PL162965B1 - Sposób wytwarzania 1,4-dlhydro-2,6-dwumetylo-4- [2’-nltrofenylo]-plrydynodwukarboksylanu-3,5-dwumetylu - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania l,4-dihydro-2,6- dwumetylo-4-[2'-nitrofenylo]-pirydynodwukarboksylanu-3,5-dwumetylu o wzorze przedstawionym na rysunku przez poddanie w jednym etapie 2-nitrobenzaldehydu reakcji z acetooctanem m etylu o w zorze CH 3-C O -CH 2- -COOCH3, w obecności wodnego roztworu wodorotlenku am onu i obojętnego rozpuszczalnika, znamienny tym, ze reakcję prowadzi się w tem peraturze 101-120°C, pod ciśnieniem 2,0-105 - 6,0-105 Pa.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-[2'-nitrofenylo]-pirydynodwukarboksylanu-3,5-dwumetylu o wzorze przedstawionym na rysunku, który w dalszym tekście będzie nazwany „nifedypiną“, który jest użyteczny przy wytwarzaniu środków przeciw nadciśnieniu.

Wiadomo, że nifedypina jest cennym antagonistą wapnia, szeroko używanym w leczeniu nadciśnienia różnego typu i chorób mięśnia sercowego (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3485 847).

Znanych jest kilka sposobów wytwarzania nifedypiny. A. Hantzach [Justus Liebigs Annalen der Chemie 215, 1 (1882)] opisał ogólną metodę wytwarzania pochodnych 1/4-dihydropirydyny przez reakcję aldehydu z estrem kwasu 3-ketokarboksylowego w obecności nadmiaru amoniaku. Reakcę tę ilustruje schemat 1 na rysunku.

Dalszy, ogólny sposób A. Hantzacha-Bayera [C. Beyer, Ber. Otach. Chem. Ges. 24, 1662 (1891)] przedstawia schemat 2 na rysunku. Zgodnie z tym sposobem aldehyd poddaje się reakcji z dwoma równowżnikami estru kwasu enaminokarboksylowego. E. Knoevenagel [Ber. Otach. Chem. Ges. 31, 743 (1898)]opisali reakcję estrów kwasu ylidenokarboksylowego i estrów kwasu enaminokarboksylowego. Reakcję tę ilustruje schemat 3 na rysunku.

Η. H. Fox i wsp. [J. Org. Chem. 16, 1259 (1951)] badali reakcję aldehydów, estrów kwasu

3-ketokarboksylowego i estrów kwasu enaminokarboksylowego, którą ilustruje schemat 4 na rysunku.

Zgodnie z opisem patentowym RFN DOS nr 2 117 571 dihydropirydyny wytwarza się przez reakcję acetooctanu nitrofenylobenzylidenu z estrem kwasu /)-aminokrotonowego lub z amoniakiem i acetooctanem. Reakcję tę przedstawia schemat 5 na rysunku.

Omówione wyżej sposoby były stosowane do wytwarzania nifedypiny. Tak więc według opisu patentowego RFN nr 1 670 827 nifedypinę wytwarza się przez reakcję 2-nitrobenzaldehydu z acetooctanem metylu w metanolu, w obecności nadmiaru amoniaku. Reakcja ta daje jednak czerwonobrązową nifedypinę zanieczyszczoną licznymi produktami ubocznymi. Węgierski opis patentowy nr 192 546 zawiera krytyczne omówienie tego procesu, w którym podano, że porównawczy przykład 1 opisu patentowego RFN nr 1 670 827 dał jako produkt nifedypinę zanieczyszczoną siedmioma produktami ubocznymi.

Węgierski opis patentowym nr 192546 dotyczy zmodyfikowanej i ulepszonej postaci wspmnianej wyżej syntezy Knoevenagela, zastosowanej do wytwarzania symetrycznych 1,4-dihydropirydynodwukarboksylanów, w tej liczbie nifedypiny.

162 965

W pierwszym etapie syntezy 2-nitrobenzaldehyd poddaje się reakcji z acetooctanem metylu w obecności katalitycznej ilości (0,01-0,7 mola na 1 mol acetooctanu metylu) octanu piperydyny i otrzymuje się 2-nitrobenzylidenoacetooctanu metylu z wysoką wydajnością, wynoszącą około 97%. Produkt ten poddaje się po lub bez wyodrębniania reakcji z 3-aminokrotonianem metylu. Wydajność drugiego etapu wynosi 87%, a całkowita wydajność obu etapów sięga 84,4%. Zgodnie z ujawnieniem w cytowanym, węgierskim opise patentowym chromatogram cienkowarstwowy otrzymanej w ten sposób nifedypiny nie wykazał istnienia produktów ubocznych (płytka typu Mercka powleczona żelem krzemionkowym, rozwijanie chromatogramu mieszaniną 3:2:5 chloroform, aceton i eter naftowy).

W toku wcześniejszych badań, zwłaszcza w przypadku syntezy typu Hantzscha, stwierdzono, że jeżeli w całym okresie reakcji obecny jest wolny amoniak, to mogą występować niepożądane reakcje i mogą tworzyć się produkty uboczne zanieczyszczające produkt końcowy. Jako, że wymagania farmakopei wobec nifedypiny są bardzo wysokie, a normy jakościowe dla leków rosną coraz bardziej, istnieje paląca potrzeba wytwarzania nifedypiny o wysokiej czystości, wolnej od zanieczyszczeń.

Stosowany w skali przemysłowej proces według węgierskiego opisu patentowego nr 192546 ma szereg wad. Z ekonomicznego punktu widzenia jest niekorzystne, że połowa ilości składnika estrowego używanego w reakcji pochodzi z kosztownego 3-aminokrotonianu metylu. Dalszą wadą jest długi łączny czas reakcji. W pierwszym czas tworzenia się 2-nitrobenzylidenoacteooctanu metylu wynosi do 16 godzin, natomiast w drugim etapie, w którym ten związek ylidenowy jest przekształcany w nifedypinę, reakcja trwa 36 godzin. Tak więc łączny czas reakcji wynosi 52 godziny. Stosowany 3-aminokrotonian metylu musi być wytwarzany oddzielnie i jest bardziej kosztowny.

Celem wynalazku jest znalezienie ekonomicznego sposobu wytwarzania nifedypiny w skali przemysłowej, w którym czas reakcji byłby krótszy a otrzymywałoby się czysty, wolny od zanieczyszczeń produkt.

Sposób według wynalazku nadaje się do ekonomicznego i wysoce wydajnego w skali przemysłowej wytwarzania nifedypiny o wysokiej czystości.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku wytwarzanie l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-(2'nitrofenylo)-pirydynodwukarboksylanu-3,5 dwumetylu o wzorze przedstawionym na rysunku polega na poddaniu reakcji 2-nitrobenzaldehydu i acetylooctanu metylu o wzorze CH3-CO-CH2COOCH3 i wodnego roztworu wodorotlenku amonu, w obecności obojętnego rozpuszczalnika w jednym etapie, w temperaturze 101-120°C, pod ciśnieniem 2,0 · 10⁵ - 6,0 · 10⁵ Pa.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku nifedypinę wytwarza się więc w reakcji 2nitrobenzaldehydu z acetooctanem metylu o wzorze CH3-CO-CH2-COOCH3 i wodnym roztworem wodorotlenku amonu prowadzonej w określonych wyżej warunkach.

Stwierdzono, że jeżeli 2-nitrobenzaldehyd, acetooctan metylu i wodorotlenek amonu reagują w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego pod ciśnieniem 2,0·10⁵ - 6,0· 10⁵Pa, w temperaturze 101-120^oC, to reakcja zachodzi w jednym etapie bardzo szybko, w bardzo krótkim czasie i otrzymuje się czysty produkt, który spełnia wymagania farmakopei bez oczyszczania.

Na podstawie wiadomości ze stanu techniki nie można było tego przewidzieć i jest zaskakujące, że reakcja daje produkt tak wysoce czysty z amoniakiem pod ciśnieniem i w temperaturze 1O1-120°C. Nieoczekiwanie stwierdzono, że podwyższenie temperatury do podanego wyżej zakresu prowadzi do biegu głównej reakcji tworzenia się nifedypiny z odpowiednią szybkością, przy czym reakcje uboczne, dające uboczne produkty nie są przyspieszane, a nawet praktycznie nie zachodzą w tak krótkim czasie trwania reakcji. Szczególnie zaskakujące jest to, że w obecności amoniaku uboczne produkty, takie jak odpowiednio struktury dwuamidowe lub jednoamidowe nie tworzą się, a nawet wtedy, gdy reakcję prowadzi się w obecności znacznego nadmiaru amoniaku (2,0 mole).

Zgodnie ze sposobem według wynalazku w procesie stosuje się korzytsnie 2-4 moli acetooctanu metylu i 1-3 moli amoniaku (w postaci wodnego roztworu wodorotlenku amonu) na 1 mol 2-nitrobenzaldehydu. Szczególnie korzystnie 2,2-3,5 mola acetooctanu metylu i 1,04-2,00 moli wodnego roztworu wodorotlenku amonu stosuje się na 1 mol 2-nitrobenzaldehydu. Stężenie roztworu wodorotlenku amonu może wynosić w stosunku wagowym 20-30%, korzystnie 25%.

162 965

Proces jest jednoetapową reakcją, w której 3-aminokrotonian metylu nie jest potrzebny. Reakcję prowadzi się w obecności obojętnego rozpuszczalnika organicznego, stosując korzystnie niższy alkohol alifatyczny, zwłaszcza metanol.

Zgodnie ze szczególnie korzystnym procesem realizacji sposobu według wynalazku mieszaninę 2-nitrobenzaldehydu, acetooctanu metylu, wodnego roztworu wodorotlenku amonu i obojętnego rozpuszczalnika organicznego, korzystnie metanolu, ogrzewa się do temperatury 101-120°C, pod ciśnieniem. Stosuje się ciśnienie 2,0 · 10^s - 6,0 · 10⁵ Pa, zwłaszcza 2,0 · 10° - 3,0 · 10^e Pa, a zwłaszcza proces prowadzi się w temperaturze 101^H05°C i pod ciśnieniem 2· 10⁵--2,5· 10⁸Pa. Reakcja następuje w bardzo krótkim czasie i trwa 2-5 godzin.

Mieszaninę reakcyjną obrabia się w bardzo prosty sposób. Po zakończeniu reakcji trwającej kilka godzin w temperaturze 101-120°C chłodzi się mieszaninę reakcyjną, zwykle do temperatury 0-5°C, i wyodrębnia się wytrąconą nifedypinę przez odsączenie lub odwirowanie i przemycie osadu metanolem. Otrzymany w ten sposób produkt spełnia wymagania farmakopei i żadne dalsze oczyszczanie nie jest potrzebne.

Sposób według wynalazku jest wysoce przydatny do stosowania w skali przemysłowej.

Zalety sposobu według wynalazku mogą być następująco podsumowane:

— reakcja jednoetapowa, — bardzo krótki czas reakcji rzędu kilku godzin, — nie używa się 3-aminokrotonianu metylu, — bardzo wysokie wydajności, — wysoka czystość.

Jest nieoczekiwane, że w warunkach stosowanych w reakcji amoniak nie wywołuje niepożądanych reakcji ubocznych i nie tworzą się produkty uboczne, takie jak struktury dwuamidowe lub jednoamidowe. Te reakcje uboczne są tłumione nawet wtedy, gdy reakcję prowadzi się w obecności dużego nadmiaru amoniaku.

Dalsze szczegóły sposobu według wynalazku można znaleźć w przykładach.

Przykład I. Do szklanego reaktora o pojemności 1 litra odważono 60,4g (0,4 mola) 2nitrobenzaldehydu, 102,1 g (0,88 mola) acetooctanu metylu, 28,25 g (0,415 mola) 25% wodnego roztworu wodorotlenku amonu i 150 ml metanolu. Reaktor zamknięto i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do wrzenia w temperaturze 101-103°C i pod ciśnieniem 2,0 · 10⁵ - 2,5 · 10⁵ Pa w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0-5°C, wytrącony produkt odsączono i przemyto metanolem. W ten sposób otrzymano 110,5 g nifedypiny, wydajność 79,8%, temperatura topnienia 171,5-175°C.

Metodą chromatografii cienkowarstwowej nie wykryto produktów ubocznych. TLC prowadzono na znajdujących się w handlu płytkach Mercka pokrytych żelem krzemionkowym. Do rozwijania chromatogramu używano mieszaninę 3:2:5 chloroformu, acetonu i eteru naftowego. Według bardziej nowoczesnej analizy HPLC (USP XXI, Supplement 3, strona 2018, ważny od 1 stycznia 1986) zawartość nifedypiny w produkcie wynosi 98,39%. Jakość produktu spełnia wymagania farmakopei dez dalszego oczyszczania.

Przykład II. Postępowano tak jak w przykładzie I z tym wyjątkiem, że reakcję prowadzono w temperaturze 120°C i pod ciśnieniem 6,0· 10⁵Pa w ciągu 5 godzin. W ten sposób otrzymano 110,7 g nifedypiny, wydajność 80,0%, temperatura topnienia 172-175°C. Produkt spełnia wymagania farmakopei St. Zjedn. Ameryki XXI bez oczyszczania.

Przykład III. Postępowano tak jak w przykładzie I z tym wyyątkiem, że stosowano 0,4 mole 2-nitrobenzaldehydu, 0,8 mola 25% wodnego roztworu wodorotlenku amonu i 0,88 mola acetooctanu metylu. W ten sposób otrzymano 111,4 g nifedypiny, wydajność 80,5%, temperatura topnienia 172-175°C. Produkt spełnia wymagania Farmakopei St. Zjedn. Ameryki XXI bez dalszego oczyszczania.

Przykład IV. Postępowano takjak w przykładzie Iz tym wyjątkiem, że stosowano 0,4 mola 2-nitrobenzaldehydu, 0,415 mola 25% wodnego roztworu wodortlenku amonu i 1,40 mola acetooctanu metylu. W ten sposób otrzymano 112,1 g nifedypiny, wydajność 81%, temperatura topnienia 172-175°C. Produkt spełnia wymagania Farmakopei St. Zjedn. Ameryki XXI bez dalszego oczyszczania.

162 965

Przykład V. Do 250 litrowego, emaliowanego autoklawu odważono 25kg (0,165 kmola) 2-nitrobenzaldehydu, 53 kg (0,456 kmola) acetooctanu metylu, 16 kg (0,235 kmola) 25% wodnego roztworu wodorotlenku amonu i 80 litrów metanolu. Autoklaw zamknięto i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 101-103°C pod ciśnieniem 2,0* 10® - 2,2* 10®Pa w ciągu 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie do temperatury 0-5°C, wytrąconą nifedypinę odsączono i przemyto metanolem. W ten sposób otrzymano 44,4 kg nifedypiny, wydajność 77,5%, temperatura topnienia 171,5-175°C. Według TLC produkt był jednolity według HPLC zawartość nifedypiny wynosiła 98,2%. Produkt był zgodny z wymaganiami Farmakopei St. Zjedn. Ameryki XXI bez dalszego oczyszczania.

Wzór

R-CHO + Rf CO-CHg COOR₂ + R,- C-CI+COOR2 ńH₂

Schemat 4

J£CCC

R

R coor₂

N^~ ^R.

H

R-CH°C<

COOR,

OCCH3

Schemat 5

R-CHO + 2R, CO-CH2 C^OO^^2+f^l^-^f¥^3OC^Y'^tYa»R²

Schemat 1

R.

R-CHO 4 2R_rC=CH-^COOR2 Λη₂

Schemat 2 ^R1 TT ^R1 H

R + RfC*CH-C00R₂WOR^{2 1} i ² -R, nh

Schemat 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena I^{0 000} zł

Claims (2)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania l,4-dihydro-2,6-dwumetylo-4-[2'-nitrofenylo]-pirydynodwukarboksylanu-3,5-dwumetylu o wzorze przedstawionym na rysunku przez poddanie w jednym etapie 2nitrobenzaldehydu reakcji z acetooctanem metylu o wzorze CH3-CO-CH2-COOCH3, w obecności wodnego roztworu wodorotlenku amonu i obojętnego rozpuszczalnika, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w temperaturze 101-120°C, pod ciśnieniem 2,0 · 10® - 6,0 · 10® Pa.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze 101-105°C i pod ciśnieniem 2,0 · 10® - 2,5 · 10® Pa.