeutet,
2-(Nitro)-benzaldehyd mit einem carbonsauren Ammoniumsalz der allgemeinen Formel worin
R₁ Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatom(en) bedeutet,
und Methanol umsetzt oder - B) zur Herstellung desjenigen, gegebenenfalls
N-substituierten, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimines
der allgemeinen Formel II,
bei welchem
n 1 ist und
R den Rest der Formel b bedeutet,
2-(Nitro)-benzaldehyd mit einem carbonsauren Ammoniumsalz der allgemeinen Formel V oder mit Ammoniumhydroxyd umsetzt oder - C) zur Herstellung desjenigen, gegebenenfalls
N-substituierten, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimines
der allgemeinen Formel II,
bei welchem
n 1 oder 3 ist und
R Wasserstoff bedeutet,
2-(Nitro)-benzaldehyd mit Ammoniak in einem inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch umsetzt,
worauf man gegebenenfalls das erhaltene, gegebenenfalls
N-substituierte, [2-(Nitro)-phenyl]-methylenimin
der allgemeinen Formel II aus dem Reaktionsgemisch
isoliert.
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