NL193589C - Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. - Google Patents
Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193589C NL193589C NL8402759A NL8402759A NL193589C NL 193589 C NL193589 C NL 193589C NL 8402759 A NL8402759 A NL 8402759A NL 8402759 A NL8402759 A NL 8402759A NL 193589 C NL193589 C NL 193589C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- acid esters
- dicarboxylic acid
- mol
- dihydropyridine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 193589
Werkwijze ter bereiding van niet-symmetrische 1,4-dihydropyridine-dicarbonzuuresters
De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van niet-symmetrische 1,4-dihydropyridine-dicarbonzuuresters met de formule 1, van het formuleblad waarin 5 R een fenylrest voorstelt gekozen uit 2-nitrofenyl, 3-nitrofenyl en 2,3-dichloorfenyl, R1 methyl, ethyl, propyl, isopropyl em methoxyethylrest, R2 methyl, ethyl, propyl, isopropyl en methoxyethylrest, waarbij de resten R1 en R2 niet identiek zijn, door omzetting van een ylideenverbinding met de formule 2 of 3 met een enamineverbinding met de formule 4 of 5.
10 Een dergelijke werkwijze is bekend uit Patai, The Chemistry of the Carbonyl Group, p. 593-598 (Interscience Publishers; 1966). Hierin wordt de reikwijdte en beperkingen en het mechanisme van de Knoevenagel condensatie beschreven. Als mogelijke katalysatoren worden Lewis-zuren, zinkchloride, primaire-, secundaire- met name piperidenes en diethylamine en tertiaire-amines en zouten daarvan genoemd. Als mogelijke oplosmiddelen worden azijnzuur, azijnzuur anhydride, pyridine, benzeen, alkanolen 15 en water genoemd en als reactanten een scale aan aldehydes en ketonen. Onduidelijk is welke combinatie van oplosmiddel en katalysator de meeste voorkeur verdient. Wel duidelijk is dat daarbij ook de aard van de reactanten een belangrijke rol speelt.
Een verdere uitvoeringsvorm van de Knoevenagel condensatie is bekend uit Organic Reactions, deel 15, 1967, blz. 204, 206, 265, 271 en 485 waarin met de door Cope (J. Amer. Chem. Soc. 59 (1937), 2327-20 2330) gevonden modificatie ylideenverbindingen konden worden verkregen door omzetting van aldehyden en ketocarbonzuuresters in een mengsel van oplosmiddelen dat een ondergeschikte hoeveelheid azijnzuur en een overwegende hoeveelheid van een met water niet-mengbaar oplosmiddel, zoals benzeen, choroform of tolueen omvat. Door het reactiemengsel te koken en het gevormde reactiewater af te scheiden, wordt echter de ylideenverbinding in een slechte opbrengst en olieachtige vorm verkregen, welke vorm niet 25 geschikt is om zonder verdere zuivering te worden gebruikt bij de bereiding van 1,4-dihydropyridinecarbon-zuuresters.
Voorts is een werkwijze bekend voor de bereiding van 1,4-dihydropyridinecarbonzuuresters uit de ter inzage gelegde Duitse octrooiaanvragen 2.117.573, 2.210.672, 2.335.466, 2.549.568 en 2.841.667. Bij deze bekende werkwijzen worden de dihydropyridines hetzij in één trap door omzetting van aldehyden met 30 ketocarbonzuren en enaminocarbonzuuresters verkregen dan wel wordt uitgegaan van ylideen-B-ketocarbonzuuresters die met enaminocarbonzuuresters worden omgezet.
Gebleken is echter dat de bereiding van de 1,4-dihydropyridinecarbonzuuresters in één trap tot verontreinigingen leidt, die slechts moeizaam door zuivering kunnen worden verwijderd.
Er is nu gevonden dat deze nadelen kunnen worden ondervangen wanneer men bij de in de aanhef 35 genoemde werkwijze volgens de uitvinding de ylideenverbinding met de formule 2 of 3 door omzetting van een ketocarbonzuurester met de formule 6 of 7 met een aldehyde met de formule RCHO in een oplosmiddel gekozen uit ethanol, propanol en isopropanol, bij aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid piperidi-neacetaat bij temperaturen van -10°C tot 100°C bereidt.
De omzettingstemperaturen bedragen bij voorkeur 20-60°C.
40 De katalysator wordt bij voorkeur in hoeveelheden van 0,01 tot 0,7 mol, in het bijzonder bij voorkeur van 0,02-0,2 mol, in het bijzonder van 0,04-0,2 mol per mol ylideenverbindingen toegevoegd.
Per mol ketocarbonzuur met de formule 4 kunnen bij voorkeur 1 tot 2 mol, in het bijzonder 1 mol al de tijd gebruikt worden.
De omzetting van de ylideenverbinding met de formule 2 of 3 met de enamineverbinding met de formule 45 4 of 5 heeft bij temperaturen van -10 tot 130°C, bij voorkeur van 50 tot 100°C plaats.
Per mol ylideenverbinding kunnen bij voorkeur 1 tot 1,5 mol, in het bijzonder bij voorkeur 1 tot 1,3, in het bijzonder 1 tot 1,2 mol van de enamineverbinding toegepast worden.
Volgens een bijzondere uitvoeringsvorm blijft de kristallijne ylideenverbinding in het reactievat en wordt direct met de enamineverbinding omgezet.
50 Het is als uitgesproken verrassend aan te merken, dat volgens de omzetting volgens de uitvinding de 1,4-dihydropyridineverbindingen in een zo grote zuiverheid ontstaan en geïsoleerd kunnen worden. Zij bevatten - zonder een verdere zurveringsmethode - geen bijproducten en derhalve voordelen dat de opbrengst hoger is dan volgens de bekende werkwijzen en het geïsoleerde product aan geen verdere zuiveringstrappen behoeft te worden onderworpen.
193589 2
Voorbeeld I
a) Ylideencarbonzuurester
Onder roeren voegt men bij kamertemperatuur aan 325 ml isopropanol in de volgende volgorde 80 g (0,5 mol) aceetazijnzuur-2-methoxyethylester, 75,5 g (0,5 mol) 3-nitrobenzaldehyd, 1,8 g (0,03 mol) ijsazijn en 5 2,5 g (0,03 mol) piperidene toe.
Men verwarmt op 40°C en laat 30 minuten bij deze temperatuur staan.
Vervolgens koelt men op 20°C af en roert nog 16 uren. Daarna koelt men op 0°C af en roert nog 1 uur bij deze temperatuur. Vervolgens wordt de bovenstaande oplossing afgezogen en wordt het kristallijne product met 166 ml ijskoude isopropanol gewassen.
10 De ontstaande 2-(3-nitrobenzylideen)-aceteenazijnzuur-2-methoxy-ethylester wordt in hetzelfde vat onmiddellijk omgezet, zoals bij b) beschreven.
Isoleert men de 2-(3-nitrobenzylideen)-aceteenazijnzuur-2-methoxy*methylester en droogt men deze, dan verkrijgt men 132 g van een lichtbruin kristallijn product (90% van de theoretische opbrengst) met een smeltpunt van 68-72°C.
15 Gebruikt men in plaats van 0,03 mol piperideneacetaat andere hoeveelheden katalysator en varieert men de reactietijden, dan verkrijgt men de volgende opbrengsten:
Hoeveelheid Opbrengst (%) 0,09 mol 90,5 20 0,25 mol 88,5 b) Aan de volgens a) bereide, van isopropanol vochtige 2-(3-nitrobenzylideen)-aceetazijnzuur-2-metlioxy- ethylester voegt men 270 ml isopropanol en 64,4 g (0,45 mol) 3-aminocrotonzuurisopropylester toe. Men verhit onder terugvloeikoeling (83%) en laat 24 uren bij deze temperatuur staan.
25 Na het afkoelen op 0°C wordt het ontstaande kristallijne product geïsoleerd en met 86 ml,isopropanol gewassen en drooggezogen.
Men verkrijgt 173,2 g 4-(3-nitrofenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur-isopropyl-(2-methoxyethyl)-ester met een smeltpunt van 122-127°C (92% van de theorie).
Dunne-laag-chromatografie over gerede kiezelgelplaten van Merck (loopvloeistof: chloroform: aceton : 30 petroieumether = 3:2:5) laat geen zichtbare bijproducten zien.
Voorbeeld II
Analoog voorbeeld I verkrijgt men uit de volgens voorbeeld la) bereide 3-nitrobenzylideen-aceteenazijnzuurethylester en de 3-aminocrotonzuurmethylester na 10 uren verhitten in ethanolische 35 oplossing en daarop volgend bewaren gedurende 16 uren bij 20°C de 2,6-dimethyl-4-(3'-nitrofenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuur-3-methylester-5-ethylester, die uit methanol herkristalliseerd wordt (smeltpunt 159°C; opbrengst 83% van de theorie).
Voorbeeld III
40 a) Ylideencarbonzuurester
Onder roeren voegt men bij kamertemperatuur aan 325 ml isopropanol in de volgende volgorde 58 g (0,5 mol) aceetazijnzuurmethylester, 82,5 g (1,5 mol) 2,3-dichloorbenzaldehyd, 1,8 g (0,03 mol) ijsazijn en 2,5 g (0,03 mol) piperidine toe.
Men verwarmt op 40°C en laat 30 minuten bij deze temperatuur staan. Vervolgens koelt men op 20°C af 45 en roert nog 16 uren. Daarna koelt men op 0°C af en roert nog 1 uur bij deze temperatuur. De ontstaande 2-(2,3-nitrobenzylideen)-aceetazijnzuurmetylester wordt in hetzelfde vat onmiddellijk omgezet, zoals in b) beschreven.
b) Aan de volgens a) bereide 2-(2,3-nitrobenzylideen)-aceetazijnzuurmetylester voegt men 270 ml isopropanol en 58,9 g (0,45 mol) 3-aminocrotonzuurethylester toe. Men verhit onder terugvloeikoeling (83°C) 50 en laat 24 uren bij deze temperatuur staan. Na het afkoelen op 0°C wordt het ontstaande kristallijne product geïsoleerd en met 86 ml isopropanol gewassen en drooggezogen. Men verkrijgt 138 g 4-(2,3-dichloorfenyl)- 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbonzuurmethylester met een smeltpunt van 146°C (80% van de theorie.
Claims (4)
1. Werkwijze ter bereiding van niet-symmetrische 1,4-dihydropyridine-dicarbonzuuresters met de formule 1, waarin 5. een fenylrest voorstelt gekozen uit 2-nitrofenyl en 2,3-dichloorfenyl, R1 een methyl, ethyl, propyl, isopropyl em methoxyethylrest, R2 een methyl, ethyl, propyl, isopropyl en methoxyethylrest, waarij de resten R1 en R2 niet identiek zijn, door omzetting van een ylideenverbinding met de formule 2 of 3 met een enamineverbinding met de formule 4 of 5, met het kenmerk, dat men de ylideenverbinding met de formule 2 of 3 door omzetting van een 10 ketocarbonzuurester met de formule 6 of 7 met een aldehyde met de formule RCHO in een oplosmiddel gekozen uit ethanol, propanol en isopropanol, bij aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid piperidi-neacetaat bij temperaturen van -10°C tot 100°C bereidt.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de omzetting bij 20-60°C uitvoert.
3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat men per mol ketocarbonzuurester 0,01 tot 0,7 15 mol piperidineacetaat toepast.
3 193589
4. Werkwijze volgens conclusie 1 tot 3, met het kenmerk, dat men per mol ketocarbonzuurester 1 tot 2 mol aldehyd toepast. Hierbij 1 blad tekening
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8402759A NL193589C (nl) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8402759 | 1984-09-10 | ||
| NL8402759A NL193589C (nl) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402759A NL8402759A (nl) | 1986-04-01 |
| NL193589B NL193589B (nl) | 1999-11-01 |
| NL193589C true NL193589C (nl) | 2000-03-02 |
Family
ID=19844439
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402759A NL193589C (nl) | 1984-09-10 | 1984-09-10 | Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| NL (1) | NL193589C (nl) |
-
1984
- 1984-09-10 NL NL8402759A patent/NL193589C/nl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL193589B (nl) | 1999-11-01 |
| NL8402759A (nl) | 1986-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4600778A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| JPS6143343B2 (nl) | ||
| NL193589C (nl) | Werkwijze ter bereiding van niet symmetrische 1,4-dihydropyridinedicarbonzuuresters. | |
| Wildeman et al. | Synthesis of naphthalenes from ortho-substituted benzyl sulfones and Michael acceptors | |
| US4681944A (en) | Process for preparing certain 1-lower alkanoyl or benzoyl-4-(lower alkanoyl or benzoyl-methylidene)-1,4-dihydropyridines or acid addition salts thereof | |
| EP0371492B1 (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| EP0124743B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4-Di-hydropyridindicarbonsäureestern | |
| US5808084A (en) | Process for the preparation of 1,4-dihydropyridinedicarboxylic esters | |
| HU198200B (en) | Process for production of derivatives of quinoline carbonic acid | |
| EP0063359B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives and processes for preparing the same | |
| FI78471C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av symmetriska 1,4-dihydropyridinkarboxylsyraestrar. | |
| FI78472C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av osymmetriska 1,4-dihydropyridindikarboxylsyraestrar. | |
| US4670585A (en) | Process for preparing 2-carboxydibenzoylmethanes | |
| SU1099842A3 (ru) | Способ получени 4-/2-нитрофенил/-2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина | |
| US4945178A (en) | Preparation of 4-carboalkoxy-1,3-cyclohexanedione type compounds | |
| KR900009008B1 (ko) | 비대칭 1,4-디하이드로피리딘디카복실산 에스테르의 제조방법 | |
| BE900511A (fr) | Procede de preparation d'esters d'acides 1,4-dihydro-pyridine-dicarboxyliques dissymetriques. | |
| JP3288847B2 (ja) | ７−アザフタリド誘導体の製造方法 | |
| JPH0148267B2 (nl) | ||
| IE57630B1 (en) | Process for the preparation of unsymmetrical 1,4-dihydro-pyridinedicarboxylic esters | |
| US6002006A (en) | 1(2H) quinoline carboxylic acid derivatives, method for preparing same, and use thereof for synthesizing substances having antibiotic properties | |
| JPH02149546A (ja) | ナフタレン誘導体の製法 | |
| HU201752B (en) | Process for producing 1-acyl-2-pyrazoline derivatives | |
| JPS6094963A (ja) | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸ジエステル誘導体及びその製造法 | |
| DK161701B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af usymmetriske 1,4-dihydropyridindicarboxylsyreestere |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Lapsed because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20040910 |