CS239449B1 - Řeěení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CH,, atom kyslíku -0- nebo dvojvazný zbytek NCH-j, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy. Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují prakticky použitelnou arotlkřečovou, hypotensivní a adrenolytickou účinností. Přicházejí v úvahu jako léčiva proti epilepsii a vysokému krevnímu tlaku. - Google Patents
Řeěení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CH,, atom kyslíku -0- nebo dvojvazný zbytek NCH-j, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy. Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují prakticky použitelnou arotlkřečovou, hypotensivní a adrenolytickou účinností. Přicházejí v úvahu jako léčiva proti epilepsii a vysokému krevnímu tlaku. Download PDFInfo
- Publication number
- CS239449B1 CS239449B1 CS846635A CS663584A CS239449B1 CS 239449 B1 CS239449 B1 CS 239449B1 CS 846635 A CS846635 A CS 846635A CS 663584 A CS663584 A CS 663584A CS 239449 B1 CS239449 B1 CS 239449B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- salts
- drugs
- useful
- compounds
- Prior art date
Links
Landscapes
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Vynález spadá do oboru syntetických lieSiv. Jeho predmetom je spĎsob pripravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny vzorca I v ktorom R představuje priamy algbo rozvětvený alkylový zvyšok s počtom atomov uhlíka 1 až 5, pričom alkylový zvyšok m6že byť přerušený v reťazci atomom kyslíka a X představuje nitroskupinu v o-, m- alebo g-polohe. Tieto zlúčeniny majú antianginozny a antihypertenzný účinok. Příprava sa uskutočňuje reakciou esterov acetoctovej kyseliny, nitrobenzaldehyddiacetátu a amonných solí alifatických monokarboxylových kyselin.
Description
Vynález sa týká spflsobu přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyseliny všeobecného vzorca I
(I) v ktorom R představuje prlamy alebo rozvětvený alkylový zvyšok s počtom atómov uhlíka 1 až 5, pričom alkylový zvyšok mflže byť přerušený v reťazci atómom kyslíka a X představuje nltroskupinu v o-, m- alebo p-polohe. Tieto zlúčeniny sa používajú ako antianginózne látky a antihypertenzíva.
Doposial* sa tieto zlúčeniny připravovali reakciou nitrobenzaldehydov s estermi acetoctovej kyseliny a amoniakem v inertnom rozpúšťadle (F. Bossert, W. Vater: US. pat.
3644627 (1972), Qer. pat. 1670827 (1967), S. Afričan pat. 6801482 (1982), Brit. pat. 1173104 (1968)).
Ďalšou metodou přípravy zlúčenín všeobecného vzorce I je reakcia nitrobenzaldehyddiacetátu s metylesterom acetoctovej kyseliny a amoniakom za přítomnosti organických zásad, napr. pyridinu v inertnom rozpúšťadle (Lek. Ljubljana: Holand, zvěr. prihl,
6203260 (196-1).
Ďalšou známou metodou přípravy zlúčenín všeobecného vzorca I je reakcia nitrobenzaldehydu s estermi aminokrotonovej kyseliny (Murakami M. a spol.: Japan Kokai Tokkyo Koho 8002652 (1980)).
Ďalšou popísanou metodou prlpravy zlúčenín všeobecného vzorca I je reakcia nitrobenzaldehydu s esterom acetoctovej kyseliny a esterom aminokrotonovej kyseliny (Murakami M. a spol.: Japan Kokai Tokkyo Koho 8004318 (1980)).
Podstatou vynálezu je spflsob přípravy zlúčenín všeobecného vzorca I z 2 až 3 molových dielov esteru acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca II ch3-co-ch2-coor (II) v ktorom má R ten istý význam ako vo vzorci I, z 1 molového dielu benzaldehyddiacetátu všeobecného vzorca III
OCOCH3 ococh3 (III) v ktorom mé X ten istý význam ako vo vzorci I a z 1 až 1,5 molového dielu amonnej soli alifatickej monokarboxylovej kyseliny s počtom atómov uhlíka 2 až 5 v prostředí inertného organického rozpúšťadla, napr. chloroformu, dioxanu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, kyseliny octovej, alifatických alkoholov s počtom átómov uhlíka 1 až 3 alebo v zmesi uvedených rozpúšťadel pri teplote 20 až 150 °C.
Ako estery acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca IX možno použiť metylester, etylester izopropylester, metoxyetylester, etoxyetylester, propoxyetylester a ood. Ako substituované benzaldehyddiacetáty možno použiť ο-nitro-, m-nitro-, resp. p-nitro-benzaldehyddiacetát. Ako amonné soli karboxylových kyselin možno použiť propionan amonný, máselňan amonný, valeran amonný, s výhodou octan amonný.
Postup podl’a vynálezu sa uskutočňuje tak, že sa ester acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca II zahrieva so substituovaným aldehyddiacetátom všeobecného vzorca III s niektorou z uvedených amonných soli v prostředí vyššie uvedených inertných organických rozpúšťadiel na vtyššie uvedená teplotu za tlaku 0,1 až 2,5 MPa.
Reakcia sa uskutočňuje výhodné pri teplote spatného toku použitého rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel za normálneho tlaku. Z ddvodov malej rozpustnosti produktov reakcie všeobecného vzorca I v metanole je výhodné reakciu prevádzať při teplote spatného toku v tomto rozpúšťadle. Amonnú sol’ potřebná do reakcie možno připravit aj in šitu z príslušnej alifatickej kyseliny.
Reakčná doba je závislá na reakčnej teplote a na použitom estere acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca II. Pri teplote spatného toku použitého rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel je reakčná doba 4 až 10 hod. Izolácia zlúčenln všeobecného vzorca I sa uskutoční odfiltrováním alebo odstředěním vykrystalizovaného produktu po vychladnutí reakčnej zmesi. Surově produkty sa čistia prekryštálizováním z vhodného rozpúšťadla.
Výhodou postupu podl’a vynálezu oproti váčšine doposial’ popísaných postupov je použitie podstatné lacnejšieho o-, resp. p-nitrobenzaldehyddiacetátu namiesto o-, resp. p-nitrobenzaldehydu a mierne zvýšené výťažky oproti postupu založenom na reakcii metylesteru acetoctovej kyseliny, nitrobenzaldehyddiacetétu a amoniaku, resp. za přítomnosti pyridinu.
V ňalšom je predmet vynálezu objasněný na príkladoch bez toho, že by sa na tieto výlučné obmedzoval.
Příklad 1
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej
7,54 g 2-nitrobenzaldehyddiacetátu sa spolu s 8 ml metylesteru kyseliny acetoctovej a 3,45 g octanu amonného zahrieva v 10 ml metanolu 7 hodin pri teplote varu. Po ochladení a odfiltrovaní sa surový produkt prekryštalizuje z kyseliny octovej. Získajú sa jasnožlté kryštály (6,7 g) s teplotou topenia ,72 až 174 °C v 65 °h výtažku.
Rovnakým spdsobom za použitia příslušných východzích látok ga získajú tieto zlúčeniny:
a) dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(3-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 206 až 208 °C
b) dimetylester kyseliny 2,5-dimetyl-4-(4'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 196 až ,97 °C
c) dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 122 až 124 °C
d) dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 160 až 161 °C
e) dietylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(4’-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 132 až 134 °C
f) diizopropylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 140 až 142 °C
g) diizopropylester kyseliny 3,6-dimetyl-4-(3'-nitrofenyl)-,,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 123 °C
h) diizopropylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(4’-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 151 až 152 °C
i) bis-metoxyetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(4*-nitrofenyI)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxýlovej s teplotou topenia 108 až 112 °C
j) bis-etoxyetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylovéj s teplotou topenia 93 až 96 °C
k) bis-etoxyetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(3*-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 101 až 104 °C
l) bis-propoxyetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(3*-nítrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej s teplotou topenia 83 až 86 °C.
Příklad 2
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovéj
7,54 g 2-nitrobenzaldehyddiacetátu sa spolu s 8 ml metylesteru kyseliny aeetoctovej a 1,45 g uhličitanu amónneho zahrieva v zmesi s 10 ml metanolu a kys. octovej (99 %-nej) hodin pri teplote varu. Po ochladení a odfiltrovaní sa surový produkt prekryštálizuje z 1’adovej kys. octovej. Získajú sa jasnožlté kryštály (6,8 g t.j. 66 %) s teplotou topenia 171 až 173 °C. Rovnakým spfisobom za použitia příslušných výehodzích látok sa získajú zlúčeniny uvedené v příklade 1a až 1.
Příklad 3
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenylí-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej g 2-nitrobenzaldehyddiacetátu sa spolu s 3,2 ml acetoctanu metylového a 1,5 g octanu amónneho zahrieva v 4 ml dioxanu 3 hodiny pri teplote varu. Po ochladení a od- , filtrovaní sa surový produkt prekryštalizuje z l’adovej kyseliny octovej. Získajú ga'žité kryštály s teplotou 171 až 173 °C v 36 % výtažku. Rovnakým spfisobom sa získajú zlúčeniny uvedené v příklade 1a až 1.
Přikládá
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej '
7,54 g 2-nitrobenzaldehyddiacetátu sa spolu s 8 ml metylesteru kyseliny aeetoctovej a 3,55 g valeranu amónneho zahrieva v 8 ml 2-propanón 4 hodiny pri teplote varu. Reakčná zmes sa spraouje analogicky ako v příklade 1. Získajú sa žité kryštály s teplotou topenia 172 až 174 °C v 64 % výtažku.
Príkla.d5
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej
3,45 g octanu amónneho zahrieva v 6 ml chloroformu 3 hodiny pri teplote varu. Reakčná zmes sa spraouje analogicky ako v příklade 1. Získajú sa svetložlté kryštály s teplotou topenia 171 až 174 °C v 48 % výtažku.
Příklad 6
Dimetylester kyseliny 2,6-dimetyl-4-(2'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej
3,45 g octanu amonného zahrieva v 8 ml N,N-dimetylformamidu 2 hodiny pri teplote varu. Po ochladení a 3-dňovom stát! vypadnú kryštály, ktoré sa spracujú analogicky ako v příklade
1. Získajú sa žité kryštály s teplotou topenia 172 až 174 °C v 45 % výtažku.
Claims (5)
- PREDMET VYNÁLEZU1. SpOsob pripravy diešterov 4-aryl-2,6-dimetyl-1,4-dihydropyridín-3,5-dikarboxylovej kyfeeliny všeobecného vzorca I (I) v ktorom R představuje priamy alebo rozvětvený alkylový zvyšok s počtom atómov uhlíka 1 až 5, pričom alkylový zvyšok mOže byť přerušený v reťazci atómom kyslíka a X představuje nitroskupinu v o-, m- alebo p-polohe vyznačujúci sa tým, že sa 2 až 3 molové diely esteru acetoctovej kyseliny všeobecného vzorca IICH3-CO-CH2-COOR (II) v ktorom R ®ó horeuvedený význam a 1 molovy diei substituovaného benzaldehyddiacetátu všeobecného vzorca IIICHOCOCH3 ococh3 (III) v ktorom X má horeuvedený význam, nechá zreagovať s 1 až 1,5 molovým dielom amonnej soli alifatickej monokarboxylovej kyseliny s počtom atómov uhlíka 2 až 5 v prostředí inertného organického rozpúšťadla, napr. chloroformu, dioxanu, dimetylformamidu, dimetylsulfoxidu, kyseliny octovej, alifatických alkoholov s počtom atómov uhlíka 1 až 3, alebo zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote 20 až 150 °C.
- 2. SpOsob podl’a bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako inertné organické rozpúšťadlo použije metanol. '
- 3. SpOsob podl’a bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia prevádza pri teplote spatného toku použitého rozpúšťadla.
- 4. SpOsob podía bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa ako amonná sol’ alifatickej monokarboxylovej kyseliny použije octan amonný.
- 5· SpOsob podía bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa reakcia prevádza za tlaku 0,1 až 2,5 MPa.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846635A CS239449B1 (sk) | 1984-09-04 | 1984-09-04 | Řeěení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CH,, atom kyslíku -0- nebo dvojvazný zbytek NCH-j, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy. Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují prakticky použitelnou arotlkřečovou, hypotensivní a adrenolytickou účinností. Přicházejí v úvahu jako léčiva proti epilepsii a vysokému krevnímu tlaku. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846635A CS239449B1 (sk) | 1984-09-04 | 1984-09-04 | Řeěení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CH,, atom kyslíku -0- nebo dvojvazný zbytek NCH-j, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy. Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují prakticky použitelnou arotlkřečovou, hypotensivní a adrenolytickou účinností. Přicházejí v úvahu jako léčiva proti epilepsii a vysokému krevnímu tlaku. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS663584A1 CS663584A1 (en) | 1985-06-13 |
| CS239449B1 true CS239449B1 (sk) | 1986-01-16 |
Family
ID=5413857
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS846635A CS239449B1 (sk) | 1984-09-04 | 1984-09-04 | Řeěení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CH,, atom kyslíku -0- nebo dvojvazný zbytek NCH-j, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy. Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují prakticky použitelnou arotlkřečovou, hypotensivní a adrenolytickou účinností. Přicházejí v úvahu jako léčiva proti epilepsii a vysokému krevnímu tlaku. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS239449B1 (sk) |
-
1984
- 1984-09-04 CS CS846635A patent/CS239449B1/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS663584A1 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK1317440T3 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 2- (6-substitueret 1,3-dioxan-4yl) eddikesyrederivater | |
| SE446096B (sv) | Mellanprodukter till anvendning for framstellning av farmakologiskt aktiva 2-metyl-1,4-dihydropyridinforeningar | |
| OGAWA et al. | Synthesis and antihypertensive activities of new 1, 4-dihydropyridine derivatives containing a nitrooxy moiety at the 3-ester position | |
| CS239449B1 (sk) | Řeěení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou heterocyklické amidy kyseliny syringové a jejich O-substituční deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí benzyl, atom vodíku nebo 2-dimethylaminoethyl a X značí přímou vazbu, methylenový zbytek CH,, atom kyslíku -0- nebo dvojvazný zbytek NCH-j, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami pokud jde o látky basické povahy. Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují prakticky použitelnou arotlkřečovou, hypotensivní a adrenolytickou účinností. Přicházejí v úvahu jako léčiva proti epilepsii a vysokému krevnímu tlaku. | |
| FI83641B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2(n-bensyl-n-metylamino)-etylmetyl-2,6-dimetyl-4-(m-nitrofenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dikarboxylat och dess hydrokloridsalt. | |
| EP0142718A1 (en) | Preparation of substituted and unsubstituted 2-((1-carbamoyl-1,2-dimethylpropyl)-carbamoyl)-3-quinolinecarboxylic, nicotinic and benzoic acids | |
| US4703119A (en) | Intermediates of optically active 1,4-dihydropyridines | |
| CS243590B1 (sk) | Sposob přípravy diesterov 4-aryI-2,B-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej kyseliny | |
| JPS5919938B2 (ja) | 新規な１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸アミノアルキルエステル誘導体の製法 | |
| CS243591B1 (cs) | Sposob přípravy diesterov 4-aryl-2,6-dimetyl-l,4-dihydropyridín-3,5- -dikarboxylovej kyseliny | |
| JPH02149563A (ja) | ２−ハロエトキシカルボニル基を含有する１，４−ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| CZ285313B6 (cs) | Způsob přípravy dimethyl-1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2´-nitrofenyl)pyridin-3,5-dikarboxylátu | |
| US5158963A (en) | 1-4-dihydropyridine derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same | |
| JP2631644B2 (ja) | 複素環式化合物の製造 | |
| CA2215837C (en) | Dimethylamine benzoate or p-anisate catalysed process for the preparation of 4-(nitrophenyl)-dihydropyridines | |
| SU1099842A3 (ru) | Способ получени 4-/2-нитрофенил/-2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина | |
| CA2164276C (en) | New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenylsubstituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| CA2536608C (en) | New highly selective process for the preparation of enantiomerically pure phenyl-substituted 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylic acid derivatives | |
| US4482561A (en) | Therapeutically effective piperidyl N-(4-quinolyl)-anthraniloyloxyalkanoates | |
| Meyer et al. | Chemistry of Dihydropyridines [1–4] | |
| DK93089D0 (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af phthalazineddikesyreesterederivater og mellemprodukt ved fremsgangsmaaden | |
| FI94242B (fi) | Menetelmä heterosyklisten johdannaisten valmistamiseksi | |
| US4252956A (en) | Derivatives of 1,4-dihydropyridine-3-carbothiol acids | |
| JPH0155268B2 (sk) | ||
| SU435612A1 (ru) | Способ получения несимметричных эфир08 1,4-дигидропиридиндикарбоновых кислот |