DK161701B - Fremgangsmaade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere - Google Patents

Description

DK 161701 B

Den foreliggende opfindelse angår en kemisk egenartet fremgangsmåde til fremstilling af kendte, usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere i højt udbytte og med høj renhed.

5 En række fremgangsmåder til fremstilling af disse forbindelser kendes allerede.

Således beskrives i eksempelvis DE fremlæggelsesskrift nr. 2.117.573 en éttrinsfremstilling af usymmetriske dihydropyridiner ved omsætning af aldehyder med ketocarb-10 oxylsyrer og enaminocarboxylsyreestere. En fremgangsmåde, der udføres i to trin, betragtes som behæftet med ulemper, da de ud fra aldehyder og ketocarboxylsyreestere fremstillelige yliden-jff-ketocarboxylsyreestere meget vanskeligt og ofte kun med ringe udbytter kan isoleres i ren form.

15 Det har imidlertid vist sig, at fremstillingen i ét trin af dihydropyridiner fører til forureninger, der kun vanskeligt kan fjernes ved rensningsmetoder.

Med henblik på anvendelsen af de usymmetriske 1,4--dihydropyridiner som lægemidler er der ligesom tidligere 20 et behov for at stille disse forbindelser til rådighed med en høj renhedsgrad. Man kan eksempelvis ved fremstillingen af den symmetriske 4-(2,-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-3,5-di-carbethoxy-l,4-dihydropyridin ifølge US patentskrift nr. 3.485.847 (omsætning af 2-nitrobenzaldehyd med aceteddike-25 syreethylester i nærværelse af ammoniak) ved tyndtlagschro-matografi fastslå nærværelsen af syv biprodukter, og det måtte derfor forventes, at der ved fremstillingen af usymmetriske dihydropyridiner ville optræde endnu større problemer med uønskede biprodukter og urenheder.

30 Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarb-oxylsyreestere med den almene formel 35 R1°2CVJy:02R2 (I) 2

DK 161701 B

i hvilken R betyder en phenylgruppe, der eventuelt er substitueret én eller to gange med nitro og/eller chlor, betyder en C1-C4~alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med en C^-C^-alkoxygruppe, og R2 betyder en Ci-Ci2-alkyl-5 gruppe, der eventuelt er substitueret med en -alkoxy gruppe , en trifluormethylgruppe eller gruppen [CgH5CH2][CH3]N, idet grupperne R^ og R2 ikke er identiske, ------- ved omsætningaf et aldehyd med formlen RCHO med en keto- carboxylsyreester med formlen 10 CH3-C-CH2-COOR3 (VI)

O

15 og en enaminforbindelse med formlen CH3-C=CH-COOR4 (IV) NH2 20 hvor R har samme betydning som ovenfor, og én af R3 og R4 har betydningen af R^ medens den anden har betydningen af R2, og denne fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et aldehyd med formlen RCHO først omsættes med en ketocarboxyl-25 syreester med formlen CH3-C-CH2-COOR3 (VI)

O

30 i en lavere alkanol i nærværelse af piperidinacetat i en mængde på 0,01-0,7 mol pr. mol ketocarboxylsyreester ved temperaturer fra -10°C til 100°C til dannelse af en yliden-forbindelse med formlen » 3

DK 161701 B

COCH3 / R“CH=C (II) 5 \ COOR3 som derefter omsættes med en enaminforbindelse med formlen (IV) på sædvanlig måde.

10 Fra Organic Reactions, vol. 15, 1967, side 204 ff., især side 265, 271 og 478, er det kendt, at udbyttet af en Knoevenagel-kondensation, f.eks. med aceteddikeester, forbedres betydeligt ved tilsætning af aminacetater som katalysatorer. Sammenligningsforsøg med fremstilling af usym-15 metriske estere har imidlertid vist, at der ved de kendte metoder ikke fås så høje udbytter og så høj renhed som ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, jfr. de i det følgende refererede forsøg: a) Analogt med eksemplet på side 265: 20 I et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel fremstilles benzylidenesteren under Cope-betingelser, dvs. under tilbagesvaling med vandudskiller og med piperidinacetat som katalysator. Der fås et udbytte på 49% af det teoretiske af et olieagtigt produkt, der viser meget ringe 25 tilbøjelighed til krystallisation.

b) Analogt med eksemplet på side 271:

Ved 0-5°C fremstilles benzylidenesteren i isopropanol som opløsningsmiddel og med piperidinacetat som katalysator. Der fås et udbytte på 68% af det teoretiske af 30 en brunlig olie, som med tiden størkner til en pasta uden synlig krystallisation. Indholdet af benzylidenester i denne brunlige olie er kun 24,1%. Produktet indeholder bl.a. yderligere 15,3% 3-nitrobenzaldehyd.

c) Analogt med eksempel 5 på side 478: 35 Dette svarer til den på side 265 beskrevne metode, dvs. omsætning af udgangsforbindelserne i et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel (benzen) med piperidinacetat som katalysator under Cope-betingelser.

DK 161701B

4 d) Analogt med eksempel 8 på side 478: I dette eksempel arbejdes der uden opløsningsmiddel.

Såfremt man holder udgangsforbindelserne uden opløsningsmiddel med piperidinacetat som katalysator i 30 5 - minutter ved 40°C og derpå i 16 timer ved stuetemperatur, fås der en brun, tjaereagtig masse med et indhold på 44,1% benzylidenester og 8,7% m-nitrobenzaldehyd.

Forsøgene viser, at der ved den fra den nævnte litteratur kendte teknik i intet tilfælde fås en- ren benzyli-10 denester i godt udbytte. Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fås derimod benzylidenesteren med høj renhed og i særdeles godt udbytte på mindst 80%.

Som opløsningsmidler ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kommer fortrinsvis aliphatiske alkoholer såsom 15 methanol, ethanol og/eller isopropanol til anvendelse. Omsætningstemperaturerne andrager fortrinsvis 20-60°C.

Katalysatoren (piperidinacetat) tilsættes i mængder fra 0,01 til 0,7 mol, især fra 0,02 til 0,2 mol, navnlig fra 0,04 til 0,2 mol pr. mol ketocarboxylsyreester.

20 Pr. mol ketocarboxylsyre med formlen VI anvendes der fortrinsvis 1-2 mol, navnlig 1 mol aldehyd.

I formlen I betyder R fortrinsvis en 2- eller 3--nitrophenylgruppe, en 2- eller 3-chlorphenylgruppe eller 2,3-dichlorphenylgruppe, betyder fortrinsvis methyl, 25 ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl eller en propoxyethyl-gruppe, og R2 betyder fortrinsvis methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, n-decyl, methoxyethyl, propoxyethyl, trifluormethylmethyl eller gruppen [CgE^CI^][CH3]N.

Omsætningen af ylidenforbindelsen med formlen II 30 med enaminforbindelsen med formlen IV foregår ved temperaturer fra -10 til 130°C, fortrinsvis fra 50 til 100°C.

Pr. mol ylidenforbindelse kan der fortrinsvis anvendes fra 1 til 1,5 mol, især fra 1 til 1,3, og navnlig fra 1 til 1,2 mol af enaminforbindelsen.

35 Ifølge en særlig udførelsesform forbliver den kry-

DK 161701B

5 stallinske ylidenforbindelse i reaktionsbeholderen og omsættes direkte med enaminforbindelsen.

Det må betegnes som udtalt overraskende, at yliden--3-ketocarboxylsyreesterne ved den her omhandlede omsætning 5 i nærværelse af den nævnte piperidinacetat-katalysator dannes med stor renhed i fortrinligt udbytte og lader sig isolere særdeles godt.

Endvidere må det betegnes som overraskende, at der på den beskrevne måde dannes 1,4-dihydroforbindelserne i så 10 stor renhed, og at disse kan isoleres. De indeholder, uden yderligere rensninger, ingen biprodukter.

Den her omhandlede fremgangsmåde udviser en række fordele. Således er udbyttet højere end ved anvendelse af de kendte metoder, og det er ikke nødvendigt at underkaste 15 det isolerede produkt nogen yderligere rensningstrin.

Den her omhandlede fremgangsmåde skal belyses nærmere i de følgende udførelseseksempler.

Eksempel 1 20 a) Ylidencarboxylsyreester

Under omrøring sættes der ved stuetemperatur til 325 ml isopropanol i den følgende rækkefølge 80 g (0,5 mol) acet-eddikesyre-2-methoxyethylester, 75,5 g (0,5 mol) 3-nitro-benzaldehyd, 1,8 g (0,03 mol) iseddike og 2,5 g (0,03 mol) 25 piperidin.

Der opvarmes til 40°C, og blandingen henstilles i 30 minutter ved denne temperatur.

Dernæst afkøles der til 20°C, og der efteromrøres i 16 timer. Dernæst afkøles der til 0°C, og der efterrøres i 30 i time ved denne temperatur. Herefter fraskilles den ovenstående opløsning ved sugning, og krystallisatet vaskes med 166 ml iskold isopropanol.

Den fremkomne 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddikesyre--2-methoxyethylester omsættes straks i den samme beholder, 35 således som dette er beskrevet under b).

6

DK 161701 B

Såfremt man isolerer 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddi-kesyre-2-methoxyethylesteren og tørrer den, fås der 132 g af et lysebrunt krystallisat (90% af det teoretiske udbytte) med smp. 68-72°C.

5 Anvendes der i stedet for 0,03 mol piperidinacetat andre katalysatormængder, og varierer man reaktionstiderne, fås der følgende udbytter: Mængde Udbytte (%) 10 0,09 mol 90,5 0,25 mol 88,5 b) Til ifølge a) fremstillet, med isopropanol fugtet 2-(3-nitrobenzyliden)-aceteddikesyre-2-methoxyethylester 15 sættes der 270 ml isopropanol og 64,4 g (0,45 mol) 3-amino-crotonsyreisopropylester. Der opvarmes til tilbagesvaling (83°C), og der henstilles i 24 timer ved denne temperatur.

Efter afkøling til 0°C isoleres det dannede krystallisat, og det vaskes med 86 ml isopropanol og suges tørt.

20 Der fås 173,2 g 4-(3-nitrophenyl)-2,6-dimethyl-l,4- -dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre—isopropyl-(2-methoxy-ethyl)-ester med smp 122-127°C (92% af det teoretiske).

Ved tyndtlagschromatografi på Merck-kiselgel-færdig-plader (løbemiddel: chloroform: acetone: petroleumsether 25 i forholdet 3:2:5) fremkommer der ingen synlige biprodukter.

Eksempel 2

Analogt med eksempel 1 fås der ud fra den ifølge ek-30 sempel la) fremstillede 3-nitrobenzyliden-aceteddikesyre- ethylester og 3-aminocrotonsyremethylesteren efter 10 timers opvarmning i ethanolisk opløsning og påfølgende henstand i 16 timer ved 20°C forbindelsen 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrophe-nyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyre-3-methylester-5-35 -ethylester, der omkrystalliseres fra methanol og udviser et smp. på 159°C. Udbyttet andrager 83% af det teoretiske.

7

DK 161701 B

Eksempel 3 a) Ylidencarboxylsyreester

Under omrøring sættes der ved stuetemperatur til 325 ml isopropanol i følgende rækkefølge 58 g (0,5 mol) 5 aceteddikesyremethylester, 82,5 g (1,5 mol) 2,3-dichlor-benzaldehyd, 1,8 g (0,03 mol) iseddike og 2,5 g (0,03 mol) piperidin.

Der opvarmes til 40°C og henstilles i 30 minutter ved denne temperatur.

10 Derefter afkøles der til 20°C, og der efteromrøres i 16 timer. Derpå afkøles der til 0°C, og der efterrøres i 1 time ved denne temperatur.

Den fremkomne 2-(2,3-dichlorbenzyliden)-aceteddikesyremethylester omsættes straks i den samme beholder som 15 beskrevet under b) .

b) Til den ifølge a) fremstillede 2-(2,3-dichlorbenzyliden) -aceteddikesyremethylester sættes der 270 ml isopropanol og 58,9 g (0,45 mol) 3-aminocrotonsyreethylester. Der opvarmes til tilbagesvaling (83°C), og der henstilles i 20 24 timer ved denne temperatur.

Efter afkøling til 0°C isoleres det dannede krystal-lisat, og det vaskes med 86 ml isopropanol og suges tørt.

Der fås 138 g 4-(2,3-dichlorphenyl)-2,6-dimethyl-l,4--dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyremethylethylester med smp.

25 146°C. Udbytte 80% af det teoretiske.

30 35

Claims (6)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere med den almene formel 5 R Ri°2cyvc°2l2 m CH3 I CH3 i hvilken R betyder en phenylgruppe, der eventuelt er sub-10 stitueret én eller to gange med nitro og/eller chlor, og betyder en C1-C4-alkylgruppe, der eventuelt er substitueret med en 0^-04-alkoxygruppe, og R2 betyder en C1-C12~ -alkyIgruppe, der eventuelt er substitueret med en (^-04--alkoxygruppe, en trifluormethyIgruppe eller gruppen 15 [CgH5CH2][CH3] N, idet grupperne R^ og R2 ikke er identiske, ved omsætning af et aldehyd med formlen RCHO med en keto-carboxylsyreester med formlen CH3-C-CH2-COOR3 (VI)

20 I 0 og en enaminforbindelse med formlen 25 CH3-C=CH-C00R4 (IV) nh2 hvor R har samme betydning som ovenfor, og én af R3 og R4 30 har betydningen af Rl7 medens den anden har betydningen af R2, kendetegnet ved, at et aldehyd med formlen RCHO først omsættes med en ketocarboxylsyreester med formlen CH3-C-CH2-COOR3 (VI)

35 II O DK 161701 B i en lavere alkanol i nærværelse af piperidinacetat i en mængde på 0,01-0,7 mol pr. mol ketocarboxylsyreester ved temperaturer fra -10°C til 100°C til dannelse af en yliden-forbindelse med formlen 5 COCH3 / R-CH=C (II) \

10 COOR3 som derefter omsættes med en enaminforbindelse med formlen (IV) på sædvanlig måde.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendeteg net ved, at omsætningen gennemføres ved 20-60°c.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes 20 0,02-0,2 mol piperidinacetat.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes 0,04-0,2 mol piperidinacetat. 25

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes fra 1 til 2 mol aldehyd.

6. Fremgangsmåde ifølge krav l, kendeteg net ved, at der pr. mol ketocarboxylsyreester anvendes 1 mol aldehyd.