NL8402759A - Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8402759A NL8402759A NL8402759A NL8402759A NL8402759A NL 8402759 A NL8402759 A NL 8402759A NL 8402759 A NL8402759 A NL 8402759A NL 8402759 A NL8402759 A NL 8402759A NL 8402759 A NL8402759 A NL 8402759A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- mol
- process according
- acid ester
- ylidene
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
N.0. 32722
Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedi-carbonzuuresters._
Aanvraagster noemt als uitvinder! Dr. Werner Teller De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een chemisch bijzondere werkwijze ter bereiding van bekende niet symmetrische 1,4-dihydro-pyridinedicarbonzuuresters.
Verscheidene werkwijzen ter bereiding daarvan zijn reeds bekend.
5 Zo beschrijft bijvoorbeeld het Duitse Auslegeschrift 2.117.573 de bereiding in één trap van niet symmetrische dihydropyridinen door omzetting van aldehyden met ketocarbonzuren en enaminocarbonzuuresters.
In een werkwijze in twee trappen worden nadelen gezien, omdat de uit aldehyden en ketocarbonzuuresters bereidbare ylideen-{J-ketocarbonzuur-10 esters zeer moeilijk en vaak slechts met geringe opbrengsten in zuivere vorm geïsoleerd kunnen worden.
Het blijkt echter, dat de bereiding in één trap van dihydropyridinen tot verontreinigingen leidt, die door zuiveringsprocessen slechts moeilijk verwijderd kunnen worden.
15 Met het oog op de toepassing van de niet symmetrische 1,4-dihydro- pyridinen als geneesmiddel bestaat nog altijd behoefte deze verbindingen met een hoge zuiverheidsgraad ter beschikking te stellen. Zo konden bijvoorbeeld bij de bereiding van 4-(2'-nitrofenyl)-2,6-dimethy1-3,5-dicarbethoxy-l,4-dihydropyridine volgens Amerikaans octrooischrift 20 3.485.847 zeven bijprodukten door dunne-laag-chromatografie vastgesteld worden.
De uitvinding heeft derhalve betrekking op een werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinen met de formule 1, waarin 25 R een fenylrest voorstelt, die eventueel enkel- of tweevoudig met nitro en/of chloor gesubstitueerd is en R]_ een C]_-Chalkylrest voorstelt, die eventueel met een Ci-C^alkoxygroep gesubstitueerd is en R£ een Cj-C^-alkylrest voorstelt, die eventueel met een 30 Ci-C4-alkoxygroep, een trifluormethylgroep of de rest [C6H5CH2][CH3JN gesubstitueerd is, waarbij de resten R^ en R£ niet identiek zijn, door omzetting van een ylideenverbinding met de formule 2 of 3 met een enamineverbinding met de formule 4 of 5, met het kenmerk, dat men de 35 ylideenverbindingen met de formule 2 of 3 door reactie van een ketocar-bonzuurester met de formule 6 of 7 met een aldehyd met de formule RCHO in een oplosmiddel bij aanwezigheid van katalytische hoeveelheden ace- 8402759 2 taatzouten van aminen bij temperaturen van -10°C tot 100°C bereidt.
Als acetaatzouten van aminen kunnen bij voorkeur genoemd worden: piperidine- resp. alkylpiperidineacetaat, morfoline- resp. alkylmorfo-lineacetaat, piperazine- resp. alkylpiperazineacetaat, pyrrolidine-5 resp. alkylpyrrolidineacetaat. In het bijzonder kan piperidineacetaat vermeld worden. De alkylresten van de katalysatoren bevatten bij voorkeur 1-4 C-atomen.
Als oplosmiddel worden bij voorkeur alifatische alcoholen zoals methanol, ethanol en/of isopropanol toegepast. De omzettingstemperatu-10 ren bedragen bij voorkeur 20-60eC.
De katalysator wordt bij voorkeur in hoeveelheden van 0,01 tot 0,7 mol, in het bijzonder bij voorkeur van 0,02-0,2 mol, in het bijzonder van 0,04-0,2 mol per mol ylideenverbindingen toegevoegd.
Per mol ketocarbonzuur met de formule 4 kunnen bij voorkeur 1 tot 15 2 mol, in het bijzonder 1 mol aldehyd gebruikt worden.
Bij voorkeur stelt in de formule 1 R een 2- of 3-nitrofenylrest, een 2- of 3-chloorfenylrest of een 2,3-dichloorfenylrest, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl of een propoxyethyl-20 rest, R2 methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl, n-decyl, methoxy- ethyl, propoxyethyl, trifluormethylmethyl of de rest [C6H5CH2][CH3]N voor. .
De omzetting van de ylideenverbinding met de formule 2 of 3 met de 25 enamineverbinding met de formule 4 of 5 heeft bij temperaturen van -10 tot 130°C, bij voorkeur van 50 tot 100°C plaats.
Per mol ylideenverbinding kunnen bij voorkeur 1 tot 1,5 mol, in het bijzonder bij voorkeur 1 tot 1,3, in het bijzonder 1 tot 1,2 mol van de enamineverbinding toegepast worden.
30 Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm blijft de kristallijne ylideenverbinding in het reactievat en wordt direct met de enamineverbinding omgezet.
Het is als uitgesproken verrassend aan te merken, dat volgens de omzetting volgens de uitvinding de ylideen-3-ketocarbonzuuresters bij 35 aanwezigheid van de genoemde katalysatoren in grote zuiverheid en uitstekende opbrengst ontstaan en zeer goed geïsoleerd kunnen worden.
Voorts is het als verrassend aan te merken, dat op de beschreven wijze de 1,4-dihydropyridineverbindingen in een zo grote zuiverheid ontstaan en geïsoleerd kunnen worden. Zij bevatten - zonder een verdere 40 zuiveringsmethode - geen bijprodukten.
8402759 £ s 3
De werkwijze volgens dé uitvinding heeft een reeks voordelen.
Zo is de opbrengst hoger dan volgens de bekende werkwijzen en het geïsoleerde produkt behoeft aan geen verdere zuiveringstrappen te worden onderworpen.
5 De uitvinding wordt aan de hand van de volgende voorbeelden toege licht .
Voorbeeld I
a) Ylideencarbonzuurester
Onder roeren voegt men bij kamertemperatuur aan 325 ml isopropanol 10 in de volgende volgorde 80 g (0,5 mol) aceetazijnzuur-2-methoxyethyl-ester, 75,5 g (0,5 mol) 3-nitrobenzaldehyd, 1,8 g (0,03 mol) ijsazijn en 2,5 g (0,03 mol) piperidine toe.
Men verwarmt op 40°C en laat 30 minuten bij deze temperatuur staan.
15 Vervolgens koelt men op 20°C af en roert nog 16 uren. Daarna koelt men op 0°C af en roert nog 1 uur bij deze temperatuur. Vervolgens wordt de bovenstaande oplossing afgezogen en wordt het kristallijne produkt met 166 ml ijskoude isopropanol gewassen.
De ontstaande 2-(3-nitrobenzylideen)-aceetazijnzuur-2-methoxy-20 ethylester wordt in hetzelfde vat onmiddellijk omgezet, zoals bij b) beschreven.
Isoleert men de 2-(3-nitrobenzylideen),-aceetazi jnzuur-2-methoxyme-thylester en droogt men deze, dan verkrijgt men 132 g van een lichtbruin kristallijn produkt (90% van de theoretische opbrengst) met een 25 smeltpunt van 68-72°C.
Gebruikt men in plaats van 0,03 mol piperidineacetaat andere hoeveelheden katalysator en varieert men de reactietijden, dan verkrijgt men de volgende opbrengsten: 30 Hoeveelheid Opbrengst (%) 0,09 mol 90,5 0,25 mol 88,5 b) Aan de volgens a) bereide, van isopropanol vochtige 2-(3-nitroben-35 zylideen)-aceetazijnzuur-2~metho35yethylester voegt men 270 ml isopropanol en 64,4 g (0,45 mol) 3-aminocrotonzuurisopropylester toe. Men verhit onder terugvloeikoeling (83°C) en laat 24 uren bij deze temperatuur staan.
Na het afkoelen op 0°C wordt het ontstaande kristallijne produkt 40 geïsoleerd en met 86 ml isopropanol gewassen en drooggezogen.
8402759 .
& fc > 4 %
Men verkrijgt 173,2 g 4-(3-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-l,4-dihydropy-ridine-3,5-dicarbonzuur-isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester met een smeltpunt van 122-127°C (92% van de theorie).
Dunne-laag-chromatografie over gerede kiezelgelplaten van Merck 5 (loopvloeistof: chloroform : aceton : petroleumether =3:2:5) laat geen zichtbare bijprodukten zien.
Voorbeeld II
Analoog voorbeeld I verkrijgt men uit de volgens voorbeeld Ia) bereide 3-nitrobenzylideen-aceetazijnzuurethylester en de 3-aminocro-10 tonzuurmethylester na 10 uren verhitten in ethanolische oplossing en daarop volgend bewaren gedurende 16 uren bij 20°C de 2,6-dimethyl-4-(3,-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur-3-methylester-5-ethylester, die uit methanol herkrlstalliseerd wordt (smeltpunt 159°C; opbrengst 83% van de theorie)·
15 Voorbeeld III
a) Ylideencarbonzuurester
Onder roeren voegt men bij kamertemperatuur aan 325 ml isopropanol in de volgende volgorde 58 g (0,5 mol) aceetazijnzuurmethylester, 82,5 g (1,5 mol) 2,3-dichloorbenzaldehyd, 1,8 g (0,03 mol) ijsazijn en 2,5 g 20 (0,03 mol) piperidine toe.
Men verwarmt op 40°C en laat 30 minuten bij deze temperatuur staan. Vervolgens koelt men op 20°C af en roert men nog 16 uren. Daarna koelt men op 0°C af en roert men nog 1 uur bij deze temperatuur. De ontstaande 2-(2,3-dichloorbenzylideen)-aceetazijnzuurmethylester wordt 25 in hetzelfde vat onmiddellijk omgezet, zoals in b) beschreven.
b) Aan de volgens a) bereide 2-(2,3-dichloorbenzylideen)-aceetazijnzuurmethylester voegt men 270 ml isopropanol en 58,9 g (0,45 mol) 3-aminocrotonzuurethylester toe. Men verhit onder terugvloeikoeling (83°C) en laat 24 uren bij deze temperatuur staan. Na het afkoelen op 30 0°C wordt het ontstaande kristallijne produkt geïsoleerd en met 86 ml isopropanol gewassen en drooggezogen. Men verkrijgt 138 g 4-(2,3-di-chloorfenyl)-2,6-dimethyl-l, 4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurmethyl-ethylester met een smeltpunt van 146eC (80% van de theorie).
8402759
Claims (7)
1. Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyri-dinen met de formule 1, waarin R een fenylrest voorstelt, die eventueel enkel- of tweevoudig met 5 nitro en/of chloor gesubstitueerd is en een C]_-C4~alkylrest voorstelt, die eventueel met een Ci-C^-alkoxygroep gesubstitueerd is en R2 een C]_-Ci2’*al^y^rest voorstelt, die eventueel met een Cl’^A’-alkoxygroep, een trifluormethylgroep of de rest 10 [C5H5CH2][CH3]N gesubstitueerd is, waarbij de resten R]_ en R2 niet identiek zijn, door omzetting van een ylideenverbinding met de formule 2 of 3 met een enamineverbinding met de formule 4 of 5, met het kenmerk, dat men de ylideenverbindingen met de formule 2 of 3 door reactie van een ketocar-15 bonzuurester met de formule 6 of 7 met een aldehyd met de formule RCHO in een oplosmiddel bij aanwezigheid van katalytische hoeveelheden ace-taatzouten van aminen bij temperaturen van -10°C tot 100°C bereidt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de omzetting bij 20-60eC uitvoert.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men per mol ylideenverbinding 0,01 tot 0,7 mol katalysatoren toepast.
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men per mol ylideenverbinding 0,02 tot 0,2 mol katalysatoren toepast.
4*
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat men per mol 25 ylideenverbinding 0,04 tot 0,2 mol katalysatoren toepast.
6. Werkwijze volgens conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat men per mol ketocarbonzuurester 1 tot 2 mol aldehyd toepast.
7. Werkwijze volgens conclusie 6, met het kenmerk, dat men per mol ketocarbonzuurester 1 mol aldehyd toepast. ·Ι·ΗΊ·Η4 8402759 %- ·> -Λ- cVh °3 i_ ± COCH3 ✓ coch3 R-CH-CT R-CH=C^ *"Nvcoor1 ^N:oor2 ± _L CH3-C=CH-COOR1 ch3-c=ch-coor2 nh2 nh2 _6_ ^_7_ CH,-C-CH,-COOR- CH3-C-CH2-COOR2 O 0 8402759
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8402759A NL193589C (nl) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8402759A NL193589C (nl) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. |
| NL8402759 | 1984-09-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402759A true NL8402759A (nl) | 1986-04-01 |
| NL193589B NL193589B (nl) | 1999-11-01 |
| NL193589C NL193589C (nl) | 2000-03-02 |
Family
ID=19844439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402759A NL193589C (nl) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL193589C (nl) |
-
1984
- 1984-09-10 NL NL8402759A patent/NL193589C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL193589C (nl) | 2000-03-02 |
| NL193589B (nl) | 1999-11-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU518127A3 (ru) | Способ получени основных сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей | |
| KR920005742B1 (ko) | 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법 | |
| US4600778A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| US4021434A (en) | Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate | |
| CA2425561C (en) | Process to prepare 1,4-dihydropyridine intermediates and derivatives thereof | |
| NL8402759A (nl) | Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. | |
| EP0124743B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4-Di-hydropyridindicarbonsäureestern | |
| US5808084A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| CA1176255A (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same | |
| DK160488B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af symmetriske 1,4-dihydropyridiner | |
| FI78472B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av osymmetriska 1,4-dihydropyridindikarboxylsyraestrar. | |
| CZ285313B6 (cs) | Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu | |
| EP0371492A2 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPS6330304B2 (nl) | ||
| DK161701B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere | |
| HU192992B (en) | Process for preparing asymmetric esters of 1,4-dihydropyridine-dicarboxylic acid | |
| CA1234821A (en) | Process for the preparation of unsymmetrical 1,4- dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| KR900009008B1 (ko) | 비대칭 1,4-디하이드로피리딘디카복실산 에스테르의 제조방법 | |
| IE57630B1 (en) | Process for the preparation of unsymmetrical 1,4-dihydro-pyridinedicarboxylic esters | |
| RU2161156C1 (ru) | Способ получения 3-этил-5-метиловый эфир 2-[2-(n-фталимидо)-этоксиметил]-4-(2-хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3,5- пиридиндикарбоновой кислоты | |
| KR930001404B1 (ko) | 디아릴 화합물의 제조방법 | |
| JPS61210070A (ja) | カルシウムにきつ抗する塩基性エステル、その製造法およびそれを有効成分とする医薬 | |
| SU1099842A3 (ru) | Способ получени 4-/2-нитрофенил/-2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина | |
| CS243591B1 (cs) | Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej kyseliny | |
| DE3544211A1 (de) | Neue, fluorhaltige 1,4-dihydropyridine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Lapsed because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20040910 |