FI92056B - Menetelmä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92056B FI92056B FI891111A FI891111A FI92056B FI 92056 B FI92056 B FI 92056B FI 891111 A FI891111 A FI 891111A FI 891111 A FI891111 A FI 891111A FI 92056 B FI92056 B FI 92056B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- reaction
- general formula
- nitrophenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
- C07C251/24—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
92056
Menetelmä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Tämän keksinnön kohteena ovat uusi ja parannettu menetelmä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisen valmistamiseksi sekä uudet välituotteet, joita voidaan käyttää sen valmistamiseksi.
Etenkin keksinnön kohteena ovat uudet ja parannetut menetelmät kaavan I
(I) H-COOO^^yCOOOHj h3cAmJ*-ch3
H
mukaisen dimetyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2·-nitro-fenyyli)pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistamiseksi. Yhdistettä kutsutaan seuraavassa nifedipiiniksi.
On tunnettua, että nifedipiini on arvokas kalsium-antagonisti, jota käytetään laajalti kaikentyyppisten hypertensioiden ja sydänlihassairauksien hoitoon (US-patentti 3,485,847).
:* Tunnetaan useita menetelmiä nifedipiinin valmistamiseksi. A.
Hantzsch [Justus Liebigs Annelen der Chemie 215, 1 (1882)] on esittänyt yleisen menetelmän 1,4-dihydropyridiini-johdannaisten valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan alde-hydi saatetaan reagoimaan 3-ketokarboksyylihappoesterin kanssa ammoniakin ylimäärän läsnäollessa. Reaktio on esitet-: ty reaktiokaaviossa A.
• · 2 92056 R?00CliirC00R2 R-CHO + 2 R^-CO-CHg-COORg + NEU (ylimäärä) -»- 0 0
RiS 1Ί /** R-j 1 H 1
reaktiokaavio A
A. Hantzsch-Beyerin [C. Beyer, Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24, 1662 (1891)] eräs toinen yleinen menetelmä on esitetty reak-tiokaaviossa B.
R-CHO -f 2 R-, -CfcCH-COORp -Κ200°γ/|]"ΟΟΟΗ2 1L· 2 nA N β- h
2 H
reaktiokaavio B
Tämän menetelmän mukaisesti aldehydi saatetaan reagoimaan enamino-karboksyylihappoesterin kahden ekvivalentin kanssa.
E. Knoevenagel [Ber. Dtsch. Chem. Ges. 31, 743 (1898)] on esittänyt ylideeni-karboksyylihappoestereiden ja enamino-karboksyylihappoestereiden reaktion. Tämä reaktio on esitetty kaaviossa C.
R-0H=C^ 1 + R1-0=C!I-C00n2--Η2ΟΟΟ'[ί|Γ0ΟΟΙ,2 COORg ItfHg
H
; reaktiokaavio C
H. H. Fox et ai. [J. Org. Chem. 16, 1259 (1951)] on tutkinut aldehydien, 3-ketokarboksyylihappoestereiden ja enamino-karboksyylihappoestereiden reaktiota. Reaktio on esitetty reaktiokaaviossa D.
• · 3 92056
H
ÄoOOG-rrVctiOH, R-CHO + R1-C0-CH2-C00R2 + R^^CH-COORjp ->- 2 | 2 B»2 "
)I
reaktiokaavio D
Julkaisun DE-hakemusjulkaisun 2,117,571 mukaisesti dihydro-pyridiinit valmistetaan siten, että nitrofenyylibentsylideeni-asetoasetaatti saatetaan reagoimaan β-aminokrotonihappoeste-rin tai ammoniakin ja asetoasetaatin kanssa. Reaktio on esitetty reaktiokaaviossa E.
/C00R1 R-CH=C CH3-C='JH-COOR2 vagy CH^-CO-CHg-COOllj, + JUI^—»- ^COCPLj RH2
R
_^ R200C"(f^ll^C00R2 lljC-K hJ^ch3
H
reaktiokaavio E
··< : Yllä olevia menetelmiä sovelletaan nifedipiinin valmistami seksi. Siten DE-patentin 1,620,827 mukaisesti nifedipiini valmistetaan siten, että 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaatin kanssa metanolissa ammoniakki-ylimäärän läsnäollessa. Menetelmä tuottaa kuitenkin punaisen-; ruskean nifedipiinin, jossa on epäpuhtautena useita sivu- • · tuotteita. HU-patentissa 192,546 on annettu kriittinen arviointi tästä menetelmästä ja siinä esitetään, että käyttämällä DE-patentin 1,620,827 esimerkin 1 menetelmää saadaan nifedipiini, jossa on epäpuhtautena 7 sivutuotetta.
HU-patentti 192,546 koskee yllä esitetyn Knoevenagel- synteesin muunnettua ja parannettua muotoa, jota sovelletaan • · · 92056 4 symmetristen 1,4-dihydropyridiinidikarboksylaattien, mukaanlukien nifedipiinin valmistukseen.
Synteesin ensimmäisessä vaiheessa 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaatin kanssa piperidiini-asetaatin katalyyttisen määrän läsnäollessa (0/01...0,7 moo-lia/l mooli metyyliasetoasetaattia), jolloin saadaan metyyli--2-nitrobentsylideeni-asetoasetaatti suurella, n. 97 %:n saannolla. Tämä tuote saatetaan reagoimaan eristämisen jälkeen tai eristämättä metyyli-3-aminokrotonaatin kanssa.
Toisen vaiheen saanto on 87 % ja molempien vaiheiden kokonaissaanto on 84,4 %. Esitetyn unkarilaisen patentin selityksen mukaisesti näin saadun nifedipiinin ohutkerroskroma-togrammissa ei esiinny sivutuotteita (Merck-tyyppinen levy, päällystetty piihappogeelillä, kehitetty kloroformin, asetonin ja petrolieetterin 3:2:5-seoksella).
Aikaisemmissa menetelmissä - etenkin Hantzsch-tyyppisessä synteesissä - mikäli vapaata ammoniakkia on läsnä koko reak-tiojakson ajan, voi tapahtua ei-toivottuja sivureaktioita ja voi muodostua sivutuotteita, jotka saastuttavat lopputuotteen. Koska Pharmacopoeian (farmakopean) vaatimukset nifedipiinin suhteen ovat hyvin korkeita ja lääkeaineiden laatuvaatimukset ovat jatkuvasti kasvamassa, on olemassa suuri tarve valmistaa erittäin puhdasta nifedipiiniä, joka on va-:· paa epäpuhtauksista.
HU-patentissa 192,546 esitetyn menetelmän teolliseen käyttöön liittyy useita epäkohtia. Taloudellisuuden kannalta on epäedullista, että puolet reaktiossa käytetystä esterikomponen-tista muodostuu kalliista metyyli-3-aminokrotonaatista.
: Eräänä toisena haittana on pitkä kokonaisreaktioaika.
Ensimmäisessä vaiheessa reaktioaika metyyli-2-nitrobentsyli-deeniasetoasetaatin muodostamiseksi on 16 tuntia, kun taas toisessa vaiheessa ylideeniyhdiste muunnetaan nifedipiiniksi reaktiossa, joka kestää 36 tuntia. Näin kokonaisreaktioaika on 52 tuntia. Käytetty metyyli-3-aminokrotonaatti on valmis-·· tettava erikseen ja on kalliimpi.
92056 5 Tämän keksinnön tehtävänä on saada aikaan taloudellinen teollisuusmittakaavan mukainen menetelmä nifedipiinin valmistamiseksi, jolloin reaktioaikaa lyhennetään ja saadaan puhdas, epäpuhtauksista vapaa tuote.
* Tämän keksinnön mukainen menetelmä sopii erittäin puhtaan nifedipiinin valmistamiseksi taloudellisesti ja suurella saannolla teollisuusmittakaavassa.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan aikaan menetelmä kaavan I mukaisen dimetyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2'-nitro-fenyyli)-pyridiini-3,5-dikarboksylaatin valmistamiseksi, jonka menetelmän mukaan
yleisen kaavan II
CH=Ii-R (II> 110p L 2 Ja mukainen yhdiste, jossa n on l tai 3 ja jos n on l, silloin R merkitsee kaavan (a) '—' OCH3 (a) tai (b) ch=ii-ch—^ (b) ~ho2 ' ς
mukaista ryhmää ja jos n on 3, silloin R merkitsee vetyä, saatetaan reagoimaan kaavan III
CH3-CO-CH2-COOCH3 (III) 92056 6 mukaisen metyyliasetoasetaatin kanssa ja, käytettäessä kaavan
(II) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa n on 1, yleisen kaavan IV
'S'p H
/ z /k —(IV)
/ii/p H
mukaisen aminoyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z on kaavan (c) CH3-C=CH-COOCH3 (c) mukainen ryhmä, k on 1 ja kumpikin symboli p on O, tai Z merkitsee hydroksianionia, k on 1 ja kumpikin symboli p on 1, tai k on O, toinen symboleista p on O ja toinen on 1, inertissä liuottimessa.
Menetelmän erään toteutusmuodon mukaisesti lähtöaineena käytetään kaavan IIA
<^>-CH - N - OhVJ^> <1IA> 1,02 1ί02 mukaista 1-metoksi-l-(2'-nitrofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaaniamiinia. Tämä on yleisen kaavan II mukainen yhdiste, jossa R on kaavan (a) mukainen ryhmä ja a on 1. Reaktio on esitetty reaktiokaaviossa F.
7 92056
QyCH^ r·· v -CH=N-CH-<^ ^+3 CII3-CO-CH2-COOCH3 + 01^-^,011-00001^ iro2 \=/ JJH-, 1I09 _ .
2 tai /--s 1ΠΙ3+ CH3-CO-C1I2'-COOOH3 0^ro2
—+» I^COOC-^V'Y-COOClLj + 3 h20 + CILjOH
2 HjoJLhJUi,
H
reaktiokaavio F
Reaktiossa 1 mooli kaavan IIA mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan metyyli-asetoasetaatin 3 moolin ja metyyli-3-ami-no-krotonaatin 1 moolin kanssa, viimeksi mainittu komponentti voidaan valmistaa myös in situ saattamalla metyyliaseto-asetaatti reagoimaan ammoniakin kanssa. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää vesipitoista ammoniumhydroksidia tai metano-lista ammoniakkia. Reaktio voidaan suorittaa inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Reaktioväliaineena voi-- daan käyttää jotain sopivaa inerttiä liuotinta, joka ei vai kuta lähtöaineisiin käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Siten voidaan käyttää polaarisia proottisia liuottimia (esim. vettä, alkoholeja, esim. metanolia tai etanolia, amideja, esim. formamidia tai asetamidia) tai dipolaarisia aproottisia liuottimia (esim. asetonitriiliä, asetonia, dimetyyli-sulfoksidia tai nitrobentseeniä). On hyvin edullista käyttää väliaineena metanolia. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, etenkin -10...+l20°C:ssa, edullisesti 5...100eC:ssa, erityisesti 25...80*C:ssa. Reaktioaika vaih-telee lämpötilan mukaan ja se voi olla 12...60 tuntia, edullisesti 25...55 tuntia. Reaktio on yleensä päättynyt 36 tunnissa suurilla saannoilla.
92056 8
Edullisesti voidaan toimia siten, että lisätään suspensioon, jossa on 1 mooli kaavan IIA mukaista yhdistettä metanolissa, 3 moolia metyyliasetoasetaattia ja sitten reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 36 tunnin ajaksi.
Voidaan toimia myös siten, että kaavan IIA mukainen yhdiste muunnetaan nifedipiiniksi eristämättä samassa laitteessa.
Kun reaktio on päättynyt, nifedipiini voidaan eristää reak-tioseoksesta yksinkertaisilla menetelmillä. Reaktioseos jäähdytetään, saostunut nifedipiini suodatetaan pois, liuotetaan lämpimään etikkahappoon, säestetään vedellä, pestään ja kuivatetaan. Tuote täyttää Pharmacopoeian vaatimukset eikä mitään uudelleenkiteyttämistä tarvita.
Menetelmän erään toisen toteutusmuodon mukaisesti lähtöaineena käytetään kaavan IIB mukaista l-(2'-nitrofenyyli)-N,N'-bis-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaanidiamiinia. Tämä yhdiste on kaavan II mukainen yhdiste, jossa n on 1 ja R on kaavan (b) mukainen ryhmä. Reaktio on esitetty reaktiokaa-viossa G.
9 92056 F>2 ^ \αι=ιι. _ '==^ ca~f y * 5 oi^-co-oiig-coocii-, + cii3- γ ^ν'-^οο'ϋΐ-,—ι— r\^,/ ^ ' .....= \ iro0 \={ * tai
Ii0 ,.---------->.
]ΠΪ3 lCH3-*a‘- CH2-COOCH 3 διιο2 + *j H„0 COOCII3 CH3
H
reaktiokaavio G Reaktiossa 1 mooli kaavan IIB
V y—CH » II - CH - H - OH-^ \ (II0) V-^'°2 HjP'02 U02 mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaa-tin 5 moolin ja metyyli-3-aminokrotonaatin 1 moolin kanssa.
, Tämä on kaavan IV mukainen yhdiste, jossa Z on kaavan (c) mukainen ryhmä, k on 1 ja kumpikin symboli p on 0. Viimeksi mainittu komponentti voidaan valmistaa myös in situ saattamalla metyyliasetoasetaatti ja ammoniakki reagoimaan keskenään. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää ammoniumhydroksi-din vesiliuosta tai metanolista ammoniakkia. Reaktio voidaan 92056 10 suorittaa inertissä liuottimessa tai liuotinseoksessa. Reak-tiovällaineena voidaan käyttää jotain inerttiä liuotinta, joka ei vaikuta lähtöaineisiin reaktio-olosuhteissa. Voidaan käyttää kaavan IIA mukaisen lähtöaineen käytön yhteydessä esitettyjä inerttejä liuottimia. Erittäin edullisesti käytetään metanolista väliainetta. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella. Reaktiolämpötila voi olla -10...
+120*C, edullisesti 5...100*C, erityisesti 25 — 80*C. Reaktioaika vaihtelee lämpötilan mukaan ja reaktio kestää yleensä 12 — 60 tuntia, etenkin 25...55 tuntia. Reaktio päätetään yleensä suurilla saannoilla 36...40 tunnissa.
Voidaan toimia myös siten, että kaavan IIB mukainen yhdiste muunnetaan nifedipiiniksi eristämättä samassa laitteessa.
Kun reaktio on päättynyt, nifedipiini voidaan eristää reak-tioseoksesta yksinkertaisilla menetelmillä. Etenkin voidaan toimia siten, että suodatetaan saostunut nifedipiini, pestään ja kuivatetaan tuote. Voidaan myös toimia edullisesti siten, että nifedipiini liuotetaan etikkahappoon lämmittäen ja säestetään tuote lisäämällä vettä. Näin saatu nifedipiini täyttää Pharmacopoeian vaatimukset eikä mitään uudelleenki-teyttämistä tarvita.
Menetelmän vielä erään toteutusmuodon mukaisesti lähtöaineena käytetään kaavan IIC
I ' l I · NO? ' NO? mi IJH Yf (HC) OH - ; mukaista trimeeristä 2-nitrobentsaldimiiniä. Tämä yhdiste esiintyy myös monomeerisessä muodossa ja se on yleisen kaa-\ van II mukainen yhdiste, jossa n on 3 ja R merkitsee vetyä.
Reaktio on esitetty reaktiokaaviossa H.
92056 11 ςτ /Cnv ΗΝ . ΝΗ I I NO + 6 CH3-CO-CH2-COOCH3-*· OC'i"~Ö S-o2 + 6 Ho0 COOCH3 2 0¾
H
reaktlokaavlo H
Reaktiossa l mooli kaavan IIC mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan metyyli-asetoasetaatin 6 moolin kanssa. Reaktio suoritetaan inertissä liuottimessa, joka ei vaikuta lähtöaineisiin käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää kaavan IIA mukaisen lähtöaineen käytön yhteydessä esitettyä liuotinta tai lluotinseosta. Erittäin edullisesti väliaineena käytetään metanolia. Reaktiolämpöti-la voi vaihdella laajalla alalla. Yleensä voidaan työskennellä -10...+120*C:ssa, edullisesti 5...100°C:ssa, etenkin 25...80*C:ssa. Reaktioaika riippuu lämpötilasta ja reaktio kestää yleensä 12...60 tuntia, etenkin 25...55 tuntia. Erittäin edullinen reaktioaika on 36...50 tuntia.
Voidaan toimia myös siten, että kaavan XIC mukainen yhdiste muunnetaan nifedipiiniksi eristämättä samassa laitteessa.
Näin saatu nifedipiini voidaan eristää reaktioseoksesta yksinkertaisilla menetelmillä, voidaan toimia siten, että 12 92056 reaktioseos jäähdytetään, nifedipiini erotetaan suodattamalla tai linkoamalla tai nifedipiini liuotetaan lämpimään etikkahappoon, seostetaan lisäämällä vettä, pestään ja kuivatetaan. Näin saatu nifedipiini täyttää Pharmacopoeian vaatimukset.
Yleisen kaavan II mukaiset lähtöaineet ovat uusia yhdisteitä, joita ei ole vielä alalla esitetty.
Tämän keksinnön mukaisesti saadaan edelleen aikaan menetelmä yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa menetelmässä A) yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa n on 1 ja R merkitsee kaavan (a) mukaista ryhmää, 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan yleisen kaavan Ηχ-COONH4 mukaisen ammoniumsuolan (jossa kaavassa Rx on vety tai Cx_4-alkyyli) ja metanolin kanssa, tai B) yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 1 ja R merkitsee kaavan (b) mukaista ryhmää, 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R1-COONH4 mukaisen ammoniumsuolan kanssa (jossa kaavassa tähteellä Rx on yllä esitetty merkitys) isopropanolissa tai ammoniumhydroksidin kanssa metanolissa, tai C) yleisen kaavan II mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa n on 3 ja R merkitsee vetyä, 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan ammoniakin kanssa inertissä 1luottimes-sa, ja haluttaessa eristetään näin saatu yleisen kaavan II mukainen yhdiste reaktioseoksesta.
Yllä olevan menetelmän A) mukaisesti 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan yleisen kaavan R1-COONH4 mukaisen ammo-niumsuolan ja metanolin kanssa. Rx voi olla suora tai haarautunut, 1-4 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä (esim. metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli tai n-butyyli). Yleisen kaavan R1-COONH4 mukaisena ammoniumsuolana voidaan käyttää edullisesti ammoniumasetaattia. Lähtöaineena käytet- 92056 13 tyä metanolia voidaan käyttää myös edullisesti ylimääränä, jolloin se toimii myös reaktioväliaineena. Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella. Voidaan työskennellä -10...+80eC:ssa, etenkin 15...40*C:ssa. Reaktio suoritetaan suhteellisen lyhyessä ajassa, se kestää n. 1,5...7 tuntia. Haluttu kaavan IIA mukainen yhdiste saadaan erinomaisin saannoin n. 7 tunnin reaktioajassa.
Reaktio voidaan suorittaa myös jossakin toisessa inertissä liuottimessa, joka ei vaikuta lähtöaineisiin käytetyissä olosuhteissa.
Näin saatu kaavan IIA mukainen yhdiste voidaan eristää reak-tioseoksesta tunnetuilla menetelmillä. Tuote voidaan eristää hyvin yksinkertaisesti jäähdyttämällä reaktioseos, suodattamalla tai linkoamalla ja sitten pesemällä ja kuivattamalla. Voidaan myös toimia siten, että kaavan IIA mukainen yhdiste muunnetaan suoraan eristämättä nifedipiiniksi samassa laitteessa.
Menetelmän B) mukaisesti 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan kaavan R1-COONH4 mukaisen ammoniumsuolan tai am-moniumhydroksidin kanssa. Yleisen kaavan R1-COONH4 mukaisena ammoniumsuolana voidaan käyttää edullisesti ammoniumasetaat-tia. 2-nitrobentsaldehydin ja ammoniumasetaatin reaktio voidaan suorittaa käyttämällä väliaineena inerttiä liuotinta. Tähän tarkoitukseen voidaan käyttää mitä tahansa inerttiä liuotinta, joka ei vaikuta lähtöaineisiin käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Siten voidaan käyttää edullisesti polaarisia proottisia liuottimia (esim. vettä, vähintään 2 hiiliatomia sisältäviä alkoholeja, kuten etanolia tai isopropanolia, amideja, esim. formamidia tai asetamidia) tai dipolaarisia aproottisia liuottimia (esim. asetonitriiliä, asetonia, dimetyylisulfoksidia tai nitrobentseeniä). Reaktio voidaan suorittaa edullisesti käyttämällä väliaineena isopropanolia.
. voidaan toimia myös siten, että 2-nitrobentsaldehydi saate taan reagoimaan ammoniumhydroksidin kanssa. Reaktioväliaineena voidaan käyttää edullisesti metanolia.
92056 14
Menetelmän B) reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella. Reaktio voidaan suorittaa edullisesti -10... +80°C:ssa, etenkin 15...40°C:ssa. Reaktio suoritetaan suhteellisen lyhyessä ajassa ja se kestää yleensä 6...7 tuntia. Kaavan IIB mukainen yhdiste saadaan erinomaisin saannoin n.
7 tunnin reaktioajassa.
Näin saatu kaavan IIB mukainen yhdiste voidaan eristää reak-tioseoksesta tunnetuilla ja yksinkertaisilla menetelmillä, esim. kaavan IIA mukaisen yhdisteen eristyksen yhteydessä esitetyllä tavalla.
Voidaan myös toimia siten, että kaavan IIB mukainen yhdiste muunnetaan suoraan eristämättä nifedipiiniksi samassa laitteessa.
Menetelmän C) mukaisesti 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan inertissä liuottimessa ammoniakin kanssa, voidaan toimia edullisesti siten, että 2-nitrobentsaldehydin ja me-tanolin liuos saatetaan reagoimaan metanolisen ammonium-liuoksen kanssa. Reaktio voidaan kuitenkin suorittaa myös jossakin inertissä liuottimessa, joka ei vaikuta lähtöaineisiin käytetyissä reaktio-olosuhteissa. Siten voidaan käyttää kaavan IIB (menetelmä B) mukaisen lähtöaineen käytön yhteydessä esitettyjä liuottimia.
‘ Reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila^alueella. Voi daan työskennellä -10...+80°C:ssa, etenkin 15...40°C:ssa. Reaktio kestää yleensä 5...25 tuntia.
Kaavan IIC mukainen yhdiste voidaan eristää yksinkertaisilla menetelmillä, esim. menetelmän A) yhteydessä esitetyllä tavalla. Voidaan myös toimia siten, että kaavan IIC mukainen yhdiste muunnetaan nifedipiiniksi eristämättä samassa laitteessa.
On todettu, että yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erinomaisin saannoin ja niin puhtaina, että • ne voidaan muuntaa suoraan uudelleenkiteyttämättä erittäin 15 j 2uS6 puhtaaksi nifedipiiniksi, joka täyttää Pharmacopoeian vaatimukset ja laatustandardit.
Yllättäen on todettu, että jos 2-nitrobentsaldehydi saatetaan reagoimaan samassa orgaanisessa liuottimessa - metano-lissa muodostuneen yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen rakenne riippuu käytetyn ammoniakkilähteen luonteesta. Am-moniakkilähteen ja saadun yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen rakenteen välinen suhde on esitetty taulukossa I.
Taulukko I
Ammonlakkllähde Tuotteen rakenne Saanto ammoniumasetaatti IIA 98 % ammoniumhydroksidi IIB 92 % vesipit. ammoniakki IIC 75 % Käytetyt lähtöaineet (2-nitrobentsaldehydi, yleisen kaavan R1-COONH4 mukaiset ammoniumsuolat, ammoniumhydroksidi, me-tanoli) ovat kaupallisesti saatavia tuotteita.
Tämän keksinnön edut voidaan esittää tiivistettyinä seuraavasti:
Tunnetuissa menetelmissä, jotka eivät ole Hantzsch-tyyppisiä reaktioita (s.o. jos β-ketokarboksyylihappoestereiden lisäksi käytetään myös kalliimpia enamino-karboksyylihappoeste- • ' reitä), kallis enamino-karboksyylihappoesterikomponentti muodostaa tarkalleen puolet käytettyjen esterilähtöaineiden koko määrästä. Siten HU-patentissa 192,546 esitetyn menetelmän mukaisesti käytetään 1 mooli metyyli-3-aminokrotonaattia metyyliasetoasetaatin 1 moolia kohden.
Toisaalta tämän keksinnön menetelmän a) mukaisesti enamino-karboksyylihappoestereitä (metyyli-3-aminokrotonaattia) ei käytetä joko ollenkaan (kaavan IIC mukaisen lähtöaineen ollessa kyseessä) tai sen määrä on ainoastaan kuudesosa käytettyjen esterikomponenttien koko määrästä (kaavan IIB mukaisen lähtöaineen ollessa kyseessä) tai neljäsosa käytetty- 92056 16 jen esterikomponenttien koko määrästä (kaavan IIA mukaisen lähtöaineen ollessa kyseessä).
Reaktioaika on lyhyempi kuin HU-patentissa 192,546 esitetyssä menetelmässä. Tunnetun synteesin ensimmäisessä vaiheessa ylidiinijohdannaisen muodostus kestää 16 tuntia, kun taas tämän keksinnön menetelmän a) lähtöaineet muodostetaan käytännöllisesti katsoen kvantitatiivisesti ja nopeammin n. 7 tunnissa (ks. etenkin reaktiokaavioita G ja F). Yleisen kaavan II mukaisen yhdisteen muunto nifedipiiniksi vaatii suunnilleen saman ajan kuin HU-patentissa 192,546 esitetyn menetelmän toinen vaihe (ylideeni-välituotteen muunto nifedipiiniksi).
On yllättävää ja ennalta odottamatonta, että huolimatta monimutkaisesta reaktiomekanismista uusi menetelmän a) mukainen synteesi saa aikaan tällaisin erinomaisin saannoin erittäin puhdasta nifedipiiniä, joka sopii farmaseuttisiin tarkoituksiin ilman ylimääräisiä kiteytys- ja puhdistus-vaiheita.
Tämän keksinnön muut yksityiskohdat on esitetty esimerkeissä rajoittamatta suojan piiriä näihin esimerkkeihin.
Esimerkki 1
Suspensioon, jossa on 315,3 g (1 mooli) l-metoksi-l-(2'-nit-rofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaaniamiinia j a 1 1 metanolia, lisätään 348,3 g (3 moolia) metyyliasetoase-taattia ja tämän jälkeen 115,1 g (1 mooli) metyyli-3-amino-krotonaattia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 36 tunniksi, minkä jälkeen se jäähdytetään. Saostunut tuote suodate-* taan, imetään kuivaksi, liuotetaan etikkahappoon lämmittäen ja tuote seostetaan vedellä. Tuote suodatetaan, pestään me-tanolilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 572 g nifedipiiniä, saanto 82,6 %, sp. 172...174°C.
Näin saatu tuote liuotetaan kloroformiin ja alistetaan 2 tunnin ajaksi ohutkerroskromatografiaan HPTLC Kieselgel 92056 17 60-levylllä hauteessa, joka sisältää di-isopropyylieetteriä. Kromatogrammissa ei esiinny mitään ylimääräisiä (vieraita) täpliä.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: 151,1 g (1 mooli) 2-nitrobentsaldehydiä liuotetaan 250 ml:aan metanolia, minkä jälkeen lisätään sekoittaen 80 g (1,04 moolia) ammoniumasetaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 40*C:ssa 15 minuutin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa 7 tunnin ajan. Reaktioseos jäähdytetään, saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 154.5 g l-metoksi-l-(2'-nitrofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaaniamiinia, saanto 98 %, sp. 117...118*C.
Esimerkki 2 31.5 g (0,1 moolia) l-metoksi-l-(2,-nitrofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyylenimetaaniamiinia suspendoidaan 100 ml:aan metanolia. Lisätään 46,45 g (0,4 moolia) metyyliase-toasetaattia ja sitten lisätään tipoittain ammoniumhydroksidia, joka sisältää ekvivalenttisen määrän ammoniakkia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 14 tunniksi, sitten se jäähdytetään. Saostunut tuote suodatetaan, pestään kylmällä me-tanolilla ja vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 49,2 g ni-fedipiiniä, saanto 71 %, sp. I70...l72ec.
Esimerkki 3
Seokseen, jossa on 31,5 g (0,1 moolia) l-metoksi-l-(2'-nit-rofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaaniamiinia j a 68 ml metanolia, lisätään ensin 46,45 g (0,4 moolia) metyyli-asetoasetaattia ja sitten metanolista ammoniakkiliuosta, joka sisältää 1,7 g (0,1 moolia) ammoniakkia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 36 tunniksi, sitten se jäähdytetään. Saostunut tuote suodatetaan, imetään kuivaksi, liuotetaan etikkahappoon lämmittäen, seostetaan vedellä, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 51,2 g nifedi-* piiniä, saanto 74 %, sp. 171...175°C.
92056 18
Esimerkki 4
Suspensioon, jossa on 433,4 g (1 mooli) 1-(2'-nitrofenyyli)-N,N'-bis-(2'-nitrofenyyli)metyleenimetaanidiamiinia ja 1,5 1 metanolia, lisätään sekoittaen 560,6 g (5 moolia) metyyliasetoasetaattia ja 115,1 g (1 mooli) metyyli-3-aminokrotonaattia. Reaktioseos kuumennetaan kiehumaan 46 tunniksi, sitten se jäähdytetään. Saostunut tuote suodatetaan, Imetään kuivaksi, liuotetaan etikkahappoon lämmittäen, seostetaan vedellä, suodatetaan ja kuivatetaan. Näin saadaan 810,2 g nifedipiiniä, saanto 78,5 %, sp. 173...174*C.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti: a) 500 ml:aan isopropanolia lisätään ensin 151,1 g (1 mooli) 2-nitrobentsaldehydiä ja sitten 80 g (1,04 moolia) ammonium-asetaattia. Reaktioseosta sekoitetaan 40eC:ssa 15 minuutin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa 7 tunnin ajan. Reaktio-seos jäähdytetään, saostunut tuote suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 141,6 g 1—(2·-nitrofenyyli )-N,N'-bis-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaanidiamiinia, saanto 98 %, sp. 124 — 127°C.
b) Liuokseen, jossa on 15,1 g (0,1 moolia) 2-nitrobentsaldehydiä ja 40 ml metanolia, lisätään sekoittaen ammonium-hydroksidiliuos, joka sisältää 1,7 g (0,1 moolia) ammoniakkia. Liuosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 25 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään, saostunut tuote suodatetaan, pestään metanolilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 13,3 g 1-(2'-nitrofenyyli)-N,N'-bis-(2'-nitrofenyyli)metyleenimetaanidiamiinia, saanto 92 %, sp. 123...126°C.
Esimerkki 5
Suspensioon, jossa on 43,3 g (0,1 moolia) 1-(2'-nitrofenyyli )-N,N'-bis-(2'-nitrofenyyli)metyleenimetaanidiamiinia ja 140 ml metanolia, lisätään sekoittaen 69,7 g (0,6 moolia) metyyliasetoasetaattia ja 8,7 ml 25 %:sta ammoniumhydroksi-diliuosta. Reaktioseosta sekoitetaan 45*C:ssa 42 tunnin 92056 19 ajan, sitten se jäähdytetään. Saostunut tuote suodatetaan, liuotetaan etikkahappoon lämmittäen, seostetaan vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 79,0 g nifedipiiniä, saanto 76 %, Sp. 172...173°C.
Esimerkki 6 9 g (0,02 moolia) trimeeristä 2-nitrobentsaldehydi-imiiniä ja 14 g (0,12 moolia) metyyliasetoasetaattia liuotetaan 25 ml:aan metanolia. Reaktioseosta sekoitetaan keittäen 25 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään. Saostuneet kiteet liuotetaan etikkahappoon lämmittäen, seostetaan vedellä, jäähdytetään, suodatetaan, pestään vedellä ja kuivatetaan. Näin saadaan 12,4 g nifedipiiniä, saanto 60 %, sp. 170...173*C.
Lähtöaine voidaan valmistaa seuraavasti:
Liuokseen, jossa on 15,1 g (0,1 moolia) 2-nitrobentsaldehy-diä ja 40 ml metanolia, lisätään tipoittain sekoittaen meta-nolinen liuos, joka sisältää 1,7 g (0,1 moolia) ammoniakkia. Reaktioseosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 20 tunnin ajan, sitten se jäähdytetään, saostunut tuote suodatetaan, pestään metanolilla ja kuivatetaan. Näin saadaan 11,3 g trimeeristä 2-nitrobentsaldehydi-imiiniä, saanto 75,3 %, sp.
117...119*0.
Claims (10)
1. Menetelmä kaavan I ex H3 COO C ^y^\-COOCH^ «3° 4. ,,1-01¾ H mukaisen dimetyyli-1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2'-nitro-fenyyli)pyridiini-3,5-dikarbosylaatin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että saatetaan yleisen kaavan 11 Q-«*« (II) 1,02 J a U mukainen yhdiste, jossa kaavassa n on 1 tai 3; ja jos n on 1, silloin R merkitsee kaavan (a) \ /**^H “ ί3) >S=/ 0CH3 tai kaavan (b) <f3~CH"!TiH-vZ/ <b> 1)02 ]»2 mukaista ryhmää, ja jos n on 3, silloin R merkitsee vetyä, 92056 21 reagoimaan kaavan III CH3-CO-CH2-COOCH3 (III) mukaisen metyyliasetoasetaatin kanssa ja, käytettäessä kaavan (II) mukaista yhdistettä, jossa kaavassa n on 1, yleisen kaavan IV /1Kp h / z /k —. X-/ (IV) XH mukaisen aminoyhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z on kaavan (c) ch3-c=ocooch3 (c) mukainen ryhmä, k on 1 ja kumpikin symboli p on o, tai Z merkitsee hydroksianionia, k on 1 ja kumpikin symboli p on 1, tai k on 0, toinen symboleista p on 0 ja toinen on 1, inertissä liuottimessa.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan 5 - 100 °C:n, edullisesti 25 - 80 °C:n lämpötilassa.
3 O- * >-0 aio N ίί0ο N ΙΠΙ UH ]JO„ 61”' mukaista trimeeristä 2-nitrobentsaldimiiniä, s.o. yleisen kaavan II mukaista yhdistetä, jossa £ on vety ja n on 3.
3. Patenttivaatimuksen l mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään yleisen kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R on kaavan (a) mukainen ryhmä ja n on 1, J . s.o. kaavan IIA <Q-0H - H - KQ (HA, no2 92056 22 mukaista 1-metoksi-l-(2'-nitrofenyyli)-N-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaaniamiinia.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1 mooli kaavan ΙΙΆ mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaatin kanssa, jota yhdistettä on 3 moolia, ja yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z on kaavan (c) mukainen ryhmä, k = 1 ja kumpikin symboli p on 0, s.o. metyyli-3-aminokrotonaatti, jota viimeksi mainittua yhdistettä on 1 mooli.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään yleisen kaavan II mukaista yhdistettä, jossa R on kaavan (b) mukainen ryhmä ja n on 1, s.o. kaavan IIB \-CK a N - CH - N * CH-^ \ Apo2 (IIB> mukaista l-(2/-nitrofenyyli)-N,N'-bis-(2'-nitrofenyyli)-metyleenimetaanidiamiinia.
6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1 mooli kaavan IIB mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaatin kanssa, jota yhdistettä on 5 moolia, ja yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen kanssa, jossa kaavassa Z on kaavan (c) mukainen ryhmä, k on 1 ja kumpikin symboli p on 0, s.o. metyyli-3-aminokrotonaatti, jota viimeksi mainittua yhdistettä on 1 mooli.
7. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan alemmassa alifaattisessa alkoholissa, edullisesti metanolissa.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan IIC 92056 23
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 1 mooli kaavan IIC mukaista yhdistettä saatetaan reagoimaan metyyliasetoasetaatin 6 moolin kanssa.
10. Yleisen kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa kaavassa n on 1 ja 3 ja jos n on 1, silloin R merkitsee kaavan (a) ja (b) mukaista ryhmää, ja jos n on 3, silloin R merkitsee vetyä. 92056 24
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU881112A HU200320B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for production of derivatives of azometine |
| HU111188A HU201912B (en) | 1988-03-08 | 1988-03-08 | Process for producing dihydropyridine-carboxylic acid esters |
| HU111288 | 1988-03-08 | ||
| HU111188 | 1988-03-08 | ||
| HU405588A HUT54647A (en) | 1988-08-02 | 1988-08-02 | Process for producing nifedipine |
| HU405588 | 1988-08-02 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI891111A0 FI891111A0 (fi) | 1989-03-08 |
| FI891111A FI891111A (fi) | 1989-09-09 |
| FI92056B true FI92056B (fi) | 1994-06-15 |
| FI92056C FI92056C (fi) | 1994-09-26 |
Family
ID=27269951
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI891111A FI92056C (fi) | 1988-03-08 | 1989-03-08 | Menetelmä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5126457A (fi) |
| JP (1) | JPH01316358A (fi) |
| KR (1) | KR0131338B1 (fi) |
| AT (1) | AT395586B (fi) |
| AU (1) | AU615521B2 (fi) |
| BE (1) | BE1003199A5 (fi) |
| CA (1) | CA1340193C (fi) |
| CH (1) | CH677490A5 (fi) |
| CY (1) | CY1760A (fi) |
| CZ (1) | CZ285313B6 (fi) |
| DE (1) | DE3907508A1 (fi) |
| DK (1) | DK113189A (fi) |
| ES (1) | ES2012687A6 (fi) |
| FI (1) | FI92056C (fi) |
| FR (1) | FR2628421B1 (fi) |
| GB (2) | GB2216521B (fi) |
| GR (1) | GR1002248B (fi) |
| IL (1) | IL89536A0 (fi) |
| NL (1) | NL8900569A (fi) |
| PL (1) | PL159098B1 (fi) |
| SE (1) | SE469659B (fi) |
| YU (1) | YU47689B (fi) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4011695A1 (de) * | 1990-04-11 | 1991-10-17 | Bayer Ag | Verwendung von n-alkylierten 1,4-dihydropyridindicarbonsaeureestern als arzneimittel, neue verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung |
| AU640019B2 (en) * | 1990-05-22 | 1993-08-12 | Unichema Chemie Bv | Lubricants |
| DE19727350C1 (de) * | 1997-06-27 | 1999-01-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Nifedipin |
| LV12200B (lv) * | 1997-07-03 | 1999-04-20 | Gunārs DUBURS | Antidiabētisks līdzeklis |
| HUP9900353A3 (en) * | 1999-02-15 | 2002-01-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Process for producing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acids |
| CN103204814A (zh) * | 2010-09-02 | 2013-07-17 | 常州市第四制药厂有限公司 | 硝苯地平的制备及其杂质分离方法与应用 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2863920A (en) * | 1956-07-26 | 1958-12-09 | Gen Aniline & Film Corp | Process of preparing hydrobenzamide |
| DE1670827C3 (de) * | 1967-03-20 | 1974-10-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 4-(2'-Nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-dicarbmethoxy-1,4-dihydropyridin |
| DE2210667A1 (de) * | 1972-03-06 | 1973-09-20 | Bayer Ag | Kondensiert aromatisch substituierte 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS4936682A (fi) * | 1972-08-16 | 1974-04-05 | ||
| GB1409865A (en) * | 1973-02-13 | 1975-10-15 | Science Union & Cie | Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them |
| DE2335466A1 (de) * | 1973-07-12 | 1975-01-30 | Bayer Ag | Alkoxyalkyl-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DD120019A1 (fi) * | 1975-04-11 | 1976-05-20 | ||
| US4012032A (en) * | 1975-11-28 | 1977-03-15 | International Business Machines Corporation | Document reproduction having output means with plural outputs operable in a plurality of modes |
| DE2639257A1 (de) * | 1976-09-01 | 1978-03-02 | Bayer Ag | Aminoalkylidenamino-1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| ES537914A0 (es) * | 1984-11-23 | 1985-11-01 | Coma Julia Concepcio | Procedimiento de obtencion del dimetil ester del acido 1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(2-nitrofenil)-3,5-piridindicarboxilico |
| EP0191724A3 (de) * | 1985-01-15 | 1986-12-03 | Sandoz Ag | 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
| DE3501855A1 (de) * | 1985-01-22 | 1986-07-24 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | 5-aryl-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| PL141347B1 (en) * | 1985-10-10 | 1987-07-31 | Inst Przemyslu Farmaceutic | Method of obtaining chromatographically pure 4-/2-nitrophenyl/-2,6-dimethyl-3,5-dicarbomethoxy-1,4-dihydropyridine |
-
1989
- 1989-02-28 GR GR890100133A patent/GR1002248B/el unknown
- 1989-03-03 CH CH799/89A patent/CH677490A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-06 YU YU46689A patent/YU47689B/sh unknown
- 1989-03-08 DK DK113189A patent/DK113189A/da unknown
- 1989-03-08 ES ES8900848A patent/ES2012687A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 DE DE3907508A patent/DE3907508A1/de not_active Withdrawn
- 1989-03-08 US US07/321,293 patent/US5126457A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 CA CA000593128A patent/CA1340193C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 IL IL89536A patent/IL89536A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 FR FR8903043A patent/FR2628421B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-08 CZ CS891454A patent/CZ285313B6/cs unknown
- 1989-03-08 SE SE8900813A patent/SE469659B/sv not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 PL PL1989278134A patent/PL159098B1/pl unknown
- 1989-03-08 GB GB8905270A patent/GB2216521B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-03-08 AT AT0052589A patent/AT395586B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 BE BE8900247A patent/BE1003199A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 JP JP1053968A patent/JPH01316358A/ja active Pending
- 1989-03-08 KR KR1019890002844A patent/KR0131338B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 AU AU31129/89A patent/AU615521B2/en not_active Ceased
- 1989-03-08 FI FI891111A patent/FI92056C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-08 NL NL8900569A patent/NL8900569A/nl not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-04-24 GB GB9108770A patent/GB2243608B/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-15 CY CY176094A patent/CY1760A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8148530B2 (en) | Process for the preparation of 3.7-diazabicyclo[3.3.1] nonane compounds | |
| US20020068831A1 (en) | Intermediate for the synthesis of amlodipine, a process for the preparation there and corresponding use | |
| FI92056B (fi) | Menetelmä 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4600778A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| EP1212321B1 (en) | Intermediates for the production of naphthyridine-3-carboxylic acid derivatives | |
| IL116384A (en) | Iliden assemblies and their preparation | |
| US5728834A (en) | Process for preparation of 4-aryl-1,2,4-triazol-3-ones | |
| US5216157A (en) | 1,4,Dihydro-pyridine intermediates | |
| US6316628B1 (en) | L-tartrate of trans-(-)-4-(4-fluorophenyl)-3-hydroxymethylpiperidine compound and process for preparing the same | |
| CA2215837C (en) | Dimethylamine benzoate or p-anisate catalysed process for the preparation of 4-(nitrophenyl)-dihydropyridines | |
| JP3851368B2 (ja) | 置換キナゾリン− ２，４− ジオンの製法 | |
| RU2059610C1 (ru) | Способ получения 3-арил-6-ариламиноантрапиридонов | |
| AU2004203941A1 (en) | Process for preparing substituted imidazole derivatives and intermediates used in the process | |
| HU201752B (en) | Process for producing 1-acyl-2-pyrazoline derivatives | |
| PL162965B1 (pl) | Sposób wytwarzania 1,4-dlhydro-2,6-dwumetylo-4- [2’-nltrofenylo]-plrydynodwukarboksylanu-3,5-dwumetylu | |
| US20040039203A1 (en) | Process for the preparation of 1,5-disubstituted-3-amino-1,2,4,-triazoles and substituted aminoguanidines as intermediate compounds | |
| IE57630B1 (en) | Process for the preparation of unsymmetrical 1,4-dihydro-pyridinedicarboxylic esters | |
| JPH01250355A (ja) | １―アシル―２―ピラゾリン誘導体の製造法 | |
| DD283607A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 1,4-dihydro-pyridin-derivaten | |
| JPS6328064B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYOER |