KR0131338B1 - 1,4-디하이드로-피리딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

1,4-디하이드로-피리딘 유도체의 제조방법

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KR0131338B1 KR1019890002844A KR890002844A KR0131338B1 KR 0131338 B1 KR0131338 B1 KR 0131338B1 KR 1019890002844 A KR1019890002844 A KR 1019890002844A KR 890002844 A KR890002844 A KR 890002844A KR 0131338 B1 KR0131338 B1 KR 0131338B1
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이므레 야노스
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Abstract

내용없음.

Description

1,4-디하이드로-피리딘 유도체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 1,4-디하이드로-피리딘 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
효과적인 칼슘길항제로서 알려져 있는 1,4-디하이드로-피리딘 유도체인 디메틸-1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2'-니트로페닐)-피리딘-3,5-디카르복실레이트(일면 니페디핀이라고도 함)는 모든 종류의 고혈압증과 심근질환의 치료에 널리 사용되고 있으며(미국특허 제3,485,847호), 이를 제조하기 위한 여러가지 방법들은 다음과 같다.
즉, A. Hantzsch는 알데하이드를 과량의 암모니아의 존재하에 3-케토-카르복실산 에스테르와 반응시켜서 1,4-디하이드로-피리딘 유도체를 제조하는 일반적인 방법[Justus Liebigs Annalen der Chemie 215, 1(1882)]을 제안하였는데, 이를 반응식으로 나타내면 다음의 반응식 A와 같다.
Figure kpo00002
A. Hantzsch-Beyer가 제안한 더욱 일반적인 방법[C. Beyer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24, 1662(1891)]은 다음의 반응식 B와 같다.
Figure kpo00003
이와 같은 제조방법에 따르면, 알데하이드가 엔아미노-카르복실산 에스테르 2당량과 반응하게 된다.
한편, E. Knoevenagel[Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 743(1898)]은 일라이덴 카르복실산 에스테르와 엔아미노 카르복실산 에스테르의 반응을 기술한 바 있으며, 반응은 다음의 반응식 C와 같다.
Figure kpo00004
그리고, H.H.Fox 등[J. Org. Chem. 16, 1259(1951)]은 알데하이드와 3-케토-카르복실산 에스테르 및 엔아미노 카르복실산 에스테르의 반응에 대해 연구하였으며, 그 반응은 다음의 반응식 D와 같다.
Figure kpo00005
DOS 제2,117,571호에 따르면, 디하이드로-피리딘 화합물은 니트로-페닐-벤질리덴-아세토아세테이트를 β-아미노-크로톤산 에스테르, 또는 암모니아 및 아세토아세테이트와 반응시켜서 제조하였으며, 이 반응은 다음의 반응식 E와 같다.
Figure kpo00006
상술한 바와 같은 제조방법들은 종래 니페디핀의 제조에 응용되어져 왔는 바, 예를 들어 독일 특허 제1,620,827호에서는 과량의 암모니아 존재하에 2-니트로-벤즈알데하이드를 메탄올 중에서 메틸 아세토아세테이트와 반응시켜서 니페디핀을 제조하였으나, 이러한 방법에 따르면 여러가지 부반응생성물이 생성되어 오염된 적갈색의 니페디핀이 얻어졌다.
헝가리 특허 제192,546호에는 상기 방법에 대하여 상세하게 설명되어 있으며, 또 여기에는 독일특허 제1,620,827호의 방법에 따르면 7가지의 부반응생성물로 오염된 니페디핀이 얻어진다는 것이 기술되어 있다.
헝가리 특허 제192,546호는 니페디핀 등의 대칭 1,4-디하이드로-피리딘-디카르복실레이트의 제조에 적용될 수 있는 상기 Knoevenagel 합성법의 변형 및 그 방법의 개량 방법에 관한 것이다.
상기 합성법에 따르면, 우선, 첫번째 단계에서 2-니트로-벤즈알데하이드를 촉매량(메탈 아세토아세테이트 1몰에 대하여 0.01-0.7몰)의 피페리딘 아세테이트의 존재하여 메틸 아세토아세테이트와 반응시켜서 약 97%의 수율로 메틸-2-니트로-벤질리덴-아세토아세테이트를 제조한다. 그 후, 두번째 단계로서 상기 생성물을 단리시켜서 혹은 단리시키지 않은채 메틸-3-아미노-크로토네이트와 반응시켜서 니페디핀을 제조하는데, 이때, 두번째 단계의 수율은 87%이었는 바, 따라서, 상기 두단계의 전체 수율은 84.4%이다.
상기 인용된 헝가리 특허에 따르면, 그와 같이 얻어진 니페디핀을 박층 크로마토그래피(실리카겔로 코팅된 Merck형 플레이트를 사용하고, 클로로포름 : 아세톤 : 페트로에테르의 3 : 2 : 5 혼합물로써 전개)결과, 부반응생성물이 전혀 포함되지 않은 것으로 나타났다고 기술하고 있다.
특히, 상기 Hantzsch형 합성법의 경우 초기 반응단계중에 만약 유리된 암모니아의 존재한다면, 전체 반응이 진행되는 동안에 바람직하지 못한 반응들이 일어나 부반응생성물들이 형성되어 목적생성물을 오염시키게 된다. 니페디핀에 대한 약전(Pharmacopoeia)의 요구조건은 매우 까다로우며 약물로 사용되기 위한 그의 품질기준이 점점 더 높아가기 때문에 오염되지 않은 고순도의 니페디핀의 제조가 절실히 요구되고 있다.
한편, 상기 헝가리 특허 제192,546호에서 제안하고 있는 제조방법은 산업적으로 이용하기에는 몇가지 문제점을 갖고 있었다. 즉, 상기 방법에서 사용되는 에스테르화합물의 양중의 반을 값비싼 메틸-3-아미노-크로토네이트를 사용해야 하기 때문에 경제적인 관점에서 볼 때 바람직하지 못하고, 더우기 전체 반응시간이 길다는 단점도 있다. 예컨대, 상기 첫번째 반응단계에서 메틸-2-니트로-벤질리덴-아세토아세테이트를 제조하는데 소요되는 반응시간은 16시간이었고, 두번째 반응단계에서 일라이덴화합물을 니페디핀으로 변환시키는데는 36시간이 필요하였으므로 전체 반응시간은 52시간이었다. 이때, 사용되는 메틸-3-아미노-크로토네이트는 따로 제조해서 사용해야 하며 이는 매우 고가의 화합물이다.
이에, 본 발명의 목적은 경제적이고 산업적으로 이용가능한 1,4-디하이드로-피리딘 유도체의 새로운 제조방법을 제공하는 것으로서, 본 발명에 따르면 전체 반응시간이 단축될 뿐 아니라 불순물을 포함하지 않는 순수한 1,4-디하이드로-피리딘 유도체를 고수율로서 얻을 수 있게 된다.
이하 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
즉, 본 발명은(a) 다음 구조식(Ⅱ)로 표시되는 화합물을 불활성용매중에서 다음 구조식(Ⅲ)의 메틸 아세토아세테이트와 반응시키고, 그리고 필요에 따라서 다음 구조식(Ⅳ)로 표시되는 아미노 화합물과 반응시키거나 ; 또는 (b) 2-니트로-벤즈알데하이드와 다음 구조식(Ⅲ)의 메틸 아세토아세테이트 및 수성 수산화암모늄을 불활성용매중에서 101 내지 120℃의 온도와 2.0 내지 6.0바아의 압력하에서 동시에 반응시켜서 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 1,4-디하이드로-피리딘 유도체를 제조하는 방법을 그 특징으로 한다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
상기 식에서, n은 1 또는 3이고, R은 n이 1인 경우에는 다음 구조식(a) 또는 (b)의 기이고, n이 3인 경우에는 수소이며,
Figure kpo00009
Z는 다음 구조식(c)의 기이거나 또는 탄소원자수 1 내지 5의 직쇄 또는 분쇄형 알카노일옥시기 또는 카보네이트, 하이드로카보네이트 또는 하이드록시 음이온이고,
Figure kpo00010
k와 p는 각각 0 또는 1로서, Z가 상기 구조식(c)의 기인 경우에는 k는 1이고 두 개의 p는 모두 0이며, Z가 탄소원자수 1 내지 5의 직쇄 또는 분쇄형 알카노일옥시 또는 카보네이트, 하이드로카보네이트 또는 하이드록시 음이온인 경우에는 k는 1이고 두개의 p는 모두 1이거나, 또는 k는 0이고 두개의 p중 하나는 0이고 다른 하나는 1이다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명의 제조방법(a)의 한 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 구조식(Ⅱ)에서 R이 상기 구조식(a)의 기이고, n이 1인 화합물로서 다음 구조식(IIA)의 1-메톡시-1-(2'-니트로-페닐)-N-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄아민을 출발물질로 사용하여 실시할 수 있다. 이를 일련의 반응식으로 나타내면 다음의 반응식 F와 같다.
Figure kpo00011
상기 반응에서는, 상기 구조식(IIA)의 화합물 1몰에 대하여 메틸 아세토아세테이트 3몰 및 메틸-3-아미노-크로토네이트 1몰이 반응하게 되는데, 이때, 메틸-3-아미노-크로토네이트는 메틸 아세토아세테이트와 암모니아를 반응시켜서 동시에 제조하여 사용할 수도 있다. 이를 위하여 수성 수산화 암모늄이나 메탄올성 암모니아를 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 불활성용매 또는 용매혼합물중에서 실시되게 되는데, 이때의 반응용매로서 사용되는 불활성용매는 적용되는 반응조건하에서 상기 출발물질과 상호작용하지 않는 것이어야 하는 바, 따라서 물이나, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 포름아미드, 아세타미드 등의 아미드류 등과 같은 극성의 양성자성 용매나, 또는 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸설포사이드, 니트로벤젠 등과 같은 쌍극성의 비양성자성 용매를 사용하는 것이 좋으며, 가장 바람직하기로는 메탄올을 불활성용매로 사용하는 것이 좋다.
한편, 상기 반응은 바람직하게는 -10 내지 120℃, 더욱 바람직하게는 5내지 100℃, 특히 25내지 80℃의 광범위한 온도범위에서 실행할 수 있다. 이때의 반응시간은 반응온도에 의존하게 되며, 약 12 내지 60시간, 바람직하게는 25 내지 55시간이 소요된다. 상기 반응은 일반적으로 36시간내에 종결되어 목적화합물을 고수율로서 얻을 수 있게 된다.
바람직하기로는, 상기 구조식(IIA)의 화합물 1몰의 메탄올 현탁액에다 메틸 아세토아세테이트 3몰을 첨가하고, 계속하여 메틸-3-아미노-크로토네이트 1몰을 첨가한 후, 이 반응 혼합물을 36시간 동안 가열하여서 본 발명에 따른 목적화합물을 얻는 것이 좋다.
또한, 상기 구조식(IIA)의 화합물은 단리시키지 않은 채 동일한 장치내에서 니페디핀으로 직접 변환시킬 수 있다.
상기 반응이 완결되면, 반응혼합물로부터 니페디핀을 간단한 방법으로 단리시킬 수 있는바, 즉, 반응혼합물을 냉각시켜서 침전되는 니페디핀을 여과하고, 가열시키면서 초산에 용매시킨 후 물을 사용하여 다시 침전시키고 세척한 다음, 건조시켜서 니페디핀을 단리시킬 수 있다. 이와 같이 얻어진 생성물은 약전의 요구조건들을 만족시키는 것으로서 추가적인 재결정을 실시할 필요가 없다.
본 발명의 제조방법(a)의 또 하나의 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 구조식(II)에서 n이 1이고 R이 상기 구조식(b)의 기인 화합물, 즉, 다음 구조식(IIB)의 1-(2'-니트로-페닐)-N,N'-비스-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄디아민을 출발물질로 사용하여 실시할 수 있다. 이를 일련의 반응식으로 나타내면 다음의 반응식 G와 같다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
상기 반응에서는, 상기 구조식(IIB)의 화합물 1몰에 대하여 메틸 아세토아세테이트 5몰 및 메틸-3-아미노-크로토네이트 1몰이 반응하게 된다. 여기서, 메틸-3-아미노-크로토네이트는 상기 구조식(IV)에서 Z가 상기 구조식(c)의 기이고 k가 1이며 두개의 p가 모두 0인 화합물로서, 이는 메틸 아세토아세테이트와 암모니아를 반응시켜서 동시에 제조하여 사용할 수도 있다. 이와 같은 목적을 위하여 수성 수산화암모늄이나 메탄올성 암모니아를 사용할 수 있다. 또한, 상기 반응은 불활성용매 또는 용매혼합물중에서 실행할 수 있는데, 이때, 반응 용매로 사용되는 불활성용매는 적용되는 반응조건하에서 출발물질과 상호작용하지 않는 것이어야 한다. 이러한 불활성 용매로서는 상기 구조식(IIA)의 출발물질을 사용한 경우에 열거했던 것과 같은 용매 또는 용매혼합물을 사용할 수 있으며, 특히, 메탄올을 불활성 용매로 사용하는 것이 좋다.
한편, 상기 반응은 -10 내지 120℃, 바람직하게는 5 내지 100℃, 특히 25 내지 80℃의 광범위한 온도범위에서 실행할 수 있다. 그 반응시간은 반응온도에 의존하게 되는데, 일반적으로 12 내지 60시간, 바람직하게는 25 내지 55시간 동안 반응시킨다. 상기 반응은 일반적으로 36 내지 40시간 내에 완결되어 목적화합물을 고수율로서 얻을 수 있다.
본 발명에 따른 상기 반응은 또한 상기 구조식(IIB)의 화합물을 단리시키지 않은채 동일한 장치내에서 니페디핀으로 변환시킬 수있다.
상기 반응이 완결되면, 그 반응혼합물로부터 니페디핀을 간단한 방법으로 단리시킬 수 있는 바, 즉, 침전된 니페디핀을 여과하고 세척, 건조시키거나, 또는 얻어진 니페디핀을 가열하면서 초산에 용해시키고 물을 첨가하여 생성물을 침전시켜서 실시할 수 있다. 이와 같이 제조된 니페디핀은 약전의 요구 조건들을 만족하므로 재결정을 실시할 필요가 없다.
또한, 본 발명의 제조방법(a)의 또 하나의 구현에 따르면, 본 발명은 상기 구조식(II)에서 n이 3이고 R이 수소인 화합물로서 모노머의 형태로도 존재하는 다음 구조식(IIC)의 2-니트로벤잘디민 삼량체를 출발물질로 사용할 수 있는데, 이와 같은 반응을 일련의 반응식으로 나타내면 다음의 반응식 H와 같다.
Figure kpo00014
상기 반응에서는, 상기 구조식(IIC)의 화합물 1몰에 대하여 메틸 아세토아세테이트 6몰이 반응하게 된다. 이 반응은 적용되는 반응조건하에서 출발물질과 상호작용하지 않는 불활성용매중에서 실시하는데, 이와 같은 반응용매로서는 상기 구조식(IIA)의 화합물을 출발물질로 사용한 경우에 열거했던 바와 같은 용매 또는 용매혼합물을 사용할 수 있다. 그리고, 특히 바람직하기로는 반응용매로서 메탄올을 사용하는 것이 좋다. 이 때의 반응온도는 일반적으로 -10 내지 120℃, 바람직하게는 5 내지 100℃, 특히 25 내지 80℃로서 광범위하게 변화시킬 수 있다. 또, 반응시간은 온도에 의존하는 것으로, 일반적으로 12 내지 16시간, 바람직하게는 25 내지 55시간이 소요되며, 특히 바람직한 반응시간은 36~50시간이다.
또한 상기 반응에 따르면, 상기 구조식(IIC)의 화합물을 단리시키지 않은채 동일한 반응장치내에서 니페디핀으로 변환시킬 수 있다.
이와 같이 제조된 니페디핀은 간단한 방법을 사용하여 반응혼합물로부터 단리시킬 수 있는 바, 즉, 반응혼합물을 냉각시키고, 여과 또는 원심분리하여 니페디핀을 분리해내거나, 또는 니페디핀을 고온의 초산에 용해시킨 후 물을 첨가하여 침전시키고, 세척 및 건조시켜서 니페디핀을 단리시킬 수 있는데, 이렇게 얻어진 니페디핀은 약전의 요구조건들을 만족하므로 재결정을 실시할 필요가 없다.
한편, 본 발명에서 출발물질로 사용되는 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물은 현재까지 발표되지 않은 신규한 화합물이다.
그러므로, 본 발명의 또 하나의 태양에 따르면, 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물들과 그들의 제조방법이 제공되어지게 되는데, 즉, 본 발명의 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물은 (A) 상기 구조식(II)에서 n이 1이고 R이 상기 구조식(a)의 기인 화합물을 제조하기 위해서는 2-니트로-벤즈알데하이드를 구조식 R1-COONH4(여기서, R1은 수소이거나 또는 탄소원자수 1 내지 4의 알킬기이다.)로 표시되는 암모늄 및 메탄올과 반응시키거나 ; 또는 (B) 상기 구조식(II)에서 n이 1이고 R이 상기 구조식(b)의 기인 화합물을 제조하기 위해서는 2-니트로-벤즈알데하이드를 구조식 R1-COONH4(여기서, R1은 상술한 바와 같다.)로 표시되는 암모늄염, 또는 수산화 암모늄과 반응시키거나 ; 또는 (C) 상기 구조식(II)에서 n이 3이고 R이 수소인 화합물을 제조하기 위해서는 2-니트로-벤즈알데하이드를 불활성용매중에서 암모니아와 반응시키고 ; 만약 필요하다면, 이와 같이 하여 얻어진 반응혼합물로부터 단리시켜서 제조할 수도 있다.
상기 제조방법(A)에 따르면, 2-니트로-벤즈알데하이드를 구조식 R1-COONH4의 암모늄염 및 메탄올과 반응시키게 되는데, 여기서, R1은 탄소원자수가 1 내지 4인 직쇄 또는 분쇄형 알킬기(예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등)이다. 상기 구조식 R1-COONH4로 표시되는 암모늄염으로서는 바람직하게는 암모늄 아세테이트를 사용할 수 있다. 또한, 반응물질로서 사용하는 메탄올은 과량을 사용하여 동시에 반응용매의 역할도 하도록 하는 것이 좋다.
한편, 상기 반응은 일반적으로 -10 내지 80℃, 바람직하게는 15 내지 40℃의 광범위한 온도범위에서 실행할 수 있으며, 이 반응은 비교적 단시간인 약 15 내지 7시간이면 완결되게 된다. 상기 구조식(IIA)의 목적 화합물은 약 7시간 내에 매우 높은 수율로서 얻어지게 된다.
또한, 상기 반응은 적용되는 반응조건하에서 출발물질과 상호작용하지 않는 기타 다른 불활성용매중에서 실시할 수도 있다.
이와 같이 제조된 상기 구조식(IIA)의 화합물은 공지의 방법에 의해 반응혼합물로부터 단리시킬 수 있는 바, 즉, 이 화합물은 반응혼합물을 냉각시키고 여과 또는 원심분리시킨 후 세척, 건조시킴으로써 매우 간단하게 단리해낼 수 있다. 또한, 상기 구조식(IIA)의 화합물을 단리시키지 않은 채, 동일한 반응장치내에서 직접적으로 니페디핀으로 변환시킬 수도 있다.
본 발명의 제조방법(B)에 따르면, 2-니트로-벤즈알데하이드를 구조식 R1-COONH4로 표시되는 암모늄염 또는 수산화암모늄과 반응시키게 된다. 이때, 상기 구조식 R1-COONH4의 암모늄염으로서는 암모늄아세테이트를 사용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 2-니트로-벤즈알데하이드와 암모늄 아세테이트의 반응은 반응용매로서 불활성용매중에서 실행할 수 있는데, 이를 위해서는, 적용되는 반응조건하에서 출발물질과 상호작용하지 않는 어떠한 불활성용매들도 사용될 수 있다. 따라서, 이에 사용되기 적합한 불활성용매로서는 바람직하게는 물이나, 에탄올, 이소프라판올 등과 같이 적어도 두개의 탄소원자를 갖는 지방족 알코올류, 또는 포름아미드, 아세타미드 등과 아미드류 등과 같은 극성의 양성자성 용매, 또는 아세토니트릴, 아세톤, 디메틸설폭사이드, 니트로벤젠 등과 같은 쌍극성의 비양성자성 용매를 사용할 수 있다. 특히, 상기 반응은 이소프로판올 중에서 바람직하게는 실행할 수 있다.
본 발명의 제조방법(B)는 또한 2-니트로-벤즈알데하이드와 수산화암모늄을 반응시킴으로써 실행할 수 있는데, 이 반응의 반응용매로는 메탄올이 바람직하게 사용될 수 있다.
한편, 상기 제조방법(B)의 반응은 광범위한 온도범위에서 실행되어질 수 있는 바, 바람직하게는 -10 내지 80℃, 특히 15 내지 40℃의 온도범위에서 실행될 수 있다. 이 반응은 비교적 단시간내에 일어나게 되는데, 일반적으로 6 내지 7시간이 소요된다. 상기 구조식(IIB)의 화합물은 약 7시간의 반응에 의해 매우 높은 수율로서 얻어지게 된다.
이와 같이 얻어진 상기 구조식(IIB)의 화합물은 공지의 간단한 방법으로 용이하게 단리시킬 수 있는 바, 예컨대, 앞서 설명한 바와 같이 상기 구조식(IIA) 화합물의 단리방법과 동일하게 실시하여 단리시킬 수 있다.
또한, 본 발명의 제조방법(B)에 따르면 상기 구조식(IIB)의 화합물을 단리시키지 않은 채 동일한 반응장치내에서 니페디핀으로 변환시킬 수 있다.
본 발명의 제조방법(C)에 따르면, 2-니트로-벤즈알데하이드를 불활성용매중에서 암모니아와 반응시키게 되는데, 이는 2-니트로-벤즈알데하이드와 메탄올의 용액을 메탄올성 암모늄 용액과 반응시킴으로써 바람직하게 실행되어질 수 있다. 그러나, 상기 반응은 또한 적용되는 반응조건하에서 출발물질과 상호작용하지 않는 기타 다른 불활성용매중에서도 실행될 수 있는데, 이때 적합한 불활성용매로는 상기 구조식(IIB)의 출발물질을 사용한 경우(제조방법 B)에 열거했던 것과 같은 용매들을 사용할 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 -10 내지 80℃, 바람직하게는 15 내지 40℃의 광범위한 온도범위에서 실행될 수 있으며, 일반적으로 5 내지 25시간이 소요된다.
이와같이 제조된 상기 구조식(IIC)의 화합물은 간단한 방법으로 용이하게 단리시킬 수 있는 바, 즉, 상기 제조방법(A)에서 설명한 바와 같이 실시함으로써 단리시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 제조방법(C)에 따르면 상기 구조식(IIC)의 화합물을 단리시키지 않은 채 동일한 반응장치 내에서 니페디핀으로 변환시킬 수 있다.
본 발명에 따르면, 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물들은 매우 높은 수율로서 얻어지게 되며, 또한, 이화합물은 재결정을 실시하지 않아도 약전의 요구조건들과 판정표준을 만족시키는 고순도의 니페디핀으로 직접 변환될 수 있는 정도의 순도를 갖는다.
본 발명에 따르면, 만약 2-니트로-벤즈알데하이드를 메탄올 등의 동일한 유기용매중에서 반응시키게 되면, 제조되는 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물의 구조는 사용되는 암모니아원(Ammonia-source)의 특성에 영향을 받게 된다는 사실을 알 수 있다. 제조되는 구조식(II) 화합물의 구조와 암모니아원과의 관계는 다음 표1과 같다.
Figure kpo00015
한편, 본 발명에서 사용되는 출발물질들, 즉, 2-니트로-벤즈알데하이드, 구조식 R-COONH의 암모늄염, 수산화 암모늄, 메탄올 등은 상업적으로 용이하게 취득할 수 있는 물질들이다.
본 발명에 따른 제조방법(b)에서는, 불활성용매의 존재하에 2-니트로-벤즈알데하이드와 상기 구조식(III)의 메틸 아세토 아세테이트 및 수성 수산화암모늄을 101 내지 120℃의 온도 및 2.0 내지 6.0바아의 압력하에서 1단계 반응으로서 동시에 반응시켜서 니페디핀을 제조한다.
상기와 같이 반응을 실시할 경우, 상기 반응은 1단계로서 단시간내에 매우 신속하게 진행되어, 정제과정을 거치지 않아도 약전의 요구조건들을 만족시켜줄 수 있는 고순도의 생성물이 얻어지게 된다.
이와 같은 사실은 종래 기술에서는 찾아볼 수 없었으며, 2.0 내지 6.0바아의 압력과 101 내지 120℃의 온도하에서의 암모니아의 반응에 의해 그처럼 고순도의 생성물을 얻을 수 있다는 것은 놀라운 사실이다. 즉, 본 발명에 따라 반응온도를 상기 온도범위로 상승시키게 되면 니페디핀을 형성시키는 주반응은 적절한 속도로서 일어나게 되는 반면, 부반응생성물을 형성시키는 부반응들은 주반은 속도보다 느리게 진행되게 되거나, 또는 심지어 사용되는 짧은 반응 시간내에는 실제로 일어나지 않게 된다는 잇점이 있다. 특히 놀라운 사실은, 이와같이 암모니아의 존재하에서, 심지어 매우 과량(2.0몰)의 암모니아의 존재하에서 상기 반응을 실시한다 하더라도 소위 디아미드-구조 및 모노아미드-구조의 부반응생성물은 생성되지 않는다는 것이다.
본 발명의 제조방법(b)에 따르면, 2-니트로-벤즈알데하이드 1몰에 대하여 메틸 아세토아세테이트 2 내지 4몰과 암모니아(수성 수산화암모늄 용액의 형태) 1 내지 3몰을 사용하는 것이 바람직하다. 특히 바람직하기로는 2-니트로-벤즈알데하이드 1몰에 대하여 메틸 아세토아세테이트 2.2 내지 3.5몰과 수성 수산화암모늄 1.04 내지 2.00몰을 사용하는 것이 좋다. 이때, 상기 수산화암모늄 용액의 농도는 바람직하게는 20 내지 30중량%, 특히 25중량%가 좋다.
이와 같은 상기 제조방법(b)는 1단계 반응으로서, 메틸-3-아미노-크로토네이트를 사용할 필요가 없다. 이 반응은 불활성 유기용매의 존재하에 실행하는 것이 좋은데, 예컨대, 지방족 저급알코올, 특히 메탄올 중에서 실행하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제조방법(b)의 바람직한 구현예에 따르면, 2-니트로-벤즈알데하이드와 메틸 아세토아세테이트, 수성 수산화암모늄 용액, 및 불활성용매(바람직하게는 메탄올)의 혼합물을 가압하에 101 내지 120℃의 온도로 가열시킨다. 이때의 압력은 2.0 내지 6.0바아, 특히 2.0 내지 3.0바아이며, 이 반응은 매우 단시간내에 일어나게 되어 약 2 내지 5시간이 소요된다.
상기 반응혼합물은 매우 간단한 방법으로 제조되며, 101 내지 120℃의 온도에서 수시간내에 반응이 완결되게 되면 반응혼합물을 일반적으로 0 내지 5℃의 온도로 냉각시키고, 침전되는 니페디핀을 여과 또는 원심 분리하여 단리시킨 후 메탄올로 세척한다.
그와 같이 얻어진 생성물은 약전의 요구조건들을 만족시키는 것으로 더 이상의 정제단계는 필요치 않다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 제조방법은 산업적으로 이용되기에 매우 적합하다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 제조방법들의 잇점들을 요약하면 다음과 같다.
제조방법(a)
한쯔이(Hantzsch)형 반응이 아닌 공지방법들을 사용하는 경우에는(즉, 만약 β-케토-카르복실산 에스테르와 더불어 더욱 고가의 엔아미노 카르복실산 에스테르를 사용한다면), 사용되는 에스테르 출발물질 전체량의 정확하게 반을 상기 고가의 엔아미노 카르복실산 에스테르 성분으로 사용해야 한다. 즉, 헝가리 특허 제192,546호에 기술된 제조방법에 따르면, 메틸 아세토아세테이트 1몰에 대하여 메틸-3-아미노-크로토네이트 1몰을 사용한다.
한편, 본 발명의 제조방법(a)에 따르면, 엔아미노 카르복실산 에스테르(즉, 메틸-3-아미노-크로토네이트)는 전혀 사용되지 않거나(상기 구조식(IIC)의 출발물질을 사용하는 경우), 또는 사용되는 전체 에스테르 성분들의 단지 1/6의 양(상기 구조식(IIB)의 출발물질을 사용하는 경우), 또는 사용되는 전체 에스테르 성분들의 단지 1/4의 양(상기 구조식(IIA)의 출발물질을 사용하는 경우)으로서 사용된다.
그리고, 상기 헝가리 특허 제192,546호에 기술된 제조방법에 비해 그 반응시간이 짧다. 즉, 상기의 공지방법의 첫번째 단계에서는 일라이덴 유도체의 제조에 16시간이 소요되는 반면, 본 발명의 제조방법(a)의 출발물질들은 실제로 정량적으로 형성될 뿐 아니라 상기 방법에서 보다 빠른 약 7시간 내에 제조되게 된다(반응식 G와 F 참조). 또, 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물을 니페디핀으로 변환시키는 데는 대체로 헝가리 특허 제192,546호에 제안된 제조방법의 두번째 단계(일라이덴 중간체를 니페디핀으로 변환)에 소요되는 시간정도만 필요하게 된다.
뿐만 아니라, 본 발명의 제조방법(a)에 따른 신규 합성경로는 복잡한 반응메카니즘에도 불구하고 추가적인 결정화 및 정제단계를 거치지 않아도 약제학적 목적으로 사용되기에 적합한 고순도의 니페디핀을 매우 높은 수율로서 제조할 수 있다는 놀라운 잇점을 가진다.
제조방법(b)
-1단계 반응 ; -수시간의 매우 단시간에 걸친 반응시간 ; -고가의 메틸-3-아미노-크로토네이트를 사용할 필요가 없음 ; -매우 높은 수율 ; -고순도.
특히 본 발명에 따르면, 암모니아가 적용되는 반응조건하에서도 바람직하지 못한 부반응을 유발시키지 않아서 디아민-구조 또는 모노아미드-구조의 부반응생성물을 생성시키지 않는다는 잇점이 있다. 또한, 심지어 반응이 매우 과량의 암모니아가 존재하는 가운데 실행될지라도 상기 부반응들은 억제되게 된다.
본 발명을 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같으며, 그러나 본 발명의 범위가 다음의 실시예에만 한정되는 것은 아니다.
[실시예1]
1-메톡시-1-(2'-니트로-페닐)-N-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄아민 315.3g(1몰)과 메탄올 1ℓ의 현탁액으로 메틸 아세토아세테이트 348.3g(3몰)을 첨가한 후 메틸-3-아미노-크로토네이트 115.1g(1몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 36시간 동안 가열한 다음, 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 감압건조 시킨 후, 가열시키면서 초산에 용해시키고, 다시 물을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 상기 생성물을 여과하고 메탄올로 세척한 다음, 건조시킨 결과, 니페디핀 572g을 얻었다(수율 : 82.6%, m.p. : 172~174℃).
이와 같이 얻어진 생성물을 클로로포름에 용해시키고 디이소프로필 에테르가 담겨진 욕조중에서 HPTLC실리카겔 60플레이트상에서 2시간동안 박층 크로마토그래피를 실시하였다.
그 결과로 얻어진 크로마토그램에는 추가적인(이상한) 반점들은 나타나지 않았다.
한편, 상기 출발물질로 사용된 1-메톡시-1-(2'-니트로-페닐)-N-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄아민은 다음과 같이 제조하였다.
2-니트로-벤즈알데하이드 151.1g(1몰)을 메탄올 250㎖에 용해시키고, 교반시키면서 암모늄 아세테이트 80g(1.04몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 40℃에서 15분동안 교반시킨 다음, 실온에서 7시간동안 교반시켰다. 그후, 상기 반응혼합물을 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하여 물로 세척한 후 건조시킨 결과, 1-메톡시-1-(2'-니트로-페닐)-N-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄아민 154.5g을 얻었다(수율 : 98%, m.p. : 117~118℃).
[실시예2]
1-메톡시-1-(2'-니트로-페닐)-N-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄아민 31.5g(0.1몰)을 메탄올 100㎖에 현탁시키고, 메틸 아세토아세테이트 46.45g(0.4몰)을 첨가하였다. 그후, 상기 반응혼합물에다가 등가량의 암모니아를 함유하는 수산화 암모늄을 적하시켰다. 반응혼합물을 14시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하여 차가운 메탄올과 물로 세척한 후 건조시킨 결과, 니페디핀 49.2%를 얻었다(수율 : 71%, m.p. : 170~172℃).
[실시예3]
1-메톡시-1-(2'-니트로-페닐)-N-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄아민 31.5g(0.1몰)과 메탄올 68㎖의 혼합물에다 먼저, 메틸 아세토아세테이트 46.45g(0.4몰)을 첨가한 후 계속하여 암모니아 1.7g(0.1몰)을 함유하는 메탄올성 암모니아용액을 첨가하였다. 반응혼합물을 36시간 동안 가열시킨 후 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하고 감압건조시킨 다음, 가열시키면서 초산에 용해시켰다. 이와 같이 얻어진 용액에 다시 물을 첨가하여 침전시키고 여과한 후, 물로 세척하고 건조시킨 결과, 니페디핀 51.2g을 얻었다(수율 : 74%, m.p. : 171~175℃).
[실시예4]
1-(2'-니트로-페닐)-N,N'-비스-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄디아민 433.4g(1몰)과 메탄올 1.5ℓ의 현탁액에 메틸 아세토아세테이트 580.6g(5몰)과 메틸-3-아미노-크로토네이트 115.1g(1몰)을 교반시키면서 첨가하고, 이 반응혼합물을 46시간 동안 가열한 후 냉각시켰다. 침전된 생성물을 여과하고 감압건조시킨 다음, 가열시키면서 초산에 용해시키고, 물을 첨가하여 침전시킨 후 다시 여과, 건조시켰다. 이와 같이 실시한 결과, 니페디핀 810.2g을 얻었다(수율 : 78.5%, m.p. : 173~174℃).
한편, 상기 출발물질로 사용된 1-(2'-니트로-페닐)-N,N'-비스-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄디아민은 다음과 같은 방법으로 제조하였다 :
a) 이소프로판을 500㎖에다가 우선, 2-니트로-벤즈알데하이드 151.1g(1몰)을 첨가한 후 계속하여 암모늄 아세테이트 80g(1.04몰)을 첨가하였다. 반응혼합물을 40℃의 온도에서 15분 동안 교반시킨 후, 다시 실온에서 7시간 동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 냉각시키고 침전된 생성물을 여과한 후, 물로 세척하고 건조시킨 결과, 목적하는 1-(2'-니트로-페닐)-N,N'-비스-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄디아민 141.6g을 얻었다(수율 : 98%, m.p. : 124~127℃).
b) 2-니트로-벤즈알데하이드 15.1g(0.1몰)과 메탄올 40㎖의 용액에다가 암모니아 1.7g(0.1몰)을 함유하는 수산화 암모늄용액을 교반시키면서 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 25시간 교반시킨 후 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하여 메탄올로 세척한 다음, 건조시킨 결과, 목적하는 1-(2'-니트로-페닐)-N,N'-비스-(2'-니트로-페닐)-메틸렌 메탄디아민 13.3g을 얻었다(수율 : 92%, m.p. : 123~126℃).
[실시예5]
1-(2'-니트로-페닐)-N,N'-비스-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄디아민 43.3(0.1몰)과 메탄올 140㎖ 현탁액에다 메틸 아세토아세테이트 69.7g(0.6몰)과 25% 수산화암모늄 용액 8.7㎖를 교반시키면서 첨가하였다. 반응혼합물을 45℃의 온도에서 42시간 교반시킨 후 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하고 가열시키면서 초산에 용해시켰다. 여기에 물을 첨가하여 침전시킨 후 여과건조시킨 결과, 니페디핀 79.0g을 얻었다(수율 : 76%, m.p. : 172~173℃).
[실시예6]
2-니트로-벤즈알데하이드-이민 삼량체 9g(0.02몰)과 메틸 아세토아세테이트 14g(0.12몰)을 메탄올 25㎖에 용해시키고, 이 반응혼합물을 가열하면서 25시간 동안 교반시킨 후 냉각시켰다. 침전된 결정들을 가열시키면서 초산에 용해시키고, 물을 첨가하여 다시 침전시키고 냉각, 여과시킨 다음, 물과 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 그와 같이 실시한 결과, 니페디핀 12.4g을 얻었다(수율 : 60%, m.p. : 170~173℃).
한편, 상기 출발물질로 사용된 2-니트로-벤즈알데하이드-이민은 다음과 같은 방법으로 제조하였다 :
2-니트로-벤즈알데하이드 15.1g(0.1몰)과 메탄올 40㎖의 용액에다가 암모니아 1.7g(0.1몰)이 함유된 메탄올성 용액을 교반시키면서 첨가하였다. 반응혼합물을 실온에서 20시간 교반시킨 후 냉각하고, 침전된 생성물을 여과하여 메탄올로 세척하고 건조시켰다. 그와 같이 실시한 결과, 2-니트로-벤즈알데하이드-이민 삼량체 11.3g을 얻었다(수율 : 75.3%, m.p. : 117~119℃).
[실시예7]
1ℓ-유리반응기에다 2-니트로-벤즈알데하이드 60.4g(0.4몰)과 메틸 아세토아세테이트 102.1g(0.88몰), 25% 수성 수산화암모늄 용액 28.25g(0.415몰) 및 메탄올 150㎖를 투입시키고, 반응기를 닫은 후 101 내지 103℃의 온도 및 2.0 내지 2.2바아의 압력하에서 5시간 동안 가열시켰다. 이 반응혼합물을 0 내지 5℃의 온도로 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과하여 메탄올로 세척한 결과, 니페디핀 100.5g을 얻었다(수율 : 79.8%, m.p. : 171.5~175℃).
상기와 같이 제조된 니페디핀은 박층 크로마토그래피한 결과, 아무런 부반응생성물도 검충되지 않았다. 이에 대한 TLC는 상업적으로 용이하게 취득할 수 있는 실리카겔이 코팅된 Merck박층을 사용하여 실시하였는데, 이때, 박층 크로마토그램을 전개시키기 위하여 클로로포름, 아세톤, 페트로에테르 3 : 2 : 5 혼합액을 사용하였다. 최신의 HPLC분석(USP XXI, 증보판 제3권, 제2018면 ; 1986년 1월 1일)에 따르면, 상기 생성물중의 니페디핀 함량은 98.39%였으며, 그 품질은 추가적인 정제단계를 거치지 않아도 약전의 요구조건을 만족시킬 수 있었다.
[실시예8]
120℃의 온도 및 6.0바아의 압력하에서 3시간 동안 반응시키는 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일하게 실시한 결과, 니페디핀 110.7g을 얻었다(수율 : 80.0%, m.p. : 172~175℃). 이 화합물은 추가적인 정제단계를 거치지 않아도 USP XXI 의 요구조건을 만족시킬 수 있었다.
[실시예9]
2-니트로-벤즈알데하이드 0.4몰과 25% 수성 수산화암모늄용액 0.8몰 및 메탈 아세토아세테이트 0.88몰을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일하게 실시한 결과, 니페디핀 111.4g을 얻었다(수율 : 80.5%, m.p. : 172~175℃). 이 화합물은 추가적인 정제단계를 거치지 않아도 USP XXI 의 요구조건을 만족시킬 수 있었다.
[실시예10]
2-니트로-벤즈알데하이드 0.4몰과 25% 수성 수산화암모늄용액 0.415몰 및 메틸 아세토아세테이트 0.88몰을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 7과 동일한 방법으로 실시한 결과, 니페디핀 112.1g을 얻었다(수율 : 81%, m.p. : 172~175℃). 이 화합물은 추가적인 정제단계를 거치지 않아도 USP XXI 의 요구조건을 만족시킬 수 있었다.
[실시예11]
에나멜이 코팅된 250ℓ-오토클레이브 내로 2-니트로-벤즈알데하이드 25kg (0.165킬로몰)과 메틸 아세토아세테이트 53kg(0.456킬로몰), 25% 수성 수산화 암모늄용액 16kg(0.235킬로몰) 및 메탄올 80ℓ를 투입시켰다. 상기 장치를 닫고, 반응혼합물을 101 내지 103℃의 온도와 2.0 내지 2.2바아의 입력하에서 5시간동안 교반시켰다. 이 반응혼합물을 0 내지 5℃의 온도로 냉각시키고, 침전된 니페디핀을 여과하여 메탄올로 세척한 결과, 니페디핀 44.4kg을 얻었다(수율 : 77.5%, m.p. : 171.5~175℃). TLC분석에 따르면 상기 생성물은 균일하였으며, HPLC에 따르면 상기 생성물중의 니페디핀 함량은 98.24%인 것으로 나타났다. 한편, 이 화합물은 추가적인 정제단계를 거치지 않아도 USP XXI 의 요구조건을 만족시킬 수 있었다.

Claims (12)

  1. a) 다음 구조식(II)로 표시되는 화합물을 불활성용매중에서 다음 구조식(III)의 메틸 아세토아세테이트와 반응시키고, 그리고 임의적으로는 다음 구조식(IV)로 표시되는 아미노 화합물과 반응시키거나 ; 또는 b) 2-니트로-벤즈알데하이드와 다음 구조식(III)의 메틸 아세토아세테이트 및 수성 수산화암모늄을 불활성용매중에서 101 내지 120℃의 온도와 2.0-6.0바아의 압력하에서 동시에 반응시키는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(I)로 표시되는 1,4-디하이드로-피리딘 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00016
    상기 식에서, n은 1또는 3이고, R은 n이 1인 경우에는 다음 구조식(a) 또는 (b)의 기이고, n이 3인 경우에는 수소이며
    Figure kpo00017
    Z는 다음 구조식(c)의 기이거나 또는 탄소원자수 1 내지 5의 직쇄 또는 분쇄형 알카노일옥시기 또는 카보네이트, 하이드로카보네이트 또는 하이드록시 음이온이고,
    Figure kpo00018
    k와 p는 각각 0 또는 1로서, Z가 상기 구조식(c)의 기인 경우에는 k는 1이고 두 개의 p는 모두 0이며, Z가 탄소원자수 1 내지 5의 직쇄 또는 분쇄형 알카노일옥시 또는 카보네이트, 하이드로카보네이트 또는 하이드록시 음이온인 경우에는 k는 1이고 두개의 p는 모두 1이거나, 또는 k는 0이고 두개의 p중 하나는 0이고 다른 하나는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, 방법(a)에서의 출발물질로는, 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물중 R이 상기 구조식(a)의 기이고 n이 1인 다음 구조식(IIA)의 1-메톡시-1-(2'-니트로-페닐)-N(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄아민을 사용하여서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00019
  3. 제2항에 있어서, 방법(a)는 상기 구조식(IIA)의 화합물 1몰에 대하여 메틸 아세토아세테이트 3몰 및, 상기 구조식(IV)에서 Z가 상기 구조식(c)의 기이고 k는 1이며 두개의 p가 모두 0인 메틸-3-아미노-크로토네이트 1몰을 반응시켜서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 메틸-3-아미노-크로토네이트를 메틸 아세토아세테이트와 아모니아를 반응시켜 제조하여서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방법(a)에서 출발물질로는, 상기 구조식(II)로 표시되는 화합물중 R이 상기 구조식(b)의 기이고, n이 1인 다음 구조식(IIB)의 1-(2'-니트로-페닐)-N,N'-비스-(2'-니트로-페닐)-메틸렌-메탄-디아민을 사용하여서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00020
  6. 제5항에 있어서, 방법(a)는 상기 구조식(IIB)의 화합물 1몰에 대하여 메틸 아세토아세테이트 5몰 및, 상기 구조식(IV)에서는 Z는 상기 구조식(c)의 기이고 k는 1이며 두개의 p가 모두 0인 메틸-3-아미노-크로토네이트 1몰을 반응시켜서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 상기 메틸-3-아미노-크로토네이트는 메틸 아세토아세테이트와 암모니아를 반응시켜 제조하여서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 방법(a)의 출발물질로는, 상기 구조식(II)에서 R이 수소이고 n이 3인 다음 구조식(IIC)의 2-니트로-벤잘디민 삼량체를 사용하여서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00021
  9. 제8항에 있어서, 상기 방법(a)는 구조식(IIC)의 화합물 1몰을 메틸 아세토아세테이트6몰과 반응시켜서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 방법(b)는 100 내지 105℃의 온도와 2.0 내지 2.5바아의 압력하에서 실시하여서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 반응은 20 내지 30중량%의 수성 수산화암모늄 용액을 사용하여서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
  12. 제10항 또는 11항에 있어서, 상기 반응은 2-니트로-벤즈알데하이드 1몰에 대하여 메틸 아세토아세테이트 2 내지 4몰 및 수성 수산화암모늄 1 내지 3몰을 사용하여 실시하여서 되어짐을 특징으로 하는 방법.
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