FI78472B - Foerfarande foer framstaellning av osymmetriska 1,4-dihydropyridindikarboxylsyraestrar. - Google Patents

Description

, 78472

Menetelmä epäsymmetristen 1,4-dihydropyridiinidikarboksyy-lihappoesterin valmistamiseksi

Esillä oleva keksintö koskee uutta menetelmää tunnet-5 tujen epäsymmetristen 1,4-dihydropyridiinikarboksyylihappo-esterien valmistamiseksi.

Nykyään tunnetaan jo useampia menetelmiä kyseisten yhdisteiden valmistamiseksi.

Esimerkiksi DE-patenttijulkaisu 2 117 573 kuvaa yksilö vaiheista menetelmää epäsymmetristen dihydropyridiinien valmistamiseksi antamalla aldehydin reagoida ketokarboksyyli-happojen ja enaminokarboksyylihappoesterien kanssa. Kaksivaiheiseen menetelmään liittyy kuitenkin haittapuolia, koska aldehydistä ja ketokarboksyylihappoestereistä valmis-15 tettavat ylideeni-/J-ketokarboksyylihappoesterit ovat hyvin vaikeasti eristettävissä puhtaassa muodossa, saantojen ollessa samanaikaisesti hyvin vähäiset.

On kuitenkin ilmennyt, että dihydropyridiinien yksivaiheinen valmistus johtaa epäpuhtauksiin, jotka ovat ai-20 noastaan vaikeasti poistettavissa puhdistusmenetelmiä käyttäen.

Myös FI-patenteista 70 887 ja 60 704, DE-hakemusjulkaisuista 22 10 672 ja 23 35 466 sekä US-patentista 4 370 334 tunnetaan menetelmiä epäsymmetristen dihydropyri-25 diinien valmistamiseksi.

Julkaisuissa Organic Reactions 1967, s. 204-206, 265, 271 ja 478 kuvataan dihydropyridiinien valmistusmenetelmiä, jotka perustuvat Knoevenagelin kondensaatioon. Lisäksi on ehdotettu emäksisten katalysaattoreiden käyttöä 30 ns. COPE-menetelmän yhteydessä.

Edellä mainittujen menetelmien käyttö valmistettaessa epäsymmetrisiä dihydropyridiiniestereitä johtaa kuitenkin vain kohtuullisiin saantoihn ja halutut dihydropyridiinit saadaan erittäin epäpuhtaina. Jotta kyseisiä yhdisteitä 35 voitaisiin käyttää lääkeaineina on suoritettava ylimääräisiä puhdistusvaiheita. Edellä mainittu epäkohta voidaan 2 73472 välttää käyttämällä esillä olevan keksinnön mukaisesti pi-peridiiniasetaattia katalysaattorina. On yllättävää, että mainitun katalysaattorin käyttö mahdollistaa epäsymmetristen dihydropyridiinien valmistamisen suurella saannolla ja 5 hyvin puhtaassa muodossa.

Käytettäessä epäsymmetrisiä 1,4-dihydropyridiinejä lääkeiaineina on tärkeätä että kyseisiä yhdisteitä voidaan valmistaa hyvin puhtaina. Valmistettaessa esim. 4-(2'-nit-rofenyyli)-2,6-dimetyyli-3,5-dikarbetoksi-l,4-dihydropyri-10 diinä US-patenttijulkaisun 3 485 847 mukaisesti on ohut-kerroskromatografiaa käyttäen voitu todeta seitsemän sivutuotetta.

Esillä oleva keksintö koskee menetelmää epäsymmetristen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on 15

R

R1°2C V^Ssv-C02r2

Ti CHf^N^CHj 20 H jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla mono- tai disubsti-tuoitu nitrolla ja/tai kloorilla, ja 25 R^ on C^_4-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu

Ci_4-alkoksiryhmällä, ja R2 on C1_12-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C^_4-alkoksiryhmällä, trifluorimetyyliryhmällä tai ryhmällä jolloin ryhmät R-^ ja R2 eivät ole ident-30 tisiä, saattamalla ylideeniyhdiste, jonka kaava on jcoch3

R-CH=CT II

\ COORj^ 35 tai 3 78472 COCH-i /

R-CH=C^ III

^coor2 reagoimaan enamiiniyhdisteen kanssa, jonka kaava on 5 CH-,-C=CH-COORt

3 I 1 IV

nh2 tai 10 ch3-c=ch-coor2 nh2

Menetelmälle on tunnusomaista, että kaavan II ja III mukainen ylideeniyhdiste valmistetaan saattamalla ketoja karboksyylihappoesteri, jonka kaava on

CH^-C-CH^COORj VI

O

tai 20

ch3-c-ch2-coor2 VII

O

reagoimaan kaavan RCHO mukaisen aldehydin kanssa liuotti-2j. messa (alempi alifaattinen alkoholi) , jolloin läsnä on katalyyttinen määrä piperidiiniasetaattia, lämpötilassa -10 -100°C.

Liuottimena käytetään edullisesti metanolia, etanolia ja/tai isopropanolia. Reaktiolämpötila on edullisesti 20 - 30 60°C-

Katalysaattoria käytetään edullisesti 0,01 - 0,7 moolia, edullisemmin 0,02 - 0,2 moolia, erityisesti 0,04 -0,2 moolia ketokarboksyylihappoesterimoolia kohti.

Aldehydin määrä on ketokarboksyylihappoesterimoolia __ kohti edullisesti 1-2 moolia, erityisesti 1 mooli.

Kaavassa I substituenteilla on edullisesti seuraavat merkitykset: 4 78472 R on 2- tai 3-nitrofenyyliryhmä, 2- tai 3-kloorife-nyyliryhmä tai 2,3-dikloorifenyyliryhmä, on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, isobu-tyyli tai propoksietyyliryhmä, 5 R2 on metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, iso- butyyli, n-dekyyli, etoksietyyli, propoksietyyli, trifluo-rimetyyli, ryhmä £c g H 5CH ZICH 3.7 N.

Kaavan II tai III mukaisen ylideeniyhdisteen ja kaavan IV tai V mukaisen enamiiniyhdisteen välinen reaktio 10 suoritetaan lämpötilassa -10°C - 130°C, edullisesti lämpötilassa 50 - 100°C.

Ylideeniyhdisteen moolia kohti voidaan edullisesti käyttää 1-1,5 moolia, erityisen edullisesti 1-1,3 moolia, erityisesti 1-1,2 moolia enamiiniyhdistettä.

15 Erään suoritusmuodon mukaan kiteinen ylideeniyhdiste jää reaktioastiaan ja sen annetaan reagoida suoraan enamiiniyhdisteen kanssa.

On pidettävä erittäin yllättävänä, että keksinnön mukaisen reaktion mukaisesti ylideeni-3-ketokarboksyylihap-20 poesterit muodostuvat mainitun katalysaattorin läsnäollessa erittäin puhtaina ja erinomaisella saannolla ja ne ovat erittäin hyvin eristettävissä.

Edelleen on pidettävä yllättävänä, että 1,4-dihydro-pyridiiniyhdisteet muodostuvat kuvatulla tavalla niin puh-25 taina ja että ne voidaan eristää. Ne eivät sisällä mitään sivutuotteita, vaikka ei ole käytetty muuta puhdistusmenetelmää.

Keksinnön mukaisella menetelmällä on lukuisia etuja.

Niinpä saanto on suurempi kuin tunnettuja menetelmiä 30 käytettäessä ja eristetylle tuotteelle ei tarvitse suorittaa enää muita puhdistusvaiheita.

Keksintöä selvennetään seuraavien esimerkkien avulla.

Esimerkki 1 a) Ylideenikarboksyylihappoesterit 35 Huoneen lämpötilassa lisätään sekoittaen 325 ml:aan isopropanolia seuraavassa järjestyksessä 80 g (0,5 moolia) 5 78472 asetetikkahappo-2-metoksietyyliesteriä, 75,5 g (0,5 moolia) 3-nitrobentsaldehydia, 1,8 g (0,03 moolia) jääetikkaa ja 2,5 g (0,03 moolia) piperidiiniä.

Lämmitetään 40°C:een ja annetaan seistä 30 minuutin 5 ajan tässä lämpötilassa.

Sitten jäähdytetään 20°C:een ja sekoitetaan edelleen 16 tunnin ajan. Tämän jälkeen jäähdytetään 0°C:een ja sekoitetaan edelleen tässä lämpötilassa 1 tunnin ajan. Sitten yläpuolella oleva liuos imusuodatetaan, kiteet pestään 10 166 ml:11a jääkylmää isopropanolia.

Muodostuneen 2-(3-nitrobentsylideeni)-asetetikkahap-po-2-metoksietyyliesterin annetaan reagoida heti samassa astiassa kuten esimerkissä b) kuvataan.

Jos 2-(3-nitrobentsylideeni)-asetetikkahappo-2-metok-15 sietyyliesteri eristetään ja kuivataan, niin saadaan 132 g vaaleanruskeita kiteitä (90 % teoreettisesta saannosta) sulamispisteen ollessa 68-72°C.

Jos käytetään 0,03 moolin piperidiiniasetaattia sijasta toisenlaisia katalysaattorimääriä ja vaihdellaan 20 reaktioaikoja, saadaan seuraavanlaiset saannot: Määrä Saanto (%) 0,09 moolia 90,5 0,25 moolia 88,5 b) Kohdan a) mukaisesti valmistettuun, isopropanolil-25 la kostutettuun 2-(3-nitrobentsylideeni)-asetetikkahappo-2-metoksietyyliesteriin lisätään 270 ml isopropanolia ja 64,4 g (0,45 moolia) 3-aminokrotonihappoisopropyyliesteriä. Kuumennetaan paluujäähdyttäen (83°C) ja annetaan seistä 24 tunnin ajan tässä lämpötilassa.

30 Sen jälkeen kun on jäähdytetty 0°C:een, eristetään muodostuneet kiteet ja pestään 86 ml:11a isopropanolia ja imusuodatetaan kuivana.

Saadaan 173,2 g 4-(3-nitrofenyyli)-2,6-dimetyyli-l,4-dihydropyridiini-3,5-dikarboksyylihappo-isopropyyli-(2-me-35 toksietyyli)-esteriä, jonka sp. on 122-127°C. (92 % teoreettisesta määrästä).

6 78472

Merck-silikageeli-valmislevyillä suoritetussa ohut-kerroskromatografiässä (eluointiaine:kloroformi:asetoni; petrolieetteri = 3:2:5) ei havaita mitään näkyviä sivutuotteita .

5 Esimerkki 2

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 saadaan esimerkin la) mukaan valmistetusta 3-nitrobentsylideeni-asetetikkahappo-etyyliesteristä ja 3-aminokrotonihappometyyliesteristä sen jälkeen kun on kuumennettu 10 tunnin ajan etanolipitoisessa 10 liuoksessa ja lopuksi annettu seistä 16 tunnin ajan 20°C: ssa, 2,6-dimetyyli-4-(3'-nitrofenyyli)-1,4-dihydropy-ridiini-3,5-dikarboksyylihappo-3-metyyliesteri-5-etyylies-teri, joka kiteytetään uudelleen metanolista (jp.:159°C; saanto = 83 % teoreettisesta määrästä).

15 Esimerkki 3 a) Ylideenikarboksyylihappoesterit

Huoneen lämpötilassa lisätään sekoittaen 325 ml:aan isopropanolia seuraavassa järjestyksessä 58 g (0,5 moolia) asetetikkahappometyyliesteriä, 82,5 g (1,5 moolia) 2,3-di-20 klooribentsaldehydia, 1,8 g (0,03 moolia) jääetikkaa ja 2,5 g (0,03 moolia) piperidiiniä.

Lämmitetään 40°C:een ja annetaan seistä 30 minuutin ajan tässä lämpötilassa.

Sitten jäähdytetään 20°C:een ja sekoitetaan edelleen 25 16 tunnin ajan. Tämän jälkeen jäähdytetään 0°C:een ja se koitetaan tässä lämpötilassa 1 tunnin ajan.

Muodostuneen 2-(2,3-diklooribentsylideeni)-asetetikka-happo-metyyliesterin annetaan reagoida heti suoraan samassa astiassa, kuten esimerkissä b) kuvataan.

30 b) Kohdan a) mukaan valmistettuun, 2-(2,3-dikloori- bentsylideeni)-asetetikkahappometyyliesteriin lisätään 270 ml isopropanolia ja 58,9 g (0,45 moolia) 3-aminokrotonihap-poetyyliesteriä. Kuumennetaan paluujäähdyttäen (83°C) ja annetaan seistä 24 tunnin ajan tässä lämpötilassa.

35 Sen jälkeen kun on jäähdytetty 0°C:een eristetään muodostuneet kiteet ja pestään 86 ml:11a isopropanolia ja imusuodatetaan kuivana.

7 78472

Saadaan 138 g 3-(2,3-dikloorifenyyli)-2,6-dimetyyli- 1,4-dihydropyridiini-3/5-dikarboksyylihappometyyli-etyyli-esteriä, jonka sp. on 146°C (80 % teoreettisesta määrästä).

Claims (4)

8 78472

1. Menetelmä epäsymmetristen 1,4-dihydropyridiinien valmistamiseksi, joiden kaava on 5 R Rl°2C\^\^i:02R2 T x CH3 H 10 jossa R on fenyyliryhmä, joka voi olla mono- tai disubs-tituoitu nitrolla ja/tai kloorilla ja R^ on C^_^-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C^_^-alkoksiryhmällä, ja

15 Rj on C^_^2-alkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu C^_^-alkoksiryhmällä, trifluorimetyyliryhmällä tai ryhmällä /TgHgCH^zCCH^N, jolloin ryhmät R^ ja R2 eivät ole identtisiä, saattamalla ylideeniyhdiste, jonka kaava on

20 COCH-, / 3 R-CH=C II \ COOR1 tai 25 coch3 R-CH=C III X'coor2 30 reagoimaan enamiiniyhdisteen kanssa, jonka kaava on ch3-c=ch-coor1 IV nh2 tai ch3-c=ch-coor2 V nh2 35 9 78472 tunnettu siitä, että kaavan II tai III mukainen yli-deeniyhdiste valmistetaan saattamalla ketokarboksyylihap-poesteri, jonka kaava on 5 ch3-c-ch2-coor1 VI 0 tai 10 ch3-c-ch2-coor2 VII 0 reagoimaan kaavan RCHO mukaisen aldehydin kanssa liuotti-messa (alempi alifaattinen alkoholi), jolloin läsnä on katalyyttinen määrä piperidiiniasetaattia, lämpötilassa 15 -10 - 100°C.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että reaktio suoritetaan lämpötilassa 20-60°C.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että ketokarboksyylihappoesterimoo-lia kohti käytetään 0,01-0,7 moolia piperidiiniasetaattia.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ketokarboksyylihappoesterimoo- 25 lia kohti käytetään 1-2 moolia aldehydiä. 1° 78472