RS49947B - Postupak za sintezu 1,4-dihidropiridinskih derivata - Google Patents

Abstract

Postupak za dobijanje jedinjenja iz grupe 1.4-dihidropiridinskih derivata, opšte formule (I): gde R1 i R2 označavaju alkil ili alkoksialkil grupu, gde alkil ili alkoksialkil grupe označavaju lineame ili račvaste nizove sa 1 do 5 ugljenikovih atoma, naznačen time, što estar 3-keto-2-butanske kise line , opšte formule (VII) CH3 COCH2 –––– COOR1 reaguje sa amonijum acetatom u inertnom rastvaraču kao što je: alkohol, etar, acetonitril, benzol, dimetilformamid, na povišenoj temperaturi, zatim se dodaju estar 3keto-2-butanske kiseline, opšte formule (VIII): CH3 COOCH2 –––– COOR2 gde R1 i R2 imaju gore navedena značenja za sintezu nesimetričnih derivata, dok je za sintezu simetričnih derivata grupa R1 u formuli (VII) identična grupi R2 u formuli (VIII) i odgovarajući nitrobenzaldehid opšte formule (IX) čime se dobija estar 1,4-dihidropiridinskih derivata, opšte formule (I). Prijava sadrži još 3 zahteva

Description

Oblast tehnike kojoj pronalazak pripada

Predloženi pronalazak se odnosi na područje organske hemijske tehnologije, specifično na postupak dobijanja jedinjenja iz grupe1, 4- dihidropiridinskihderivata, opšte formule (I),

gde R]i R2označavaju alkil ili alkoksialkil grupe, gde alkil ili alkoksi grupe označavaju linearne ili račvaste nizove sa 1 do 5 ugijenikovih atoma; pre svegaI, 4- dihidro- 2, 6-đimetil derivate piridindikarbonske kiseline,kao što sunifedipin(11),nitrendipin(111) inisoldipin(IV). Ova jedinjenja se primenjuju u terapiji kao blokatori kalcijumovih jona. antianginici i antihipertenzivi.

Tehnički problem

Postojala je potreba da se dođe do novog, tehnološki savršenijeg postupka za dobijanjenifedipina, nitrendipina i nisoldipina, jedinjenjaiz grupe1, 4- dihidropiridinskih derivata,sa visokim prinosom i visokim stepenom čistoće, koji omogućuje njihovu primenu u terapiji kao blokatori kalcijumovih jona, antianginici i antihipertenzivi.

Slanje tehnike

Derivati1, 4- dihidropiridinskekiseline imaju izražene vazodilatatorske osobine i koriste se kao blokatori kalcijumovih kanala, antianginici i antihipertenzivi. Najbolje terapijske osobine pokazali sunifedipin, nitrendipininisoldipin.

Dobi janje ovih jedinjenja opisano je u nemačkim patentimaDE 2,117,571iDE 2,117,573,kao i u američkim patentimaUS 3,799,934iUS 3,932,645.

Prema postupku opisanom u patentuYU 34992ova jedinjenja se dobijaju u reakciji ciklizacije predhodno sintetisanogestra iliden- fi- ketokarbonske kiseline,opšte formule (V): saestrima 3- amino- 2- butenske kiseline,opšte formule (VI):

koji se dobijaju delovanjemamonijakanaestre 3- keto- 2- but. anske kiseline,opšte formule

(VII):

Nedostaci ovog postupka su rad sa gasovitimhlorovodonikom,kao i višestepenost ovog postupka pri sintezi jedinjenja formule (V) ( Arzneim.-Forsch./DrugRes. 31 (I), 407,(1981)).

Prema postupku opisanom u patentu YU34993 ova jedinjenja se dobijaju u jednostepenoj reakciji odgovarajućegnitrobenzaldehidasaestrima 3- keto- 2- butanske kiseline,opšte formule (VIII):

(gde Rji R2označavaju alkil ili alkoksialkil grupu, a alkil ili alkoksialkil grupe označavaju linearne ili račvaste nizove sa 1 do 5 ugljenikovih atoma) iestrima 3- amino-2- butenske kiseline(VI), koji su predhodno sintetisani po poznatom postupku(Chem. Pharm. Buli. 27,1426,(1979)). Nedostatak ovog postupka je rad sagasovitim amonijakomi praktično opet dvostepeni postupak.

Izlaganje suštine pronalaska

Predloženi pronalazak pojednostavljuje postupak sintezeestara 1, 4-dihidropiridinskih derivata,opšte formule (I),

gde Rii R2označavaju alkil ili alkoksialkil grupu, gde alkil ili alkoksialkil grupe označavaju linearne ili račvaste nizove sa 1 do 5 ugljenikovih atoma, pre svega zanifedipin[ l, 4- dihidro- 2, 6- dimetil- 4-( 2- nitrofenil)- 3, 5- piridindikarbonske kiseline dimetilestar]formule (II),nitrendipin[ 3- metilestar5- etilestar- 2, 6- dimetil- 4-( 3-nitrofenil)- l, 4- dihidropiridin- 3, 5- dikarbonske kiseline]formule (III) inisoldipin[ 3-

metilestar- 5- izobutilestar- 2, 6- dimetil- 4( 2- nitrofenil)- l, 4- dihidropiridin-^

kiseline]formule (IV).

Ovim pronalaskom je obezbeđen jednostavan način za dobijanje1, 4-dihidropiridinskih derivata,upotrebom jeftinijih polaznih supstanci, sa povećanim stepenom njihovog iskorišćenja.Estri 1, 4- dihidropiridinskih derivatau poznati još od 1882. godine, kada su otkriveni kao stabilni međupodukti uHanztsch- ovoj sintezidihidropiridina. KlasičnaHanztsch- ova sintezaje jednostupna kiselo katalizovana kondenzacijaaldehidaip- keto- estarasa jedinjenjem koje je izvorazotau nevodenoj sredini, uz izdvajanjevode.

Novost u predmetnom pronalasku je ta što se u procesu sinteze koristiamonijum acetat,koji je pogodan zbog toga što vrši dvostruku funkciju i kao reaktant (izvor azota) i kao katalizator. To je ujedno i prednost u odnosu na prethodno opisane postupke u stanju tehnike YU 34992i YU 34993,koji se praktično predstavljaju dvostepeni postupak. Karakteristika i prednost navedenog pronalaska je što se izvodi jednostepena reakcija, bez faze sinteze i izolovanja intermedijeraestra iliden- fi- ketokarbonske kiseline,opšte formule (V) saestrima 3- amino- 2- butenske kiseline,opšte formule (VI). Novost pronalaska je i odvijanje reakcije bez korišćenjagasovitog amonijakaihlorovodonika,što je očigledan nedostatak postupaka navedenih u patentima YU 34 992 i YU 34 993.

Prema predmetnom pronalasku sinteza počinje tako štoestar 3- keto- 2- britanske kiseline,opšte formule (VII)

reaguje saamonijum acetatomu pogodnom inertnom rastvaraču kao što je:alkohol(prvenstvenometanol, etanol, izopropanot) ; etar; acetonitril; benzol; dimetilformamidna povišenoj temperaturi, a zatim se dodajuestar 3- keto- 2- butanske kiseline,opšte formule

(VIII)

(R-ii R.2imaju gore navedena značenja za sintezu nesimetričnih derivata, dok je za sintezu simetričnih derivata grupa R\u formuli (VII) identična grupi R2u formuli (VIII)) i odgovarajućinitrobenzaldehid,opšte formule (IX) čime se dobij aestar 1, 4- dihidropiridinskih derivata,opšte formule (I).

Temperatura reakcione smeše je u širokom opsegu od 20°C do 200°C, sa prednošću odvijanja reakcije na temperaturi refluksa reakcione smeše. Šema tehnološkog postupka sinteze data je u prilogu 1.

Prednosti predloženog postupka u odnosu na dosada poznate postupke su: =>korišćenjeamonijum acetatai kao reaktanta (izvor azota) i kao katalizatora, ==> jednostavnost postupaka izvođenja i aparature,

=>rad u jednom stepenu, bez predhodnog sintetisanja intermedijera, => tehnička jednostavnost izvođenja postupka izolovanja i prečišćavanja,

==>nekorišćenje gasovitih reaktanata,

=> veća bezbednost rada,

=>pojeftinjenje postupka za industrijsku primenu,

=> dobar prinos i visok kvalitet proizvoda,

=> izuzetno visoka, farmakopejska čistoća proizvoda.

Postupak detaljnije objašnjavaju primeri koji slede, ali ga ni u kom slučaju ne ograničavaju.

Detaljan opis pronalaska

PRIMER 1: Sintezal, 4- dihidro- 2, 6- dimetil- 4-( 2- nitrofenU)- 3, 5- piridindikarbonske

kiseline dimetilestra

Metil acetoacetat(1,74 gr, 0,015 mol) iamonijum acetat(1,15 gr) se zagreva na temperaturi refluksa 2 sata u apsolutnometanolu(6,91 gr), dodaje se2- nitrobenzaldehid(2,26gr, 0,015 mol),metil acetoacetat(1,74 gr, 0,015 mol) i smeša se dalje zagreva na temperaturi refluksa naredna 8 sata.

Posle kristalizacije iz apsolutnogetanoladobija se1, 4- dihidro- 2, 6- dimetil- 4-( 2-nitrofenil)- 3, 5- piridindikarbonske kiseline dimetilestar,formule (II), tačke topljenja 172-174°C. Prinos 3,55gr (68,35%).

PRIMER 2: Sinteza3- metilestar- 5- etilestar- 2, 6- dimetil- 4-( 3- nitrofenil)- l, 4-

dihidropiridin- 3, 5- dikarbonske kiseline

Metil acetoacetat(1,74 gr, 0,015 mol) iamonijum acetat(1,15 gr) se zagreva na temperaturi refluksa 2 sata u apsolutnommelanolu(6,91 gr), dodaju se3-nitrobenzaldehid(2,26 gr, 0,015 mol) ietil acetoacetat(1,95 gr, 0,015 mol) i smeša se dalje zagreva na temperaturi refluksa naredna 8 sata.

Posle kristalizacije iz apsolutnogetanoladobija se3- metilestar- 5- etilestar- 2, 6-dimetil- 4-( 3- nitrofenil)- l, 4- dihidropiridin- 3, 5- dikarbonska kiselina,formule (III), tačke topljenja 158°C. Prinos 3,55gr (65,83 %).

PRIMER 3: Sinteza3- metilestar- 5- izobutilestar- 2, 6- dimetil- 4( 2- nitrofenil)- lf4-

dihidropiridin- 3, 5- dikarbonske kiseline

Metil acetoacetat(1,74 gr, 0,015 mol) iamonijum acetat(1,15 gr) se zagreva na temperaturi refluksa 2 sata u apsolutnomizopranolu(6,91 gr), dodaju se 2-nitrobenzaldehid(2,26 gr, 0,015 mol) iizobutil acetoacetat(2,37 gr, 0,015 mol) i smeša se dalje zagreva na temperaturi refluksa naredna 8 sata.

Posle kristalizacije iz apsolutnogetanoladobija se3- metilestar- 5- izobutilestar-2, 6- dimetil- 4( 2- nitrofenil)- l, 4- dihidropiridin- 3, 5- dikar bonska kiselina,formule (IV), tačke topljenja 151-152°C. Prinos 6,43gr (55,26 %).

Claims (4)

1. Postupak za dobijanje jedinjenja iz grupe1, 4- dihidropiridinskih derivata,opšte formule (I): gde Rii R2označavaju alkil ili alkoksialkil grupu, gde alkil ili alkoksialkil grupe označavaju linearne ili račvaste nizove sa 1 do 5 ugljenikovih atoma,naznačen time,štoestar S- keto- 2- hutanske kiseline,opšte formule (VII) reaguje saamonijum acetatomu inertnom rastvaraču kao što je:alkohol, etar, acetonitril, benzol, dimetilformamid,na povišenoj temperaturi, zatim se dodajuestar 3-keto- 2- butanske kiseline,opšte formule (VIII): gde R]i R2imaju gore navedena značenja za sintezu nesimetričnih derivata, dok je za sintezu simetričnih derivata grupa R\u formuli (VII) identična grupi R2u formuli (VIII) i odgovarajućinitrobenzaldehidopšte formule (IX) čime se dobijaestar 1, 4- dihidropiridinskih derivata,opšte formule (I).

2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je se u postupku sinteze koriste alkoholi:metanol, etanoliizopropanol.

3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što se reakcija odvija na povišenoj temperaturi, od 20 do 200°C, prvenstveno na temperaturi refluksa reakcione smeše.

4. Jedinjenjanifedipin, nitrendipin i nisoldipin,dobijena prema postupku navedenom u patentnim zahtevima od 1 do 3.