BE900511A

BE900511A - Procede de preparation d'esters d'acides 1,4-dihydro-pyridine-dicarboxyliques dissymetriques.

Info

Publication number: BE900511A
Application number: BE0/213599A
Authority: BE
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1984-09-06
Filing date: 1984-09-06
Publication date: 1985-03-06

Abstract

Procédé de préparation de 1,4-dihydro-pyridines dissymétriques de formule (I) : ou les radicaux R1 et R2 ne sont pas identiques, en faisant réagir un composé ylidène avec un composé d'énamine. On prépare le composé ylidène en faisant réagir un ester d'acide cétocarboxylique avec un aldéhyde dans un solvant en présence de quantités catalytiques de sels acétates d'amines à des températures de -10 à 100 degrés C.

Description


  "Procédé de préparation d'esters d'acides 1,4-dihydro-pyridine-dicarboxyliques dissymétriques". 

  
La présente invention concerne un procédé chimiquement particulier pour la préparation d'esters d'acides 1,4-dihydro-pyridine-dicarboxyliques dissymétriques connus.

  
Plusieurs procédés pour leur préparation sont déjà connus.

  
C'est ainsi que, par exemple, dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DE-AS 2.117.573, on décrit la préparation, à une étape, de dihydro-pyridines dissymétriques par réaction d'aldéhydes avec des acides céto-carboxyliques

  
et des esters d'acides énamino-carboxyliques. Dans

  
un procédé à deux étapes, on rencontre des inconvénients, car il est très difficile d'isoler les esters d'acides ylidène-B-cétocarboxyliques pouvant être préparés à partir d'aldéhydes et d'esters d'acides cétocarboxyliques et, très souvent, cette isolation n'est obtenue qu'avec de faibles rendements sous

  
forme pure.

  
Toutefois, on a constaté que la préparation de dihydro-pyridines en une étape conduisait à des impuretés qui ne peuvent être éliminées que difficilement par des procédés de purification.

  
En ce qui concerne l'utilisation des 1,4dihydro-pyridines dissymétriques comme médicaments, après comme avant, il est nécessaire que ces composés soient disponibles avec un haut degré de pureté.

  
C'est ainsi que, par exemple, lors de la préparation de la 4-(2'-nitrophényl)-2,6-diméthyl-3,5-dicarbéthoxy1,4-dihydro-pyridine conformément au brevet des EtatsUnis d'Amérique 3.485.847, par chromatographie sur couche mince, on a pu constater sept sous-produits. 

  
En conséquence, l'invention concerne un procédé de préparation de 1,4-dihydro-pyridines dissymétriques de formule I :

  

 <EMI ID=1.1> 


  
dans laquelle

  
R représente un groupe phényle qui est éventuellement

  
substitué une ou deux fois par un groupe nitro et/ou par un atome de chlore,

  
R1 représente un groupe alkyle en C1-C4qui est éventuellement substitué par un groupe alcoxy en

  
 <EMI ID=2.1> 

  
R2 représente un groupe alkyle en C-C.p qui est éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C4, par un groupe trifluorométhyle ou par le

  
 <EMI ID=3.1> 

  
R2 n'étant pas identiques,

  
par réaction d'un composé ylidène répondant à la formule II ou III :

  

 <EMI ID=4.1> 


  
avec un composé d'énamine répondant à la formule IV ou V :

  

 <EMI ID=5.1> 
 

  
ce procédé étant caractérisé en ce qu'on prépare les composés ylidène répondant à la formule II ou III par réaction d'un ester d'acide céto-carboxylique

  
de formule VI ou VII :

  

 <EMI ID=6.1> 


  
avec un aldéhyde de formule RCHO dans un solvant,

  
en présence de quantités catalytiques de sels acétates d'amines à des températures de -10[deg.]C à 100[deg.]C.

  
Comme sels acétates d'amines, on mentionnera, de préférence : l'acétate de pipéridine ou d'une alkyl-pipéridine, l'acétate de morpholine ou d'une alkyl-morpholine, l'acétate de pipérazine ou d'une alkyl-pipérazine, de même que l'acétate de pyrrolidine ou d'une alkyl-pyrrolidine. On mentionnera, en particulier, l'acétate de pipéridine. Les groupes alkyle des catalyseurs comportent, de préférence, 1 à 4 atomes de carbone.

  
Comme solvants, on utilise, de préférence, des alcools aliphatiques tels que le méthanol, l'éthanol et/ou l'isopropanol. Les températures réactionnelles se situent, de préférence, entre 20 et 60[deg.]C.

  
Le catalyseur est ajouté, de préférence,

  
en quantités de 0,01 à 0,7 mole et, de manière particulièrement préférée, en quantités de 0,02 à 0,2 mole, en particulier, de 0,04 à 0,2 mole par mole des composés ylidène.

  
Par mole d'acide céto-carboxylique de formule IV, on peut utiliser, de préférence, 1 ou 2 moles, en particulier, 1 mole d'aldéhyde.

  
De préférence, dans la formule I .

  
R représente un groupe 2- ou 3-nitrophényle, un groupe

  
2- ou 3-chlorophényle ou un groupe 2,3-dichloro-phényle,

  
R1 représente un groupe méthyle, un groupe éthyle,

  
un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe isobutyle ou un groupe propoxyéthyle,

  
R2 représente un groupe méthyle, un groupe éthyle,

  
un groupe propyle, un groupe isopropyle, un groupe isobutyle, un groupe n-décyle, un groupe méthoxyéthyle, un groupe propoxyéthyle, un groupe tri-

  
 <EMI ID=7.1> 

La réaction du composé ylidène de formule

  
II ou III avec le composé d'énamine de formule IV

  
ou V a lieu à des températures de -10 à 130[deg.]C, de préférence, de 50 à 100[deg.]C.

  
Par mole du composé ylidène, on peut utiliser, de préférence, 1 à 1,5 mole et, de manière particulièrement préférée, 1 à 1,3 mole, en particulier,

  
1 à 1,2 mole du composé d'énamine.

  
Suivant une forme de réalisation particulière, le composé ylidène cristallin subsiste dans

  
le récipient réactionnel et il est mis à réagir directement avec le composé d'énamine.

  
Il est remarquablement surprenant que, suivant la réaction de l'invention, les esters d'acides ylidène-3-céto-carboxyliques soient formés,en présence des catalyseurs mentionnés, avec une grande pureté et un rendement excellent et qu'ils puissent être très bien isolés.

  
En outre, il est surprenant que, de la manière décrite, les composés de 1,4-dihydro-pyridine puissent être obtenus et isolés avec une aussi grande pureté. Ils ne contiennent aucun sous-produit (sans un procédé de purification complémentaire).

  
Le procédé suivant l'invention offre une série d'avantages. 

  
C'est ainsi que le rendement est supérieur à celui des procédés connus et que le produit isolé ne doit être soumis à aucune étape supplémentaire

  
de purification.

  
L'invention sera expliquée par les exemples suivants .

Exemple 1

  
a) Ester d'acide ylidène-carboxylique.

  
Tout en agitant à la température ambiante,

  
à 325 ml d'isopropanol, on ajoute, dans l'ordre suivant, 80 g (0,5 mole) d'ester 2-méthoxyéthylique d'acide acéto-acétique, 75,5 g (0,5 mole) de 3-nitrobenzaldéhyde, 1,8 g (0,03 mole) d'acide acétique glacial et 2,5 g (0,03 mole) de pipéridine.

  
On chauffe à 40[deg.]C et on abandonne pendant
30 minutes à cette température.

  
Ensuite, on refroidit à 20[deg.]C et on poursuit l'agitation pendant 16 heures. Ensuite, on refroidit à 0[deg.]C et on poursuit l'agitation à cette température pendant une heure. On essore alors la solution surnageante et on lave le produit de cristallisation avec 166 ml d'isopropanol glacé.

  
On fait réagir immédiatement l'ester 2méthoxyéthylique d'acide 2-(3-nitrobenzylidène)-acétoacétique formé dans le même récipient, comme décrit sub b).

  
Si on isole l'ester 2-méthoxyéthylique d'acide 2-(3-nitrobenzylidène)-acéto-acétique et si

  
on le sèche, on obtient 132 g d'un produit de cristallisation brun clair (90% du rendement théorique) d'un point de fusion de 68-72[deg.]C.

  
Si, au lieu de 0,03 mole d'acétate de pipéridine, on utilise d'autres quantités de catalyseurs et si l'on fait varier les temps de réaction, on obtient les rendements suivants : 
 <EMI ID=8.1> 
 b) A l'ester 2-méthoxy-éthylique d'acide 2-(3-nitrobenzylidène)-acéto-acétique imprégné d'isopropanol et préparé suivant a), on ajoute 270 ml d'isopropanol et 64,4 g (0,45 mole) d'ester isopropylique d'acide 3-aminocrotonique. On chauffe à reflux
(83[deg.]C) et on abandonne à cette température pendant
24 heures.

  
Après refroidissement à 0[deg.]C, on isole le produit de cristallisation formé, on le lave avec

  
86 ml d'isopropanol et l'essore jusqu'à siccité.

  
On obtient 173,2 g d'ester isopropyl-(2méthoxyéthylique) d'acide 4-(3-nitrophényl)-2,6-diméthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique d'un point de fusion de 122-127[deg.]C (92%-de la théorie).

  
La chromatographie sur couche mince sur

  
des plaques préparées de gel de silice de "Merck" (éluant : chloroforme : acétone : éther de pétrole = 3:2:5) ne révèle aucun sous-produit visible.

Exemple 2

  
De la même manière qu'à l'exemple 1, à partir de l'ester éthylique d'acide 3-nitrobenzylidène-acéto-acétique préparé conformément à l'exemple la) et à partir de l'ester méthylique d'acide 3-aminocrotonique, après chauffage pendant 10 heures en solution éthanolique et après avoir ensuite laissé reposer pendant 16 heures à 20[deg.]C, on obtient l'ester 3-méthyl5-éthylique de l'acide 2,6-diméthyl-4-(3'-nitrophényl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique que l'on recristallise dans du méthanol (point de fusion :
159[deg.]C ; rendement : 83% de la théorie). 

Exemple 3

  
a) Ester d'acide ylidène-carboxylique.

  
Tout en agitant à la température ambiante,

  
à 325 ml d'isopropanol, on ajoute, dans l'ordre suivant : 58 g (0,5 mole) d'ester méthylique d'acide acéto-acétique, 82,5 g (1,5 mole) de 2,3-dichlorobenzaldéhyde, 1,8 g (0,03 mole) d'acide acétique glacial et 2,5 g (0,03 mole) de pipéridine.

  
On chauffe à 40[deg.]C et on abandonne à cette température pendant 30 minutes.

  
Ensuite, on refroidit à 20[deg.]C et on poursuit l'agitation pendant 16 heures.

  
Ensuite, on refroidit à 0[deg.]C et on poursuit l'agitation à cette température pendant une heure.

  
On fait réagir immédiatement l'ester méthylique d'acide 2-(2,3-dichlorobénzylidène)-acéto-acétique formé dans le même récipient, comme décrit sub b).

  
b) A l'ester méthylique d'acide 2-(2,3dichlorobenzyliàène)-acéto-acétique préparé suivant a), on ajoute 270 ml d'isopropanol et 58,9 g (0,45 mole) d'ester éthylique d'acide 3-aminocrotonique.

  
On chauffe à reflux (83[deg.]C) et on abandonne à cette température pendant 24 heures.

  
Après refroidissement à 0[deg.]C, on isole le produit de cristallisation formé, on le lave avec

  
86 ml d'isopropanol et on l'essore jusqu'à siccité.

  
On obtient 138 g d'ester méthyl-éthylique d'acide 4-(2,3-dichlorophényl)-2,6-diméthyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylique d'un point de fusion de 146[deg.]C (80% de la théorie).

Claims

REVENDICATIONS

1. Procédé de préparation de 1,4-dihydropyridines dissymétriques de formule : <EMI ID=9.1>

dans laquelle

R représente un groupe phényle qui est éventuellement

substitué une ou deux fois par un groupe nitro et/ou par un atome de chlore,

R1 représente un groupe alkyle en C1-C4 qui est éventuellement substitué par un groupe alcoxy en C1-C4, et <EMI ID=10.1>

les radicaux R et R2 n'étant pas identiques,

par réaction d'un composé ylidène de formule II ou III :

avec un composé d'énamine de formule IV ou V :

<EMI ID=12.1> caractérisé en ce qu'on prépare le composé ylidène de formule II ou III par réaction d'un ester d'acide céto-carboxylique de formule VI ou VII :

avec un aldéhyde de formule RCHO dans un solvant,

en présence de quantités catalytiques de sels acétates d'amines à des températures de -10 à 100[deg.]C.

2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction à une température de 20 à 60[deg.]C.

3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, par mole du composé ylidène,

on utilise 0,01 à 0,7 mole de catalyseurs.

4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, par mole du composé ylidène,

on utilise 0,02 à 0,2 mole de catalyseurs.

5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, par mole du composé ylidène,

on utilise 0,04 à 0,2 mole de catalyseurs.

6. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, par mole d'ester d'acide cétocarboxylique, on utilise 1 à 2 moles d'un aldéhyde.

7. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que, par mole d'ester d'acide cétocarboxylique, on utilise 1 mole d'un aldéhyde.