CS243591B1 - Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej kyseliny - Google Patents

Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej kyseliny Download PDF

Info

Publication number
CS243591B1
CS243591B1 CS85526A CS52685A CS243591B1 CS 243591 B1 CS243591 B1 CS 243591B1 CS 85526 A CS85526 A CS 85526A CS 52685 A CS52685 A CS 52685A CS 243591 B1 CS243591 B1 CS 243591B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
dimethyl
formula
dihydropyridine
ester
reaction
Prior art date
Application number
CS85526A
Other languages
English (en)
Other versions
CS52685A1 (en
Inventor
Pavol Cupka
Alfonz Rybar
Xenia Svobodova
Zdeno Mahrla
Emil Zlatinsky
Marian Simko
Josef Nevydal
Rudolf Kosalko
Augustin Martvon
Original Assignee
Pavol Cupka
Alfonz Rybar
Xenia Svobodova
Zdeno Mahrla
Emil Zlatinsky
Marian Simko
Josef Nevydal
Rudolf Kosalko
Augustin Martvon
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pavol Cupka, Alfonz Rybar, Xenia Svobodova, Zdeno Mahrla, Emil Zlatinsky, Marian Simko, Josef Nevydal, Rudolf Kosalko, Augustin Martvon filed Critical Pavol Cupka
Priority to CS85526A priority Critical patent/CS243591B1/cs
Publication of CS52685A1 publication Critical patent/CS52685A1/cs
Publication of CS243591B1 publication Critical patent/CS243591B1/cs

Links

Landscapes

  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

(54) Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny
2
Vynález spadá do odboru syntetických liečiv. Jeho predmetom je sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny vzorca I
v ktorom
Ri a R2 predstavujú priamy alebo rozvětvený alkylový zvyšok s počtom atómov uhlíka 1 až 5, pričom alkylový zvyšok može byť přerušený v reťazci atómom kyslíka, pričom Rt a Rz možu byť rovnaké alebo rozdielne a
X představuje nitroskupinu v 0-, m- alebo p-polohe.
Tieto zlúčeniny majú antianginózny a antihypertenzný účinok. Příprava sa uskutečňuje reakciou esterov acetoctovej kyseliny a nitrobenzaldehyddiacetátu s estermi 3-amínokrotónovej kyseliny.
243531
Vynález sa týká sposobu přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny všeobecného
v ktorom
Ri a R2 predstavujú priamy alebo rozvětvený alkylový zvyšok s počtom atómov uhlíka 1 až 5, pričom alkylový zvyšok može byť přerušený v reťazci atómom kyslíka, pričom Ri a R2 možu byť rovnaké alebo rozdielne a
X představuje nitroskupinu v 0-, m- alebo p-polohe.
Tieto zlúčeniny sa používajú ako antianginózne látky a antihypertenzíva.
Doposial' sa tieto zlúčeniny připravovali reakciou nitrobenzaldehydov s estermi acetoctovej kyseliny a amoniakom v inertnom rozpúšťadle (F. Bossert, W. Vater.: US pat. č. 3 644 627 /1972/, ger. pat. č. 1 670 827 /1967/, S. Afričan pat. č. 6 801 482 /1982/, brit. pat. č. 1 173 104 /1968/).
Ďalšou metodou přípravy zlúčenín všeobecného vzorca I je reakcia nitrobenzaldehyddiacetátu s metylesterom acetoctovej kyseliny a amoniakom za přítomnosti organických zásad, napr, pyridinu v inertnom rozpúšťadle.
Ďalšou známou metodou přípravy zlúčenín všeobecného vzorca I je reakcia nitrobenzaldehydu s estermi amínokrotónovej kyseliny (Murakami M. a spol.: Japan Kakai Tokkyo Koho č. 8 002 652 /1980/).
Ďalšou popísanou metodou přípravy zlúčenín všeobecného vzorca I je reakcia nitrobenzaldehydu s esterom acetoctovej kyseliny a esterom amínokrotónovej kyseliny (Murakami M. a spol.: Japan Kokai Tokkyo Koho č. 8 004 318 /1980/).
Podstatou vynálezu je sposob přípravy zlúčenín všeobecného vzorca I z 1 až 1,5 mólového dielu esteru acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca II
CH3—CO—CHž—COORi (II) v ktorom má Ri ten istý význam ako vo vzorci I, z 1 mólového dielu benzaldehyddiacetátu všeobecného vzorca III
OCOCw3 OČOCtf^ (lil) v ktorom má X ten istý význam ako vo vzorci I a z 1 až 1,5 mólového dielu esteru 3-amínokrotónovej kyseliny všeobecného vzorca IV
CH3—C = CH—COOR2 (IV) nh2 v ktorom má R2 ten istý význam ako vo vzorci I, v prostředí inertného organického rozpúšťadla, ako chloroformu, dioxanu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, kyseliny octovej, alifatických alkoholov s počtom atómov uhlíka 1 až 3 alebo v zmesi uvedených rozpúšťadiel pri teplote 20 až 150 °C. Reakciu možno prevádzať za přítomnosti bázy, napr. pyridinu.
Ako estery acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca II možno použiť metylester, etylester, izopropylester, metoxyetylester, etoxyetylester, propoxyetylester a pod. Ako substituované benzaldehydacetáty možno použiť o-nitro, m-nitro-, resp. p-nitro-benzaldehyddiacetát. Ako estery 2-amínokrotónovej kyseliny všeobecného vzorca IV možno použiť metylester, etylester, izopropylester, propoxyetylester a ďalšie.
Postup podlá vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa ester acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca II zahrieva so substituovaným aldehyddiacetátom všeobecného vzorca III a esterom 3-amínokrotónovej kyseliny všeobecného vzorca IV, v prostředí vyššie uvedených inertných organických rozpúšťadiel na vyššie uvedenú teplotu za tlaku 0,1 až 2,5 MPa.
Reakcia sa uskutočňuje výhodné pri teplote spatného toku použitého rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel za normálneho tlaku. Z dovodov malej rozpustnosti produktov reakcie všeobecného vzorca I v metanole je výhodné reakciu prevádzať pri teplote spatného toku v tomto rozpúšťadle.
Reakčná doba je závislá na reakčnej teplote a na použitých reakčných zložkách všeobecného vzorca II, III a IV. Pri teplote spatného toku použitého rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel je reakčná doba 4 až 10 hod. Izolácia zlúčenín všeobecného vzorca I sa uskutoční odfiltrováním alebo odstředěním vykryštalizovaného produktu po vychladnutí reakčnej zmesi. Surové produkty sa čistia prekryštalizovaním z vhodného rozpúšťadla.
Výhodou postupu podl'a vynálezu oproti vačšine doposial' popísaných postupov je použitie podstatné lacnejšieho o-, resp. p-nitrobenzaldehyddiacetátu namiesto o-, resp. p-nitrobenzaldehydu a vyššia čistota produktu oproti postupu založenom na reakcii metylesteru acetoctovej kyseliny, nitrobenzaldehyddiacetátu a amoniaku, resp. za přítomnosti pyridinu.
V ďalšom je predmet vynálezu objasněný na príkladoch bez toho, že by sa na tieto výlučné obmedzoval.
Příklad 1
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2‘-nitrofenylj-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej
7,54 g 2-nitrobenzaldehyddiacetátu sa spolu s 4 ml metylesteru kyseliny acetoctovej a 4,1 g metylesteru kyseliny 3-amínokrotónovej zahrieva v 10 ml metanolu 7 hodin pri teplote varu. Po ochladení a odfiltrovaní sa surový produkt prekryštalizuje z etylesteru kyseliny octovej. Získajú sa jasnožlté kryštály (6,7 gj s teplotou topenia 172 až 174 °C v 65 %-nom výtažku.
Rovnakým spůsobom za použitia příslušných východzích látok sa získajú tieto zlúčeniny:
a) dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(3-nitrof enyl j-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 206 až 208 °C,
b) dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-( 4‘-nitrof enyl)-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 196 až 197 °C, cj dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2‘-nitrofenyl j-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 122 až 124 °C,
d] dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(3‘-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 160 až 161 °C,
e) dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(4‘-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 132 až 134 3C, fj diizopropylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- (2‘-nitr of enyl) -1,4-dihydr opyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 140 až 142 °C,
g) diizopropylester kyseliny 3,6-dimetyl-4-(S^nitrofenylj-M-dihydropyridín-S^-dikarboxylovej s teplotou topenia 123 stupňov C, hj diizopropylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- (4‘-nitr of enyl) -l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 151 až 152 °C,
i) bis-metoxyetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- (4‘-nitrofenyl j-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 108 až 112 °C,
j] bis-etoxyetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2‘-mtrofenyl]-l,4-dihydropyridín-3,5dikarboxylovej s teplotou topenia 93 až 96 °C,
k) bis-etoxyetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- (3: -nitr of enyl) -l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 101 až 104 °C, lj bis-propoxyetylester kyseliny 2,6-dimety 1-4 - (3‘-nitr of enyl J -1,4-dihydr opyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 83 až 86 °C,
m) 3-izobutylester-5-metylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- (2‘-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 141 až 142 °C,
n) [+)izopropylester-2-metoxyetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- (3‘-nitrof enyl j -1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 125 až 126 °C,
o) 3-metylester-5-etylester kyseliny 2,6-dimetyl-4- (3‘-nitr of enyl j -1,4-dihydr opyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 157 až 158 °C.
Příklad 2
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2‘-nitrofenyl]-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej
7,54 g 2-nitrobenzaldehyd'diacetátu sa spolu s 4 ml metylesteru kyseliny acetoctovej a 4,1 g metylesteru kyseliny 3-amínokrotónovej zahrieva v zmesi s 10 ml metanolu a 0,2 ml pyridinu 5 hod pri teplote varu. Po ochladení a odfiltrovaní sa surový produkt prekryštalizuje zo zmesi 1'adovej kyseliny octovej a etylacetátu. Získajú sa jasnožlté kryštály (8,8 g, t. j. 66 %) s teplotou topenia 171 až 173 °C. Rovnakým spůsobom za použitia příslušných východzích látok sa získajú zlúčeniny uvedené v příklade la až o.
Příklad 3
Dimetylester kyseliny 2,8-dimetyl-4-(2-nitrofenyl )-l,4-dihydropyridín-3,5-di'karboxylovej g 2-nitrobenzaldehyddiacetátu sa spolu s 1,6 ml aceíoctanu metylového a 1,5 g 3-amínokrotoňonu metylového zahrieva v 4 mililitroch dioxanu 3 hodiny pri teplote varu. Po ochladení a odfiltrovaní sa surový produkt prekryštalizuje z 1'adovej kyseliny octovej. Získajú sa žité kryštály s teplotou 171 až 173 °C v 36 %-nom výtažku. Rovnakým spůsobom sa získajú zlúčeniny uvedené v příklade la až o.
Příklad 4
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2‘-nitrof enyl) -1,4-dihydr opyridín-3,5-dikarboxylovej
7,54 g 2-nitrobenzaldehyddiacetátu sa spolu s 4 ml metylesteru kyseliny acetoctovej a 3,55 g 3-amínokrotoňanu metylového zahrieva v 8 ml 2-propanolu 4 hodiny pri teplote varu. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získajú sa žité kryštály s teplotou topenia 172 až 174 °C v 64 %-nom výtažku.
Příklad 5
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2‘-nitrofenyl)-l,4-dihydropyridín-3,5-díkarboxylovej
7,54 g 2-nitrobenzaldehyddiacetátu sa spolu s 4 g metylesteru kyseliny 3-amínokrotónovej a 4 ml metylesteru kyseliny acetoctovej zahrieva v 6 ml chloroformu 3 hodiny pri teplote varu. Reakčná zmes sa spracuje analogicky ako v příklade 1. Získajú sa svetložlté kryštály s teplotou topenia 171 až 174 °C v 48 %-nom výtažku.
Příklad 6
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2‘-nitrof enyl j -l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej
7,54 g 2-nitrobenzaldehyddiacetátu sa spolu s 4,2 g metylesteru kyseliny 3-amínokrotónovej a 4 ml metylesteru kyseliny acetoctovej zahrieva v 8 ml N,N-dlmetylformamidu 2 hodiny pri teplote varu. Po ochladení a 2-dňovom státí vypadnu kryštály, ktoré sa spracujú analogicky ako v příklade
1. Získajú sa žité kryštály s teplotou topenia 172 až 174 °C v 45 %-nom výtažku.

Claims (5)

  1. PREDMET
    1. Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
    Η (I) v ktorom
    Ri a Rž predstavujú priamy alebo rozvětvený alkylový zvyšok s počtom atómov uhlíka 1 až 5, pričom alkylový zvyšok může byť přerušený v reťazci atómom kyslíka, pričom Ri a Rž možu byť rovnaké alebo rozdielne a
    X představuje nitroskupinu v o-, m- alebo p-polohe vyznačujúci sa tým, že sa 1 až 1,5 mólového dielu esteru acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca II
    CH3-CO-CH2-COOR1 (II) v ktorom Rl má hoře uvedený význam a 1 mólový diel substituovaného benzaldehyddiacetátu všeobecného vzorca III
    VYNALEZU v ktorom X má hoře uvedený význam, nechá zreagovať s 1 až 1,5 mólového dielu esteru 3-amínokrotónovej kyseliny všeobecného vzorca IV
    CH3—C = CH—COORž (IV)
    NHž v ktorom Rž má ten istý význam ako vo vzorci I, v prostředí inertného organického rozpúšťadla, ako chloroformu, dioxanu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, kyseliny octovej, alifatických alkoholov s počtom atómov uhlíka 1 až 3, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote 20 až 150 °C.
  2. 2. Spósob podta bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa ako inertně organické rozpúšťadlo používá metanol.
  3. 3. Sposob podta bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa reakcia prevádza pri teplote spatného toku použitého rozpúšťadla.
  4. 4. Spósob podta bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa reakcia prevádza za přítomnosti organickej bázy, s výhodou pyridinu.
  5. 5. Sposob podta bodu 1 vyznačujúci sa tým, že sa reakcia prevádza za tlaku 0,1 až 2,5 MPa.
CS85526A 1985-01-25 1985-01-25 Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej kyseliny CS243591B1 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS85526A CS243591B1 (cs) 1985-01-25 1985-01-25 Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej kyseliny

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS85526A CS243591B1 (cs) 1985-01-25 1985-01-25 Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej kyseliny

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS52685A1 CS52685A1 (en) 1985-09-17
CS243591B1 true CS243591B1 (cs) 1986-06-12

Family

ID=5337497

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS85526A CS243591B1 (cs) 1985-01-25 1985-01-25 Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej kyseliny

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS243591B1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150335628A1 (en) * 2007-09-06 2015-11-26 Nektar Therapeutics Oligomer-calcium channel blocker conjugates

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150335628A1 (en) * 2007-09-06 2015-11-26 Nektar Therapeutics Oligomer-calcium channel blocker conjugates

Also Published As

Publication number Publication date
CS52685A1 (en) 1985-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU518127A3 (ru) Способ получени основных сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей
CA1277666C (en) Asymmetrical alkyl diphenylakylaminoalkyl esters of l, 4-dihydro-2,6-dimethylpyridine-3,5-dicarboxylic acid
FI61483B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraalkylestrar
NO170084B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive dihydropyridinderivater
KR920005742B1 (ko) 약제학상 유용한 디하이드로피리디닐디카르복실레이트 아마이드 및 에스테르의 제조방법
US4600778A (en) Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters
US4021434A (en) Sodium β-[2,6-dimethyl-3,5-bis(ethoxycarbonyl)-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-1-yl]ethyl sulfate
CS243591B1 (cs) Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej kyseliny
FI83641B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt.
CS243590B1 (en) Method of-aryl-2,6-dimethyl-1,4-didhydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's diesters preparation
CS268828B2 (en) Method of 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyl acid's asymmetric heterocyclic ester's derivative preparation
JPH02149563A (ja) ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法
US4703119A (en) Intermediates of optically active 1,4-dihydropyridines
EP0124743B1 (de) Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4-Di-hydropyridindicarbonsäureestern
JPS5919938B2 (ja) 新規な１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸アミノアルキルエステル誘導体の製法
CS239449B1 (en) Production method of diesters 4-aryl-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-of dicarboxyl acid
JPH0714931B2 (ja) 新規ジヒドロピリジン誘導体、その製法および用途
CA2215837C (en) Dimethylamine benzoate or p-anisate catalysed process for the preparation of 4-(nitrophenyl)-dihydropyridines
KR930001404B1 (ko) 디아릴 화합물의 제조방법
FI74275C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4- (2'-nitrofenyl)-2,6-dimetyl-3,5-dimetoxikarbonyl-1,4-dihydro-pyridin.
CA2164276C (en) New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives
FI78472C (fi) Foerfarande foer framstaellning av osymmetriska 1,4-dihydropyridindikarboxylsyraestrar.
CA1261338A (en) Esters of 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-3-(alkoxycarbonyl or alkoxyalkoxycarbonyl)-4-(substituted phenyl)- pyridine-5-carboxylic acid
JPH0527624B2 (cs)
JP2966004B2 (ja) ３―アミノクロトン酸エステル