KR900009008B1 - 비대칭 1,4-디하이드로피리딘디카복실산 에스테르의 제조방법 - Google Patents

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바이엘 아크티엔게젤샤프트
칼-루드빅 슈미트, 하인즈-게르드 뮬러
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Abstract

내용 없음.

Description

비대칭 1,4-디하이드로피리딘디카복실산 에스테르의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅰ)의 비대칭 1,4-디하이드로피리딘의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서, R은 니트로 및 염소 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 일 또는 이치환된 페닐 라디칼을 나타내고 ; R1은 C1-C4-알콕시 그룹에 의해 임의 치환된C1-C4-알킬 라디칼을 나타내며 ; R2는 C1-C4-알콕시 그룹, 트리풀루오로메틸 그룹 또는 라디칼[C6H5CH2][CH3]N에 의해 임의 치환된C1-C12-알킬 라디칼을 나타내고 ; 라디칼 R1 및 R2는 동일하지 않다.
본 발명 화합물의 여러 가지 제조방법은 이미 밝혀져 있다.
예를 들면 DE-AS(독일연방공화국 공개공보) 제2,117,573호에는 알데하이드를 케토카복실산 및 엔아미노카복실산 에스테르와 반응시켜 비대칭 디하이드로 피리딘을 일단계 공정으로 제조하는 방법이 기술되어 있다.
알데하이드 및 케토카복실산 에스테르로부터 제조될 수 있는 일리덴-β-케토카복실산 에스테르는 순수한 형태로 분리하기가 매우 어렵고 수율이 매우 낮으므로 이단계 공정은 바람직하지 않은 것으로 여겨진다.
그러나 디하이드로피리딘의 일단계 제조공정은 정제공정에 의해서만 어렵게 제거할 수 있는 불순물을 생성시킴이 밝혀졌다.
비대칭1,4-디하이드로피리딘 약제로 사용하려면 이들 화합물을 고순도로 사용할 수 있도록 할 필요가 있다. 예를 들면, 미합중국 특허 제3,485,847호의 방법에 따라 4-(2'-니트로페닐)-2,6-디메틸-3,5-디카보에톡시-1,4-디하이드로피리딘을 제조할 경우, 7개의 부산물이 박층 크로마토그래피에 의해 검출될 수있다.
따라서, 본 발명은 용매중에서 아민의 아세테이트 염 촉매량의 존재하에 -10 내지 100℃의 온도에서 일반식(Ⅵ) 또는 (Ⅶ)의 케토카복실산 에스테르와 일반식RCHO의 알데하이드를 반웅시켜 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 일리덴 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(II) 또는 (III)의 일리덴 화합물을 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 엔아민 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 비대칭 1,4-디하이드로피리딘을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
상기식에서, R, R1및 R2는 상기한 바와 같다.
언급할 수 있는 바람직한 아민의 아세테이트 염은 피페리딘 또는 알킬피페리딘 아세테이트, 모르폴린 또는 알킬모르폴린 아세테이트, 피페라진 또는 알킬피페라진 아세테이트 및 피롤리딘 또는 알킬피롤리딘 아세테이트이다. 특히 피페리딘 아세테이트를 언급할 수 있다. 촉매중의 알킬 라디칼은 탄소수사 1 내지 4인 것이 바람직하다.
사용되는 용매는 메탄올, 에탄올 및/또는 이소-프로판올과 같은 지방족 알코올이 바람직하다. 바람직한 반응온도는 20 내지 60℃이다.
촉매를 바람직하게는 일리덴 화합물 몰당 0.01 내지 0.7몰, 특히 바람직하게는 0.02 내지 0.2몰, 더욱 바람직하게는 0.04 내지 0.2몰의 양으로 가한다.
일반식(Ⅳ)의 케토카복실산 몰당 알데하이드 1 내지 2몰, 특히 1몰을 사용하는 것이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)에서 R은 바람직하게는 2-또는 3-니트로페닐 라디칼, 2-또는 3-클로로페닐 라디칼 또는 2,3-디클로로페닐 라디칼을 나타내고 ; R1은 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이스부틸, 또는 프로폭시에틸 라디칼을 나타내며 ; R2는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, n-데실, 메톡시에틸, 프로폭시에틸, 트리플루오로메틸 또는 라디칼[C6H5CH2][CH3]N을 나타낸다.
일반식 (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)의 일리덴 화합물의 일반식(Ⅳ) 또는 (Ⅴ)의 엔아민 화합물과의 반응 공정은 -10 내지 130℃, 바람직하게는 50 내지 100℃의 온도에서 수행한다.
일리덴 화합물 몰당 엔아민 화합물 1 내지 1.5몰, 특히 바람직하게는 1 내지 1.3몰, 더욱 특히 바람직하게는 1 내지 1.2몰을 사용하는 것이 바람직하다.
특정한 태양에 따라, 결정성 일리덴 화합물을 반응용기에 남겨서 직접 엔아민 화합물과 반응시킨다.
매우 놀랍게도 언급한 촉매 존재하의 본 발명에 따른 반응공정으로 일리덴-3-케토카실식산 에스테르가 고순도와 우수한 수율로 제조되며 매우 용이하게 분리될 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
또한, 놀랍게도 1,4-디하이드로피리딘 화합물이 이와 같이 고순도로 제조되고 전술한 방법으로 분리될 수 있음도 밝혀졌다. 추가의 정제공정을 거치지 않아도 상기 화합물에는 부산물이 포함되어 있지 않다.
본 발명에 따른 제조방법은 다수의 이점을 지니고 있다.
따라서, 수율이 공지된 방법에 의한 수율보다 더 높고, 분리된 생성물을 추가로 정제하지 않아도 된다.
본 발명을 하기의 실시예로 더욱 상세히 설명한다.
[실시예 1]
a) 일리덴카복실산 에스테르
다음 순서로 80g(0.5몰)의 2-메톡시에틸아세토아세테이트, 7.5g(0.5몰)의 3-니트로벤즈알데하이드, 1.8g(0.03몰)의 빙초산 및 2.5g(0.03몰)의 피페리딘을 실온에서 교반하면서 325㎖의 이소프로파놀에 가한다.
이 혼합물을 40℃로 가온하고, 이 온도에서 30분 동안 방치시킨다.
이어서 20℃로 냉각시키고 16시간동안 교반한다. 그 후에 0℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간동안 교반 한다. 이어서 흡인법으로 상등액을 제거하고, 결정을 166㎖의 빙냉 이소프로파놀로 세척한다.
생성된 2-메톡시에틸 2-(3-니트로벤질리덴)아세토아세테이트를 b)에서와 같이 동일 용기에서 즉시 반응시킨다.
2-메톡시에틸 2-(3'-니트로벤질리덴)아세토아세테이트를 분리하고 건조시키면, 융점 68 내지 72℃의 연갈색 결정 132g(이론 수율의 90%)이 수득된다.
0.03몰의 피페리딘 아세테이트 대신 다른 양의 촉매를 사용하면 반응시간이 달라지며 그때 다음 수율이 수득된다 :
양 수율(%)
0.09몰 90.5
0.25몰 88.5
b) 270㎖의 이소프로파놀 및 64.4g(0.45몰)의 이소프로필 3-아미노크로토네이트를 a)의 방법에 따라 제조하여 이소프로파놀로 적셔진 2-메톡시에틸 2-(3'-니트로벤질리덴)아세토아세테이트에 가한다. 이 혼합물을 환류 온도(83℃)로 가열하고 이 온도에서 24시간동안 방치한다.
0℃로 냉각시킨후, 생성된 결정을 분리하고, 86㎖의 이소프로파놀로 세척한 다음 흡인 건조시킨다.
융점 122 내지 127℃의 3-이소프로필, 5-(2-메톡시)-에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-3,5-피리딘 디카복실레이트 173.2g(이론치의 92%)를 수득한다.
머크 실리카겔 도포된 폴레이트상의 박층 크로마토그래피(이동상 : 클로로포름 : 아세톤 : 석유에테르=3 : 2 : 5)로 부산물이 없음을 확인하였다.
[실시예 2]
실시예 1과 유사하게 실시예 1a)의 방법에 따라 제조된 에틸 2-(3'-니트로벤질리딘)아세토아세테이트를 메틸2-아미노크로토네이트와 함께 환류하에 10시간동안 에탄올 용액중에 가열한다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 이 온도에서 16시간동안 방치한다. 5℃로 냉각시킨 후에 생성된 융점 159℃의 3-메틸, 5-에틸 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(3'-니트로페닐)-3,5-피리딘 디카복실레이트 결정을 수득한다.(수율 : 이론치의 83%).
[실시예 3]
a) 일리덴카복실산 에스테르
다음 순서로 58g(0.5몰)의 메틸 아세토아세테이트, 82.5g(0.5몰)의 2,3-디클로로벤즈하이드, 1.8g(0.03몰)의 빙초산 및 2.5g(0.03몰)의 피페리딘을 실온에서 교반하면서 325㎖의 이소프로파놀에 가한다.
이혼합물은 40℃로 가온하고, 이 온도에서 30분동안 방치한다. 이어서 20℃로 냉각시키고 16시간동안 교반한다. 그 후에 0℃로 냉각시키고 이 온도에서 1시간동안 교반한다. 생성된 메틸 2-(2,3-디클로로벤질리덴)아세토아세테이트를 b)에서와 같이 동일 용기에서 즉시 반응시킨다.
b) 270㎖의 이소프로파놀 및 58.1g(0.45몰)의 에틸 3-아미노크로토네이트를 a)의 방법에 따라 제조하여 이소프로파놀로 적셔진 메틸2-(2,3-디클로로벤질리덴)아세토를 가한다. 이 혼합물을 환류 온도(83℃)로 가열하고 이 온도에서 24시간동안 방치한다. 0℃로 냉각시킨 후, 생성된 결정을 분리하고, 86㎖의 이소프로파놀로 세척한 다음 흡인 건조시킨다.
융점 146℃의 3-메틸, 5-에틸, 1,4-디하이드로-2,6-디메틸-4-(2,3-디클로로페닐)-3,5-피리딘 디카복실레이트 138g(이론치의 80%)을 수득한다.

Claims (8)

  1. 용매중에서 아민의 아세테이트 염 촉매량의 존재하에 -10 내지 100℃의 온도에서 일반식(Ⅳ)의 케토카복실산 에스테르와 일반식 RCHO의 알데하이드를 반응시켜 일반식(Ⅱ)의 일리덴 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅱ)의 일리덴 화합물을 일반식(Ⅴ)의 엔아민 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 비대칭 1,4-디하이드로피리딘을 제조하는 방법.
    Figure kpo00003
    Figure kpo00004
    상기식에서, R은 니트로 및 염소 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 일 또는 이치환된 페닐 라디칼을 나타내고 ; R1은 C1-C4-알콕시 그룹에 의해 임의로 치환된 C1-C4-알킬 라디칼을 나타내며 ; R2는 C1-C4-알콕시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 라디칼[C6H7CH2][CH3]N에 의해 임의 치환된 C1-C12-알킬 라디칼을 나타내고 ; 라디칼 R1및 R2는 동일하지 않다.
  2. 제1항에 있어서, 반응을 20 내지 60℃에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 일리덴 화합물 몰당 촉매 0.01 내지 0.7몰을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 일리덴 화합물 몰당 촉매 0.02 내지 0.2몰을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 일리덴 화합물 몰당 촉매 0.04 내지 0.2몰을 사용함을 특징으로하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 케토카복실산 에스테르 몰당 알데하이드 1 내지 2몰을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 케토카복실산 에스테르 몰당 알데하이드 1몰을 사용함을 특징으로 하는 방법.
  8. 용매중에서 아민의 아세테이트 염 촉매량의 존재하에 -10 내지 100℃의 온도에서 일반식(Ⅶ)의 케토카복실산 에스테르와 일반식RCHO의 알데하이드를 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 일리덴 화합물을 제조함을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲ)의 일리덴 화합물을 일반식(IV)의 엔아민 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ)의 비대칭 1,4-디하이드로 피리딘을 제조하는 방법.
    Figure kpo00005
    Figure kpo00006
    상기식에서, R은 니트로 및 염소 중에서 선택된 치환체에 의해 임의로 일 또는 이치환된 페닐 라디칼을 나타내고 ; R1은 C1-C4-알콕시 그룹에 의해 임의 치환된 C1-C4- 알킬 라디칼을 나타내며 ; R2는 C1-C4-알콕시 그룹, 트리플루오로메틸 그룹 또는 라디칼[C6H5CH2][CH3]N에 의해 임의 치환된 C1-C12-알킬 라디칼을 나타내고 ; 라디칼 R1및 R2는 동일하지 않다.
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